깊은 잠을 원하는 현대인과 약국의 역할 [3] 알면 도와줄 수 있다 인체는 수면시간동안 성장 및 면역계, 신경계, 근골격계등의 재생이 일어나고, 뇌는 기억과 정보를 처리하기 때문에, 충분한 수면은 신체의 정상 회복, 성장 발달, 재생 및 치유 촉진, 에너지 보존, 기억, 면역, 정신적인 상태의 조절을 할 수 있다. 따라서 반대로 불면증(수면장애)에 의한 만성적인 수면시간 부족시, 피로, 기억력 및 집중력 저하, 업무수행능력 저하, 주간 졸림, 불안정적인 감정상태, 식욕의 변화 , 면역시스템 기능저하등이 초래되고 심혈관질환, 당뇨등 만성질환 및 우울증, 불안증과 같은 정신질환으로 귀결되기도 한다. 실제로 24시간동안 잠을 못 잤을 때가 혈중 알코올 농도 0.1% 의 상태와도 같다고 한다. 불면은 수면 형태(지속성) 또는 원인에 따라 분류될 수 있는데, 전자의 경우 입면 장애, 수면유지 장애, 수면의 질 저하가 있고, 후자의 경우 1차성 불면과 2차성 불면으로 나뉠수 있다. 물론 후자의 원인에 따른 분류와 비슷한 결과가 나오는, 불면의 지속일수에 따른 단기불면증(수일에서 일주일정도 지속 / 감정적인 흥분 또는 스트레스시 발생)과 장기불면증(수주에서 수개월 이상 지속 / 단기불면증에서 불면에 대한 스트레스로 만성화되는 경우 또는 기저 질환 및 약물등의 요인)으로도 분류해 볼 수 있다. 이렇게 불면(수면장애)을 분류하는 이유는 그 원인, 형태에 따라 치료 및 수면관리방법이 결정되기 때문이다. 예를 들어, 감정적 스트레스외에 특별한 유발요인이 없는 1차성 불면에 비해 폐쇄성 수면무호흡증, 하지불안증후군, 주기성 사지 운동증, 일주기성 수면장애, 우울증 및 불안장애등 정신 질환, 여성(남성의1.5배), 노화, 약물 중독 및 각성 유발 약물의 복용, 통증, 갑상선 기능 이상, 천식등 기저 질환등이 원인이 되어 발생하는 2차성 불면은 불면 그 자체뿐만 아니라 유발요인의 해결도 동시에 이루어져야 한다. 그러나 최근 DSM-5(Diagnostic and Statistical Manual Disorders)의 새 버전에서는 1차성, 2차성과 같은 분류를 삭제하고 모두 불면 장애(insomnia disorders)로 합쳤다. 그럼에도 불구하고, 여전히 원인분석의 중요성은 간과할 수 없다. 즉, 불면(수면장애)을 호소하는 환자가 있으면 형태 분류를 통해 원인 분석과 해법을 찾는 것이 중요하다. 추가로 불면을 유발하는 질환 및 약물의 종류와 천연물을 요약 정리해 보았다. 불면증을 호소하는 환자가 혹시나 해당 질환을 갖고 있는지, 해당 약물 또는 천연물을 복용중인지 상담을 통해 확인할 필요가 있다. 그리고 수면 형태(지속성)에 따른 분류도 역시 원인이 현격하게 다르니, 상담을 통해 환자의 수면 형태가 파악이 되면, 해당 원인들을 환자를 통해 점검하기 바란다. 노인의 경우, 신체생리학적으로 노화가 진행되면서 자연스럽게 불면증이 오기 때문에 잠을 충분히 잘 수 없다는 것을 인지하고 이를 걱정한다. 이럴 때는 이들에게 기상시간에 관계없이 아침에 자고 난 후 컨디션이 나쁘지 않으면 필요한 만큼 충분한 수면을 취하였음을 알려주어 안심시킬 필요가 있다. 즉 쓸데없는 불면에 대한 걱정으로 악화되는 것을 막는 것이 좋다. 그리고 노인은 각종 질환과 그에 따른 다중약제들의 복용이 빈번하므로, 이들에 의한 수면장애를 겪게 될 수 있다. 이런 경우 복용약제에 대한 검토로 주치의와 상의후 복용약물을 수정 또는 감량등의 조치를 취할 수 있다. 불면증의 치료에는 약물학적 치료(pharmacological treatment)와 비약물학적 치료(non-pharmacological treatment)가 있다. AASM(American association of sleep medicine)에 의하면 비약물학적 치료가 first line treatment가 되어야 한다고 제시하고 있으나, 이 효과가 만족스럽지 않다면 본격적인 약물학적 치료를 하게 된다. 천연물을 제외한 치료 약물들을 살펴보면, 1세대 항히스타민제(diphenhydramine, doxylamine, dimetindene , dimenhydrinate), 멜라토닌 (Melatonin,서카딘), 진정 및 항우울제(sedating antidepressants), 벤조다이아제핀 수용체 효능제(benzodiazepine receptor agonist), 멜라토닌 수용체 효능제(melatonin receptor agonist -Ramelteon, 현재 미국, 일본, 아시아에서 유통됨 / 2008년EMA는 승인 거부 / 효능에 대한 근거 부족 / 부작용 발생율은5%이상으로 졸음, 피로, 현훈, 구역감이 있음)가 있으며, 이중 벤조다이아제핀 수용체 효능제는 다시 benzodiazepine류(flurazepam, estrazolam, quazepam, temazepam, triazolam)와 benzodiazepine receptor agonist류(소위 Z-drug이라고 불리움, zolpidem, zaleplon, eszopiclone)로 분류된다. 1세대 항히스타민제는 전반적으로 잘 알려져 있듯이 항콜린작용에 의한 부작용이 자주 언급되며, 불면 치료에 대한 안전성과 효능을 근거하는 자료가 부족한 상태로 장기적 또는 노인 불면증에 사용을 권하지 않는다. 특히 디펜히드라민(diphenhydramine)은 졸음을 유발하기로 악명이 높은 항히스타민제로서 주간에 운전을 하거나, 집중력을 요하는 일을 하는 경우에는 심각한 결과를 초래할 수 있다. 또한 이 약물의 항콜린 작용으로 인해, 민감한 사람들에게 구갈이나 배뇨장애를 경험할 수 있게 한다. 디펜히드라민의 수면유도효과는 며칠간 지속될 수도 있으며, 특히 노인들은 인지능력 손상과 같은 부작용을 겪을 수 있으므로 유의할 필요가 있다. 멜라토닌은 뇌에서 생성되는 생체내 물질로 정상적인 수면에 필요하기 때문에, 멜라토닌을 복용함으로써 불면증을 치료한다는 것은 논리적으로는 모순이 없어 보인다. 그래서 많은 사람들은 멜라토닌이 안전한 천연수면제라고 믿고 있다. 그러나 학자들은 멜라토닌의 효과에 대하여 엇갈리는 결론을 내놓고 있으며 한 학자는 멜라토닌에 대한 다양한 임상시험들을 종합적으로 검토한 후 “멜라토닌을 단기적(4주이하)으로 사용할 경우, 원발성 수면장애(primary sleep disorders)를 치료하는데 효과가 있음을 입증할 만한 근거가 없다. 멜라토닌을 복용한 사람들은 대조군보다 빨리 잠들기는 하였지만 통계적으로 유의한 수준이 아니다. 다만 멜라토닌을 단기적으로 복용하는 것은 인체에 해가 없는 것으로 보인다.”라고 하였다. 그러나 17개의 논문을 검토한 메타분석에서는 “멜라토닌은 잠드는 데 걸리는 시간을 단축시키고 수면시간을 연장시킨다.”는 결론이 내려지기도 했다. 멜라토닌의 혜택을 가장 크게 볼 수 있는 경우는 수면위상지연성 불면증환자들(delayed sleep phase insomnia)에게 적용할 때이다. 이 환자들은 취침시간(오전3시 또는4시)과 기상시간 (오전 10시 30분이후)이 매우 늦다. 따라서 정상적인 시간에 잠을 이룰 수 없어 아침에는 그로기 상태에 빠진다. 그래서 수면위상지연성 불면증 환자는 취침3-4시간 전에5mg의 멜라토닌을 복용하면 수면시간을 정상화할 수 있다. 그러나 멜라토닌은 송과선에서 멜라토닌 생성량이 매우 낮을 때만 진정효과가 있다. 따라서 정상인이 취침전에 멜라토닌을 복용하거나 멜라토닌 수치가 정상인 불면증 환자가 복용할 경우 진정효과가 나타나지 않는다. 취침 직전에는 보통 멜라토닌 분비량이 많아지기 때문이다. 반면, 낮은 멜라토닌 수치가 흔한 노인들의 불면증 치료시에 가장 효과적이다 비록 권장량에서 중증 부작용은 발생하지 않았지만, 멜라토닌은 정상 순환 리듬을 방해할 수도 있다. 실제로, 한 연구에서 단4일 동안 1일 8mg용량(고용량)을 투여한 결과 호르몬 분비에 상당한 변화가 일어났다고 보고되었다. 진정 및 항우울제는 가장 흔하게 불면치료에 off-label로 사용되는 약물이다. 대표약물들로는 trazodone, amitriptylline, mirtazapine이 있으며, 단지 우울증 치료목적의 사용량보다는 적은 용량으로 불면 치료에 사용된다. 그러나 비록 적은 용량이라도 부작용은 여전히 논란중이며, 그래서 아직 안전성과 효능에 대한 임상 데이터가 한정적이다. 또한 일반적인 복용량에서 항콜린 효과로 구갈, 배뇨장애, 환각, 기립성 저혈압, 발기지속, 심부정맥발생등이 발생할 수 있기에, 많은 가이드라인에서는 이들 진정 및 항우울제를 불면증 치료목적으로 사용치 않을 것을 권장하고 있다. 벤조다이아제핀 수용체 효능제(benzodiazepine receptor agonist)중, benzodiazepine류(flurazepam, estrazolam, quazepam, temazepam, triazolam)은 GABAA수용체의α-subunit에 비특이적으로 결합하기 때문에 졸림, 항불안, 항경련 작용이 있다. 즉, 졸림, 집중력 및 기억력 저하, 현훈, 다음날 아침까지 효과가 연장, 경계 상실 등 문제가 다소 발생한다. 특히 노인은 신체 조절 능력 상실 및 근육 이완으로 인한 낙상 등 사고의 위험이 매우 크다. 이 약물들이 sleep architecture에서 deep sleep을 감소시키고 light sleep을 증가시켜 수면의 질 저하를 초래하기 때문이며, 장기적인 경우 결국 회복불가한 수면상태에 이르게 될 수 있다. 무엇보다 가장 중요한 것은 이들 약물이 내성(tolerance)과 의존성(dependency)을 유발하는 것이 가장 큰 문제일 것이다. 현재 대부분의 국가에서 benzodiazepine계 약물의 연속 사용을 2-4주이내로 제한할 것을 권장하고 있으나, 이 같은 내성 및 의존성으로 인해 실제로는 만성 불면증에 지속적으로 사용될 수 밖에 없다. 이러한 현상은 각 약물의 약동학에 따라 강도가 다양하게 결정된다. (triazolam: short acting 반감기 1.5-5.5시간/ flurazepam: long acting 반감기 47-100시간) 한편, 이를 이용해서 벤조다이아제핀 감량요법(BDZ Tapering off)을 하기도 한다. 이에 대해 뒤에 다시 설명토록 한다. 또 하나의 벤조다이아제핀 수용체 효능제로서 benzodiazepine receptor agonist류(Z-drug/ zolpidem, zaleplon, eszopiclone)는 특이적으로 GABAA수용체의 subunit에 선택적으로 결합하므로 부작용이 덜하며 수면의 유도에는 zaleplon, 수면의 유도 및 유지에는 zolpidem, eszopiclone가 대표적이나 이 중 zolpidem이 수면제 시장을 지배하여 왔다. Ambien(zolpidem)의 특허권이 소멸하기 전에, 제약회사는 작용시간이 보다 긴 서방형제제인 Ambien CR을 내놓았으며 이는 두 개의 층으로 구성되어 있다. 첫째 층은 신속히 용해되어 환자를 빨리 잠들게 하고, 두 번때 층은 서서히 용해되어 수면시간을 연장시켜 주므로 실제로 여러 임상시험에서 Ambien CR은 잠이 드는 시간을 약10분 단축시키면서 수면 도중에 깨어나는 횟수까지 줄여주는 것으로 확인되었다. 그러나 종전의 Ambien은 아침의 몽롱함을 유발하지 않았던 데 비해 Ambien CR은 약물 작용의 연장으로 아침의 몽롱함을 유발하면서, 복용자의 주간 운전능력에 영향을 미칠 수 있다. 그래서 실제로 급증한 교통사고로 한참 사회적 이슈화가 되기도 하였다. 게다가 Ambien CR을 갑자기 중단시 반동성 불면증을 초래할 수 있다는 것이다. 부작용으로는 두통, 현기증, 피로, 균형감각상실, 악몽, 다음날 졸림등이 있으며, 문제점으로 기억장애를 일으킬 수 있으며, 복용을 갑자기 중단하면 하루나 이틀 동안 불면증이 악화될 수 있다. (반동성 불면증), 다른 금단증상으로는 불안, 초조를 들수 있다. 약물 상호작용으로 항우울제인 SSRI와 병용해서는 안된다. 지금까지 살펴본 것처럼, 불면증 치료제들은 많은 문제점들을 안고 있어 그 어느 것이든 안심하고 장기적인 사용을 할 수 없다. 그러나, 만성 불면증 환자가 이와 같은 수면제의 유혹에서 벗어나는 것은 매우 어렵다. Benzodiazepine계 약물과 같은 수면제를 복용하다가 갑자기 중단하면 며칠 동안 불면의 밤을 보내야 한다. 결국 참다 못해 며칠동안만 수면제를 다시 복용하면 한동안은 잠을 이룰수는 있으나 이후 또 중단시 반동성 불면증(rebound insomnia)을 겪게 되고, 이는 또 다시 수면제를 찾게 하는 결과를 초래함으로서 신체가 지쳐가는 악순환으로 귀결된다. 수면제에 대한 의존성을 해결할 수 있는 완벽한 대체약물 및 자연요법은 아직까지는 없다. 약물의존성을 해결하려면 의사와 협의하여 장기간에 걸친 금단전략(Withdrawal strategy)및 감량요법(Tapeing off)계획을 수립 및 실천해야 한다. 실제로 이러한 금단전략 및 감량요법에 대한 가이드라인 및 지침들이 나와 있으며 수주에서 수개월에 걸쳐 이행되고 있고 성공한 케이스들도 많기에 이에 대해 간략하게 서술해 보고자 한다. [일반적인 방법] 일반적인 방법들 중 하나로 환자에게 1주일마다 수면제 알약을 기존 복용량에서1/4씩 잘라내면서 복용량을 줄여가는 것이다. 따라서 환자가 이 방법을 잘 따라오면 4주만에 수면제를 중단할 수 있게 되지만 학자 및 임상의들은 이 감량요법은 종료시기가 너무 빠르다고 보고 있다. 학자들은 약물 의존성의 이유로 GABA 수용체의 감수성 저하를 지목하고 있다. 이들이 4주라는 시간을 수용체들이 정상으로 회복되기에 부족하다고 판단하기 때문이다. 실제로 장기간 BDZ를 복용한 사람들중 32-42%는 효과적이지 않았다는 보고가 있었고, 임상에서도 너무 빠른 감량속도로 인해, 금단증상의 지연 및 발작장애(seizure disorder)가 발생한 사례들이 많다. 즉 좀 더 느리고 단계적인 감량요법만이 금단증상의 격렬함과 18-24개월까지 계속 급성적으로 나타나는 것을 막을 수 있다. 또한 BDZ에 의존성이 있는 사람들은 작은 용량 변화에도 매우 민감하게 반응하여 심지어 제대로 쪼개지지 않은1/4등분에도 큰 고통을 겪을 수 있다. 또 다른 일반적인 방법으로서, 1주일동안 1일 1알씩 줄여가는 방법이 있다. 이 역시 앞의 방법과 동일한 단점을 가진다. 더구나 혈중농도의 더욱 급격한 변화는 더욱 심각한 고통을 가져온다. [The Ashton protocol] 이러한 단점들을 고려하여 만들어진 것이 The Ashton protocol이다. 이는 현재 가장 공신력을 가지고 있어서 가장 널리 이상적으로 적용되고 있는 지침이다. 이는 다른 newer, shorter acting benzodiazepines에 비해 복용량이 작고, 반감기가 긴diazepam(valium)을 이용해서 감량하는 것을 권장한다. 예를 들어 clonazepam은 중간 정도의 반감기를 갖지만, 가장 적은 복용량이 0.5mg이다. Clonazepam 0.5mg이 가장 적은 복용량이라고 할지라도, 이는 diazepam(valium) 10mg에 해당된다. 즉 이는 가장 작은 용량의 clonazepam이 diazepam보다 20배이상 강력하다는 뜻이다. 결국 diazepam으로 전환하여 감량복용시, 긴 시간동안 보다 정밀한 감량이 이루어질 수 있게 된다. 이와 같이 약물간의 상대적 포텐시는 Table.1과 같고 이를 참고하여 감량 계획을 세우게 된다. ( 출처: ttp://www.benzo.org.uk ) 이 프로토콜을 정립한 Chrystal Heather Ashton DM, FRCP 교수는 영국 the University of Newcastle upon Tyne의 Clinical Psycho-pharmacology 명예교수로서 재직중이며, 12년간 BDZ 금단증상을 전문적으로 연구하였고 현재 교수가 부의장으로 있던 집행위원회가 있는 the North East Council for Addictions (NECA) 에 소속되어 계속 BDZ문제들을 다루고 있으며 그 외의 관련단체 일들을 하고 있는 이 분야 최고의 전문가로 알려져 있다. 다음은 Ashton교수가 2007년1월 남긴 중요 메시지이다. IMPORTANT MESSAGE FROM PROFESSOR ASHTON, JANUARY 2007 (1)It is worth pointing out to your prescriber that the withdrawal schedules provided in the manual are only intended as general guides. The rate of tapering should never be rigid but should be flexible and controlled by the patient, not the doctor, according to the patient's individual needs which are different in every case. The decision to withdraw is also the patient's decision and should not be forced by the doctor. (감량수준은 고정적으로 정해진 것이 아닌 개인별 상황에 따른 설정이어야 한다, 그래서 의사가 아닌 환자의 결정권을 우선한다. (2)Note that alcohol acts like benzodiazepines and should be used, if at all, in strict moderation as advised in this manual. (알코올은 BDZ와 동일하게 본다) (3)Antibiotics for some reason, sometimes seem to aggravate withdrawal symptoms. However, one class of antibiotics, the quinolones, actually displace benzodiazepines from their binding sites on GABA-receptors. These can precipitate acute withdrawal in people taking or tapering from benzodiazepines. It may be necessary to take antibiotics during benzodiazepine withdrawal but if possible the quinolones should be avoided. (There are at least six different quinolones - ask your doctor if in doubt).(몇몇 항생제는 때로는 금단증상을 더욱 격렬하게 일으킬수 있다 그런데, quinolones는 GABA수용체의 결합부위에서 BDZ 대신 결합하고 이것은 감량요법중인 사람들에게 급성 금단증상을 촉발시킬 수 있다. 따라서 감량기간 중 항생제를 복용하게 될 때, , quinolones은 반드시 피해야 한다.) 또한 Ashton 교수는 매2-4주간5-10%이상 감량 설정하지 말것을 권장한다. 이는 곧 바꿔말하면 평균적으로 감량요법은 환자의 초기용량과 개인별 반응에 따라10개월이상 걸린다는 것이다. 도중에 감량에 민감하게 반응시, 증상이 사라질 때까지 몇 주간 계획을 홀딩하도록 조언하고 있다. 그러나 이 가이드라인을 따르면 초기 계획한 기간을 초과하는 경우는 매우 드물며, 설사 초과되더라도 장기간 BDZ를 복용한 사람에 있어서는 중요하지 않다고 한다. 다음 Schedule 1이alprazolam(Xanax)를diazepam(Valium)로the Ashton protocol에 따라 감량스케쥴을 예시로 든 것이다. (출처: http://www.benzo.org.uk ) 그 외에 Ashton protocol같은 약물변환없이 복용하던 약물 그대로 하는 가이드라인도 있고 감량과정을 항우울제, 항히스타민제, 항경련제의 도움으로 극복하길 권장하는 가이드라인들도 있다. 이렇게 수면제로부터 완전히 손을 떼려면 수주일 이상의 수개월 까지도 시간이 소요될 수 있다. 그러나 이 때, 천연물을 이용한 허브나 건강기능식품의 도움을 받으면 격렬한 급성 금단 증상의 발생 및 악순환, 반동성 불면증을 초래하지 않고 보다 수월하게 안정적으로 불면증을 치료하는 것이 가능하다. 즉, 의사와 협의하여 이와 같은 감량요법 및 금단전략 수립시 레돌민과 같은 천연물의 병용으로 환자의 부담을 경감시켜 줄 수 있다. 실제로 레돌민을 제조 및 생산하는 스위스 젤러사는 의사들이 임상에서 직접 환자와 함께 앞서 언급한 Ashton protocol등과 같은 지침들에 따라Z-drug 포함BDZ류 약물의 감량요법을 실시하고 있다고 전한다.