"누군가 우리나라 신약개발의 미래를 묻는다면 오른손을 들어 일양약품 중앙연구소를 가리키리라." 개인과 집단 그리고 국가는 저마다의 이념과 사상, 철학을 가지고 있다. 그렇다면 '약 과학자'인 제약연구소 사람들의 삶의 목표 뭘까? 이 같은 근원적 질문과 화두로 기자는 지난달 19일 일양약품 중앙연구소를 찾았다. "부소장님. 연구원들의 출퇴근 시간은 어떻게 되나요?" "연구원마다 약간의 차이는 있지만 보통 아침 7시에 출근해 밤 10시 정도에 퇴근합니다. 프로젝트 자체가 유기적인 협업과 시간을 요하는 일이다 보니 일반적 근무형태와는 완전히 다르죠." 하루 이틀, 일주일, 한달도 아니고 몇 년씩 주말도 반납한 채 오직 신약개발 성공을 위해 연구에만 매진하고 있는 셈이다. 일반적 관점에 볼 때 신약개발 조건은 최소 수백억에서 많게는 수조원에 달하는 천문학적 R&D 투자와 탄탄한 기초과학을 든다. 하지만 그동안 우리는 정말 중요한 한 가지를 놓치고 있지는 않았을까. 무명의 연구자들의 땀과 열정 말이다. "경영진의 R&D 투자 마인드는 어떻습니까?" "과감하고 집약적입니다." 두 가지 우문현답 속에 국산 신약 놀텍과 슈펙트를 개발한 일양약품 중안연구소의 저력을 짐작할 수 있다. "부소장님, 연구원들 자랑 좀 해주시죠?" "우리 연구소 직원은 모두 59명입니다. 국내 대형제약사와 빅파마 연구소 인력과 비교하면 수적으로는 열세죠. 하지만 모두 일당백의 능력을 갖춘 우수한 인재들이죠." '전쟁(?)은 머리 두수로 하는 게 아니다'는 말이 실감났다. 전쟁과 신약개발은 비슷한 점이 많다. 전략은 연구 프로토콜에 비유할 수 있고, 전술은 연구 타깃과 흡사하다. 그리고 장수의 리더십은 경영진의 R&D 투자마인드와 오버랩된다. 이런 측면에서 일양약품 놀텍과 슈펙트 개발 성공은 12척의 함선으로 133선의 왜선과 맞서 승리한 명량해전과 닮았다 할 수 있다. 놀텍은 물질개발에서 판매까지 17년(1992~2009) 개발기간 역사를 가지고 있다. 특허보호에 따른 독점판매기간이 짧아 다소 아쉬움이 남지만 포기를 모르는 경영진의 의지와 연구진들의 열정은 높이 살만하다. 놀텍이 장고의 노력과 인내 끝에 얻은 산물이라면 슈펙트는 실패와 시행착오에서 비롯된 결실이다. "슈펙트의 주성분인 라도티닙은 511번째 도전 만에 이뤄낸 화합물입니다. 이를 바꾸어 말하면 510번 동안 물질 합성에 실패했다는 말이죠. 놀텍과 슈펙트가 주는 교훈은 결코 포기하지 않는다면 반드시 신약개발에 성공할 수 있다는 것입니다." 일양약품 중앙연구소의 신약개발 DNA 세포분열은 현재진행형이다. 놀텍과 슈펙트에 이은 3번째 자체 신약 IY7640(항바이러스제)을 개발하고 있기 때문이다. "현재 전임상 마무리 단계에 있습니다. 이르면 올해 말이나 내년 초에 임상1상을 진행할 수 있을 것으로 보입니다. 놀텍과 슈펙트 개발 노하우와 경험을 살린다면 좋은 결과가 있지 않을까요? 대한민국 제약 연구자 여러분 실패와 인내는 성공의 어머니입니다. 신약강국이 되는 그날까지 화이팅!"

인류 건강을 위한 신약 개발을 목표로 1986년 설립된 일양약품 중앙연구소는 우리나라 대표 '강소 R&D센터'라 해도 과언이 아닙니다. 일양약품 신약 개발 저력은 잘 짜여진 연구인력과 프로토콜에 기인합니다. 일양약품 중앙연구소 조직은 임상·제제연구·연구지원·분석연구·응용제제·약리독성·합성·생물공학팀으로 구성돼 있습니다. 박사 7명을 포함해 연구인력 70%가 석사급 맨파워로 이루어져 있고, GC/LC 등 첨단 합성·정밀분석 장비를 갖추고 있는 점도 빼놓을 수 없는 강점입니다. 특히 임상개발팀(9명)이 본사가 아닌 연구소에 소속돼 있어 개발 프로젝트 커뮤니케이션을 극대화하고 있습니다. 이러한 기본기를 바탕으로 60여명으로 구성된 연구진은 국산 신약 14호 놀텍(역류성식도염치료제·일라프라졸)과 18호 신약 슈펙트(백혈병치료제·라도티닙) 개발 신화를 만들어 냈습니다. 20년 각고의 결과인 놀텍은 1988년 물질합성 후 2007년 중국 허가와 미국 FDA 임상 2상을 마치고 2009년 12월 출시됐습니다. 놀텍은 세계 최초 3세대 PPI제제로 미국·EU·중국·일본 등 세계 30개국 이상에 물질특허를 등록, 국산 신약의 가능성과 우수성을 입증했습니다. 놀텍 개발 노하우와 연구 역량의 결정체인 슈펙트는 개발기간(2003~2012)을 획기적으로 단축한 신약으로 평가됩니다. 슈펙트는 BCR ABL 프로테인 강력효과와 기존 치료제 보다 20~30% 낮은 경쟁력 있는 약가를 무기로 시장을 확대해 나갈 계획입니다. 놀텍과 슈펙트의 명성을 이을 일양약품의 3번째 신약 후보물질 IY7640(인플루엔자 항바이러스)도 기대됩니다. IY7640은 에볼라 바이러스 치료효과를 확인하는 등 차세대 항바이러스제 대안으로 꼽히고 있습니다. 1000억원을 훌쩍 넘는 R&D 투자비용과 실패 위험을 감수한 경영진의 도전정신 그리고 할 수 있다는 연구진의 열정은 토종 제약사들의 신약개발 의지에 불씨를 지피고 있습니다. 데일리팜뉴스 노병철입니다.

[오프닝멘트] 시청자 여러분 안녕하십니까? '의약품 부작용과 복약지도 리포트'입니다. 이번 시간은 처방약에 의한 영양소 결핍 부작용에 따른 복약지도 유의점에 대해 알아보는 시간으로 준비했습니다. 군포시 편한약국 엄준철 약사 전화 연결돼 있습니다. 엄 약사님 안녕하십니까? [엄준철 약사] 네, 안녕하십니까? [기자] 2013년 경기도 약사회지를 통해 처방약에 의한 영양소 결핍 부작용 내용을 기고하신 적이 있는데, 약물에 의해서 비타민이나 미네랄 등이 고갈되는 근거나 메커니즘이 있습니까? [엄 약사] 네, 가장 고전적이고 기초적인 예를 들어보겠습니다. 약대, 의대 교과과정에 기본적으로 나와 있는 내용인 결핵약 INH(이소니아지드)로 인한 비타민 B6결핍 부작용입니다. 결핵약을 장기 복용했더니, 부작용으로 말초신경병증이 생깁니다. 원인을 조사해보니 INH가 비타민 B6의 작용을 무력화 시킵니다. 메커니즘은 1. INH 대사물이 B6에 직접적으로 결합하여 B6를 불활성화 해버립니다. 2. INH가 pyridoxine phosphokinase 효소를 억제해 버려서 B6가 활성형(pyridoxal 5 phosphate)으로 바뀌는 것을 막아버립니다. 1980년 논문에서는 INH 투여 시 B6를 보조제를 지속적으로 복용하면 부작용이 획기적으로 감소한다는 내용이 발표됩니다. 병원에서는 아예 INH 처방 시 B6를 루틴하게 같이 처방해 버립니다. 두 번째로 흔한 예로는 이뇨제와 콜레스테롤약입니다. 이뇨제가 소변 배설을 촉진하면서 각종 전해질과 미네랄까지 같이 없애버리고요, 스타틴계 약은 코엔자임 Q10을 고갈시켜 버립니다. 이러한 내용들이 지속적으로 보고되고 논문이 쏟아져 나오고 그 내용이 방대해지기 시작했습니다. 해당 약물의 수도 기하급수적으로 늘어났고요, 1990년대에 Drug-Induced Nutrient Depletion Handbook이라는 책이 발간됩니다. 미국 약학계에서는 공식적인 용어로 DIND라는 약자를 사용하고 있고 미국약국에는 DIND 차트를 걸어 놓고 있습니다. 구글에서 drug induced nutrient depletion chart를 검색하시면 간단하게 정리된 다양한 자료들을 보실 수 있습니다. 메커니즘은 특정 약물에 의해서 특정 비타민, 미네랄이 흡수되는 걸 방해하거나 활성형으로 대사, 이동, 저장, 배설에 영향을 주기 때문입니다. [기자] 주로 어떤 약물이 어떤 영양소를 결핍시키나요? [엄 약사] 해당 약물 수는 1,000가지 이상입니다. 대표적으로 혈압약(Thiazide이뇨제는 Mg과 K, 베타차단제는 코큐텐과 멜라토닌), 당뇨약(엽산과 B12), 콜레스테롤약(코큐텐), 위장약(칼슘, 마그네슘, B12), 항염증약(스테로이드는 칼슘, 크롬, 셀레늄. NSAIDs는 엽산, 철분, 비타민C, 멜라토닌), 항경련제(리튬은 엽산, 이노시톨), 항우울제(SSRIs는 멜라토닌) 여성호르몬제나 피임약(B6, B12, 엽산, 마그네슘), 항생제(유산균) 등이 있습니다. 장기적으로 약을 드시는 분들은 음식으로 섭취하는 영양소로는 부족해 질 수 있습니다. 약사가 처방전으로 나온 약을 보고 어떠한 영양소들이 빠져나가는지 안내해주고 환자에게 추천되는 특정 비타민과 미네랄 리스트를 제공해 주는 게 약물에 의한 부작용을 줄이는데 도움이 될 것입니다. [기자] 고혈압약 복용으로 고갈되는 영양소는 무엇이고 그 메커니즘은 무엇입니까? [엄 약사] 고혈압약으로는 이뇨제, 베타차단제가 큰 이슈입니다. 라식스, 다이크로짇 같은 이뇨제가 빈번히 사용되고 있는데, magnesium, zinc, calcium, vitamin C, folic acid, B1, B2, B6 배설을 촉진시켜 버립니다. 특히, 티아민(B1) 결핍증이 심부전과 관련이 있어서 문제다. 라는 논문도 있습니다. 칼륨과 마그네슘 또한 심장건강에 중요한데 쭉쭉 빠져 버립니다. 이뇨제가 신장에서 물을 빠져나가게 촉진시킬 때 배출 통로를 확장하는 경향이 있어서 몸에 좋은 영양소까지 같이 빠져나간다고 합니다. 베타차단제는 스타틴계 약물처럼 coenzyme Q10 생성을 방해합니다. 메카니즘은 myocardial CoQ10-succinoxidase와 CoQ10-NADH-oxidase 억제하여 CoQ10의 전구체인 mevalonate 합성을 방해하는 기전입니다. CoQ10이 심장근육내 미토콘드리아에서 에너지 생성에 중요한 역할을 하기 때문에 CoQ10의 결핍은 심장건강에 아주 해로울 수 있습니다. 베타차단제는 circadian 리듬을 조절하여 정상적인 수면을 조절해주는 호르몬인 melatonin 합성도 방해합니다. 메커니즘은 송과선에서 serotonin-N-acetyltransferase 효소방출이 베타1 수용체와 관련이 있는데 이걸 차단시켜 버립니다. 결과적으로 멜라토닌이 안 생기고 수면장애가 나타날 수 있습니다. 서카딘(멜라토닌 수면제) 같은 약이 이런 경우 도움이 될 수 있습니다. 그 밖에 칼슘체널 차단제는 칼륨을 결핍시키고 ACE 차단제는 아연을, 혈관확장제는 CoQ10과 비타민 B6를 결핍 시킵니다. [기자] 당뇨약 복용으로 고갈되는 영양소는 무엇이고 그 메커니즘은 무엇입니까? [엄 약사] 메트포르민이 vitamin B12를 결핍시킵니다. 제시되고 있는 메커니즘은 1. 메트포르민이 위벽세포에서 B12 흡수에 필수적인 intrinsic factor(내재성인자) 분비를 억제합니다. 참고로, IF는 B12에 결합한 상태로 소장세포를 통과하여 장간만정맥에 B12를 이동시켜줍니다. 2. 메트포르민은 소장 연동운동에 영향을 주어 장관내 박테리아를 증식시켜 B12를 고갈시킵니다. 3. 장관 내피세포에 존재하여 B12-IF를 흡수시키는 cubulin endocytic receptor를 억제합니다. 4. 윈위부 회장에서 칼슘 의존성 B12-IF 흡수 채널을 억제합니다.(칼슘 보충제를 복용하면 이 부작용이 감소한다고 합니다.) 메트포르민을 오래 복용할수록, 고용량을 복용할수록 B12 고갈이 심해집니다. 메트포르민 복용자의 약 10~30%에서 B12 흡수 감소가 나타났고 장기적으로 복용하는 사람의 약 30%에서 혈중 B12 농도 감소가 나타났다고 합니다. B12는 신경세포와 적혈구 유지에 중요한 역할을 합니다. B12가 부족해지면 빈혈이나 (말초)신경병증이 나타날 수 있습니다. 당뇨병으로 혈당이 높아지면 그 자체로 당뇨합병증인 당뇨병성 말초신경 장애가 나타나 저린 증상이 생기는데 당뇨약인 메트포르민 부작용으로도 나타납니다. 실제로 병원 처방전에 메트포르민과 엠코발캅셀(B12 250~500mcg) 동시처방을 자주 볼 수 있는데, 당뇨합병증 치료차원이기도 하고 메트포르민 부작용 방지 차원이기도 합니다. 메트포르민은 그 외에 엽산, 마그네슘, CoQ10도 고갈시킵니다. 장기복용 시 엽산 수치가 약 5% 감소하고 엽산과 B12 부족으로 인한 homocysteine 수치가 증가합니다. 글리메피리드(아마릴), 글리피지드, 글리부라이드도 CoQ10을 고갈시키는데, 메커니즘은 CoQ10 합성에 관여하는 NADH-oxidase 효소를 억제 합니다. 당뇨약 복용 시 CoQ10을 보충해주면 부작용을 줄이고 인슐린의 기능도 향상시킨다고 합니다. [기자] 콜레스테롤약 복용으로 고갈되는 영양소는 무엇이고 그 메커니즘은 무엇입니까? [엄 약사] 스타틴계 약물이 CoQ10을 고갈시킨다는 내용은 아주 잘 알려져 있습니다. 메커니즘은 스타틴계 약물이 HMG-CoA 환원효소를 억제하여 콜레스테롤의 전구체이자 CoQ10의 전구체인 mevalonic acid 합성을 방해합니다. 고용량의 스타틴계 약물이 혈중 CoQ10 수치를 32-52% 떨어트린다는 논문이 있습니다. 이 부작용은 환자의 나이가 많을수록 증가되는 경향이 있습니다. CoQ10은 미토콘드리아에서 에너지원인 ATP를 만드는데, 근육, 심장 등에서 많이 필요로 합니다. 스타틴계 약물의 대표 부작용이 근육통이나 횡문근용해증인데 CoQ10 100mg을 같이 복용하면 근육통 부작용이 줄어든다는 논문이 있습니다. [기자] 위장약 복용으로 고갈되는 영양소는 무엇이고 그 메커니즘은 무엇입니까? [엄 약사] PPI(**프라졸)와 H2차단제(시메티딘, 라니티딘, 파모티딘)는 위산분비를 차단시킵니다. PPI는 위벽에서 proton pump의 작용을 억제시켜 위산분비를 차단하고 H2차단제는 위세포에 위산을 분비하도록 신호를 전달하는 히스타민의 생산을 차단해서 위산분비를 감소시키는 약입니다. 그러나 위산분비가 억제되면 음식을 분해해서 비타민과 미네랄을 흡수하기 좋은 형태로 분리시키는 능력도 떨어집니다. 산성용액인 위산의 처리를 충분히 받지 못하면 vitamin B12, magnesium, calcium, iron, folic acid, beta-carotene, chromium, vitamin C, zinc의 흡수가 특히 감소됩니다. 음식 속에 B12는 단백질에 결합해 있기 때문에 흡수를 위해 위산이 필요합니다. 더군다나 위장약은 위에서 intrinsic factor 분비를 감소시킵니다. PPI와 H2차단제를 장기간 복용하면 B12 결핍증 발생이 증가합니다. 마그네슘 또한 감소하는데 마그네슘도 위산이 있어야 잘 흡수됩니다. 칼슘도 마찬가지이고요. 위장약 장기 복용 시 골다공증 위험이 증가한다는 논문이 많습니다. 위장약으로 인한 칼슘 결핍과 골다공증 증가는 남녀를 가리지 않습니다. [기자] 항염증약(스테로이드, NSAIDs) 복용으로 고갈되는 영양소는 무엇이고 그 메커니즘은 무엇입니까? [엄 약사] 스테로이드는 용량에 비례해서 칼슘을 고갈시킵니다. 메커니즘으로는 뼈생성 억제, 칼슘 흡수 감소, 칼슘 배설 증가가 복합적으로 나타납니다. 대사 부분에서 비타민D의 활성화를 억제해서 칼슘 흡수를 감소시키고 부족한 칼슘농도로 인한 이차성 부갑상선 기능항진증 위험을 증가 시킵니다. 신장 세뇨관내 칼슘 재흡수를 감소시켜 소변으로 칼슘 배출이 증가됩니다. 그리고 조골세포 활성도를 감소시키고 osteocalcin, P1CP, ALP 수치를 떨어뜨립니다. 스테로이드는 크롬과 셀레늄의 소변 배설도 증가시킵니다. 크롬은 인슐린 감수성에 영향이 있는데 크롬이 부족하면 인슐린 저항성이 증가합니다. 스테로이드 장기복용으로 크롬 배설이 촉진되면 고혈당증 위험이 증가합니다. 항산화제인 셀레늄 배설 및 고갈도 심혈관과 면역기능에 안 좋은 영향이 있습니다. NSAIDs가 엽산, 철분, 비타민C를 결핍시키는데, 특히 나프록센, 이부프로펜, 살리실산 같은 약들이 엽산을 고갈 시킵니다. 메커니즘은 AICAR transformylase와 dihydrofolate reductase를 억제하고 folate-coenzyme-mediated biosynthesis를 막습니다. aspirin과 NSAIDs는 철분도 결핍시키는데 위장관 점막 손상으로 인한 출혈로 철분 손실이 증가되는 원리입니다. 특히 경구용 인도메타신이 철분 손실이 가장 크다고 합니다. 비타민C는 NSAIDs로 인해 소변 배설이 촉진되어 고갈됩니다. 참고로 아세트아미노펜은 글루타치온을 고갈시켜서 간독성이 나타납니다. 그리고 류마티스관절염 등에 쓰는 메토트렉세이트는 엽산의 정상적인 대사를 억제하여 엽산을 고갈 시킵니다. [기자] 그 밖에 처방약으로 고갈되는 영양소와 메커니즘은 어떻게 됩니까? [엄 약사] 여성호르몬제나 피임약은 비타민 B군을 비롯해 여러 가지를 결핍시키는데, B6 결핍은 tryptophan metabolism을 방해하기 때문이라고 알려져 있습니다. 호르몬제가 영양소 대사를 변화시키거나 영양소 요구량 자체를 늘리기 때문인 것으로 알려져 있는데 B2, B12, C, 엽산, 아연 등이 대표 적으로 결핍됩니다. 경구용 피임제를 장기간 복용 시 B12, 엽산이 40% 정도 감소합니다. 또한 마그네슘이 뼈나 조직으로 들어가는 것을 촉진시켜 혈중 마그네슘 농도를 떨어뜨리는데, 이게 칼슘-마그네슘 비율을 변경시켜서 혈액 응고율을 높이기 때문에 부작용으로 혈전 생성 위험이 커집니다. 항경련제로는 phenytoin과 phenobarbital 등이 칼슘과 비타민D의 대사에 영향을 주어 저칼슘혈증과 비타민D 결핍을 유발하고 엽산의 흡수는 감소시키지 않는다고 하지만 엽산 결핍이 나타납니다. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital 장기복용 시 biotin catabolism과 배설을 증가시켜 B7 결핍이 나타납니다. 간질로 phenytoin을 복용하는 사람에게 뇌척수액과 혈액 중에 B1 농도가 떨어지기도 합니다. 발프론산은 혈중 L-carnitine 농도를 떨어뜨립니다. 항생제는 몸에 좋은 유산균을 파괴합니다. 유산균은 장관에서 비타민 B군과 K의 합성과 이용에 중요한 역할을 하기 때문에 항생제 장기 복용으로 각종 비타민의 흡수 저하가 나타납니다. 참고로 Aminoglycosides계열은 magnesium, calcium, potassium 배설을 촉진하고 Tetracycline계열은 구조상 양이온 물질과 잘 결합하기 때문에 aluminum, calcium, magnesium, zinc, iron의 흡수를 방해합니다. [기자] 네, 엄준철 약사님 오늘 말씀 감사합니다. [엄 약사] 네, 감사합니다. [클로징멘트] 네, '의약품 부작용과 복약지도 리포트' 오늘은 여기까지입니다. 다음 시간에는 더 알차고 다양한 소식 준비해서 찾아뵙겠습니다. 시청해 주신 여러분 고맙습니다.