[데일리팜=김진구 기자] 류마티스 관절염의 치료 성적이 비약적으로 발전했다. 의사들이 쓸 수 있는 무기가 많아졌기 때문이다. 1980년대 후반 메토트렉세이트(MTX)가 등장한 데 이어, TNF-알파 억제제가 등장하며 이 질환의 치료 패러다임을 바꿨다. 최근엔 TNF-알파 억제제의 단점을 개선한 야누스키나제(JAK) 억제제가 모습을 드러냈다. 그러나 차세대 치료제로 주목받던 JAK 억제제는 최근 안전성 이슈로 논란의 중심에 섰다. 이 약물이 심혈관계 부작용을 유발할 수 있다는 우려가 제기됐기 때문이다. 처방 현장에선 JAK억제제의 안전성 이슈를 어떻게 바라보고 있을까. 심승철 충남대병원 류마티스내과 교수는 "약물 사용을 정부 차원에서 전적으로 제한하는 것보다는 현장에서 환자를 치료하는 전문가에게 어느 정도 권한을 줘야 한다고 생각한다"며 "임상 데이터가 추가돼 약물 부작용이 어떤 환자에게 더욱 잘 나타나는지 확인되면, JAK억제제의 세밀한 치료 가이드라인이 마련될 것으로 본다"고 말했다. ◆"환자 10명 중 1명, MTX나 TNF-알파 억제제로 치료 어려워" 류마티스 관절염은 자가면역질환의 일종이다. 치료도 자가면역 현상을 억제하는 방식으로 진행한다. 가장 전통적인 치료제는 메토트렉세이트다. 림프구를 억제하는 약물로, 초반엔 백혈병 치료제로 더 많이 쓰였다. 1988년 류마티스 관절염 치료 목적으로 승인 받은 뒤 현재까지 30년 넘게 쓰이고 있다. 애초에 항암제로 개발된 터라 이 약물이 듣지 않는 환자가 적지 않았다. 이윽고 더 나은 치료제가 개발됐다. TNF-알파 억제제다. 자가면역질환을 일으키는 한 표적만 억제하는 것이 아니라, 여러 부분을 동시에 억제한다. 이 약물 등장 이후로 류마티스 관절염의 치료 성적이 비약적으로 발전했다. 다만 TNF-알파 억제제 역시 한계가 지적됐다. 이 약물에도 반응하지 않는 환자가 점차 늘었다. 주사제라는 단점도 지적됐다. 관절염으로 거동이 불편한 환자들은 병원 방문을 줄이며 더욱 편하게 병을 치료하길 원했다. 이런 상황에서 JAK 억제제가 등장했다. TNF-알파 억제제와 달리 경구제라는 점에서 큰 기대를 받았다. 염증을 억제하는 방식도 개선됐다. 기존 약물이 세포 밖에서 염증 유발 물질을 차단하는 방식이었다면, JAK 억제제는 세포 내에서 물질을 정확히 표적해 억제하는 방식이다. 심 교수는 "메토트렉세이트를 사용하면 환자의 70%에서 효과를 보인다. 여기서 반응이 없는 경우 TNF-알파 억제제를 사용하면 그 중 70%가 호전된다"며 "그럼에도 전체 환자 중 10%는 치료가 어려웠다. TNF-알파 억제제와 달리 세포 내에서 염증 신호를 차단하는 JAK 억제제의 개발로 이런 환자의 치료가 가능해졌다"고 말했다. ◆"MTX도 TNF 억제제도 부작용 이슈 경험…JAK 억제제도 극복 가능" 큰 기대와 함께 등장한 JAK억제제에 최근 안전성 이슈가 불거졌다. 2021년 미 식품의약국(FDA)은 JAK억제제에 대해 심장질환, 암 등 위험을 경고했고 국내 식약처 역시 안전성 서한을 배포했다. 결국 FDA는 JAK 억제제에 주요 심혈관계 사건, 혈전증, 사망 등 위험 정보를 박스경고문에 포함하도록 결정했다. 이에 대해 심승철 교수는 "기존 약제들도 비슷한 과정을 거쳐 왔다"며 "중요한 건 부작용을 얼마나 잘 다스리면서 병을 치료하느냐다. 현재 제기되는 문제들도 극복할 수 있을 것으로 보인다"고 말했다. 그에 따르면 메토트렉세이트는 등장 이후 간수치 상승이라는 부작용이 제기됐다. 이에 처방현장에선 간조직 검사를 병행하면서 약물을 사용했다. 사용 경험이 누적되면서 이 약물을 항암제가 아닌 류마티스관절염에 사용할 땐 저용량으로 처방하도록 자리가 잡혔다. TNF-알파 억제제도 마찬가지다. 등장 초기 결핵을 유발한다는 우려가 제기됐다. 이러한 우려는 항결핵제를 사용하면서 해결했다. JAK 억제제의 경우 초기에 대상포진 우려가 제기됐다. TNF-알파 억제제에 항결핵제를 병용하듯, 대상포진 예방주사를 접종하는 방식으로 해결이 가능한 상황이다. 새롭게 등장한 심혈관계 위험성도 이 연장선상에서 바라볼 수 있다는 것이 심 교수의 설명이다. 심 교수는 "부작용 자체가 아니라 어떤 환자에게 무슨 부작용이 어느 정도로 빈번하게 발생하는지에 주목해야 한다"며 "앞으로 국내 임상 데이터가 더 많이 축적돼서 약물 부작용이 어떤 경우에 발생하는지 더욱 정확히 알게 되면 JAK 억제제의 세밀한 치료 가이드라인이 마련될 것으로 본다"고 말했다. 심 교수는 "JAK 억제제는 다른 약물이 듣지 않는 경우에만 제한적으로 사용하고 있다. 순차적으로 약물을 사용할 경우 큰 문제는 없을 것으로 보인다"며 "약물 사용을 정부 차원에서 전적으로 제한하는 것보다는 현장에서 환자를 치료하는 전문가에게 어느 정도 권한을 줘야 한다고 생각한다"고 덧붙였다. 그는 용량별·약제별로 효과와 부작용에 대한 추가 연구가 필요하다고도 강조했다. 국내에 발매된 대표적인 JAK억제제는 3종이다. 젤잔즈(토파시티닙)의 경우 3개 염증유발 물질을 모두 억제하는 범용 JAK 억제제다. 올루미언트(바리시티닙)는 물질 2종을, 린버크(우파다시티닙)는 물질 1종을 억제한다. 심 교수는 "현재 다양한 JAK 억제제가 발매돼 있는데, 세포 내 염증유발 물질을 모두 억제하는 범용 JAK억제제와 특정 물질만을 억제하는 선택적 JAK억제제 간에 어떤 차이가 있는지는 추가 연구가 필요한 상황"이라고 말했다.