글로벌 폐암 병용요법 대전…렉라자 임상결과 가치는

• [DP 인터뷰] 조병철 연세암병원 폐암센터장
• 렉라자+리브리반트 'MARIPOSA' 임상서 타그리소 단독대비 유효성 확인
• "병용요법 추후 EGFR 변이 폐암 1차 치료제로 자리할 것"

◆방송 : DP인터뷰 ◆기획·진행 : 제약바이오산업2팀 손형민 기자 ◆촬영·편집 : 영상뉴스팀 이현수 기자 ◆출연 : 조병철 연세암병원 폐암센터장

[데일리팜=손형민 기자] 최근 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 공개된 MARIPOSA 임상3상 연구 결과에 대한 관심이 뜨겁습니다. EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 유한양행 렉라자(성분명 레이저티닙)와 얀센 리브리반트(아미반타맙) 병용요법의 유효성을 기존 표준치료요법인 아스트라제네카의 타그리소 단독요법과 비교평가한 결과인데요.

이번 결과를 두고 유효성을 입증했다, 시장 기대에 미치지 못했다라는 갑론을박이 있습니다. 또 경쟁약물인 타그리소(오시머티닙)+백금 기반 항암화학요법과 직접 비교도 되면서 MARIPOSA 임상 연구에 대해 관련 업계의 이목이 집중되고 있는 상황입니다.

MARIPOSA 임상 연구를 주도하시고 이번 ESMO 2023에서 데이터를 직접 발표하신 조병철 연세암병원 폐암센터장(종양내과)을 만나 이번 임상에 대한 의의를 들어봤습니다.

Q. 이번 ESMO 2023에서 공개된 렉라자와 리브리반트 병용요법의 유효성을 평가한 ‘MARIPOSA’ 연구 결과에 대해 소개 부탁드립니다

MARIPOSA 임상3상 연구는 아마도 EGFR 돌연변이 4기 비소세포폐암에서 그동안 진행됐던 연구보다 규모가 큰 연구라고 생각하시면 됩니다.

이 연구는 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 4기 비소세포폐암 환자를 대상으로 렉라자와 리브리반트 병용요법(이하 병용요법)과 타그리소 단독요법을 1대 1 비교한 임상3상 연구입니다.

대조군 중 한 군에 렉라자 단독요법이 있었는데 병용요법과 직접 비교 대상은 아니었습니다. 렉라자 단독요법이 들어간 이유는 리브리반트의 기여도(contribution component)가 어떤지 확인하기 위함이었습니다.

1차 평가변수는 병용요법과 타그리소 단독요법에 대한 무진행생존기간(PFS) 비교였습니다. 2차 평가변수에는 전체생존(OS)이 포함됐습니다.

연구 결과는 긍정적(positive)이었습니다. 병용요법의 PFS가 23.7개월, 타그리소 단독요법이 16.6개월로 통계적·임상적으로 유의한 차이를 보였습니다. 병용요법은 질병의 진행 또는 사망의 위험률을 30% 낮췄고 타그리소 단독요법과 7.1개월(절대값) PFS 차이가 나타났습니다.

이 연구에서 중요하게 봐야 할 부분은 MRI 촬영 횟수 차이입니다. 타그리소+백금 기반 항암화학요법의 유효성을 평가한 FLAURA2 연구에서는 모든 환자를 대상으로 MRI를 찍지 않았습니다.

MARIPOSA 연구에서는 모든 환자들이 MRI, CT 촬영 대상이었고 간격도 8주로 짧았습니다. 이를 통해 더 많은 환자들의 질병 진행을 확인할 수 있었고 병용요법에서 1차 평가변수로 설정한 PFS가 짧아지는 결과가 나타났습니다.

이를 감안해 뇌전이와 관련된 두개외(Extracranial) PFS를 독립적중앙검토위원회(BICR)를 통해 결과 값을 측정했는데, 결과는 병용요법이 타그리소 단독요법 대비 PFS 9개월 증가를 확인했습니다. PFS뿐만 아니라 반응지속기간(DOR)도 길고 완전반응(CR) 비율도 타그리소 단독요법 대비 높았습니다.

또 하나 중요한 것은 환자분들이 PFS 만큼 중요하게 생각하는 OS에서 유리한 경향성을 보였습니다. 내년쯤 (발표될) 최종 OS 결과에서 병용요법이 통계적으로 유의한 결과치를 만족시키길 기대하고 있습니다.

Q. 최근 3세대 EGFR-TKI가 병용요법으로 유효성 평가를 진행하고 있는데요. MARIPOSA 만의 장점에 대해 설명 부탁드립니다

MARIPOSA 임상 연구는 EGFR 3세대 타이로신 키나제 억제제(TKI)의 전체 내성 기전의 50% 정도로 알려진 EGFR MET 돌연변이를 억제하기 위해 이를 표적할 수 있는 리브리반트와 렉라자 병용요법의 유효성을 평가하는 것입니다.

병용요법이 단순히 PFS, DOR뿐만 아니라 (추적관찰이 필요하겠지만) OS에 유리한 경향성을 보였다는 게 중요합니다.

항암치료를 시작하면 내성이 생기는 것은 어쩔 수 없지만 독성 증가도 피할 수는 없습니다. 그 독성이 환자들이 감내할 수 있는지, 그리고 의사들이 더 익숙한 독성인 것인지가 중요합니다. (병용요법에서) 증가된 독성 대부분은 EGFR 억제와 관련된 독성입니다.

(독성 관련 부작용이) 피부 발진이나 가려움증이기 때문에 의료진이 그동안 20년 넘게 EGFR 표적치료제를 쓰면서 충분히 감내할 수 있고 관리가능 하다고 평가됩니다. 앞으로 환자, 의사들 교육을 통해서 충분히 이겨나갈 수 있습니다. 이런 여러가지 면에서 병용요법이 충분히 장점이 될 수 있다고 말씀드릴 수 있겠습니다.

Q. 2차 평가변수인 전체생존이 병용요법에게 유리한 경향성이 나타났습니다. 앞으로의 전망은 어떻게 보실까요?

연구자 입장 뿐만 아니라 특히 전 세계의 EGFR 돌연변이 (비소세포폐암)으로 진단받고 두려워하는 치료 환자들을 위해서 OS 혜택(benefit)이 입증될 수 있기를 소망하고 있습니다.

지난 10년이 넘는 기간 동안 많은 병용요법이 연구됐습니다. 대표적으로 일반 항암제 병용, 아바스틴(베바시주맙)과 병용을 통해서 확인한 결과 PFS 혜택은 있었습니다.

(다른 연구들 데이터를 확인해 보면) PFS는 증가시키지만 환자가 더 오래 살 수 있나라는 면에서 분명한 차이를 보여주지 않았습니다.

그렇기 때문에 중간(interim) OS 분석이지만, 결과에서 보인 유리한 경향성은 지켜봐야 되고 기대해야 된다고 생각하고 있습니다.

Q. 1차 평가변수인 PFS가 공개됐을 때 수치가 시장 기대보다 높지 않았다는 의견도 있었습니다

그것은 연구 디자인에 대해서 잘 모르기 때문에 일어난 평가입니다. 기본적으로 평가해야되는 것은 연구 디자인에 맞게 주요 평가변수를 충족시켰나입니다. (MARIPOSA 연구의 경우) 병용요법이 타그리소 단독요법 대비 중요한(significant) 혜택을 입증했나라고 하면 그것은 분명히 맞습니다.

다만 오해가 생기는 부분은 타그리소+백금 기반 항암화학요법인 FLAURA2와의 비교에서입니다. 타그리소와 일반 항암화학요법의 PFS 혜택보다 MARIPOSA에서 기록한 병용요법의 PFS 기간이 더 짧지 않느냐 하는 우려인데 이는 연구 디자인이 다르다고 말씀드릴 수 있겠습니다.

(MARIPOSA 연구는 모든 환자를 대상으로 MRI를 찍은 반면) 타그리소 병용요법 연구에서는 모든 환자에게 머리 MRI를 찍지 않았습니다. 뇌 전이가 확인된 환자 30~40% 환자만 MRI를 촬영했습니다.

(MRI 촬영 횟수뿐만 아니라) CT 촬영 간격이 MARIPOSA가 훨씬 더 촘촘합니다. 고속도로를 달릴 때 (차의 속도를 조절하기 위해) 좀 더 촘촘히 스피드건 장치를 설치한 연구가 MARIPOSA라고 생각하시면 되겠습니다. 그렇기 때문에 당연히 좀 더 많은 질병 진행을 확인할 수밖에 없었고 따라서 PFS가 감소로 이어질 수밖에 없게 됩니다.

다만 그런 우려를 불식시키기 위해서 두개외(Extracranial) PFS에서 분명히 보여준 것은 다른 연구와 유사하게 맞췄을 때 PFS 중앙값이 27.8개월이었습니다. 이는 FLAURA2에서 보인 타그리소+백금 기반 항암화학요법과 비교할 만한 9개월의 차이였습니다.

이는 어떠한 병용요법보다 못지 않은 (오히려) 더 나은 PFS 혜택입니다. 처음에 이런 정확한 연구 디자인에 대해 이해가 짧은 상태에서 초록이 공개됐기 때문에 이런 우려 (시장 기대보다 PFS 수치가 낮았다는 점)가 나왔다 이렇게 말씀드릴 수 있겠습니다.

Q. 치료제를 더하다 보니 병용요법의 부작용이 우려가 되는 게 사실입니다. 이번 임상에서도 병용요법의 부작용이 조금 더 높게 나타났는데요. 병용요법의 안전성에 대한 우려는 없을까요?

MARIPOSA 연구에서는 후속 치료(subsequent therapy) 비율이 유사합니다. 전반적으로 양군의 약 30% 환자가 그 차후 치료를 못 받았습니다. 결국 후속 치료를 얼마나 받느냐가 OS를 결정할 수밖에 없습니다.

중요한 것은 이 후속 치료 비율이 병용요법이 타그리소 대비 부정적인 영향을 주지 않았다는 것입니다. 동등한 비율로 일반 항암치료를 받았고 EGFR-TKI 단독요법 치료를 받았습니다.

약 30%의 환자가 양군에서 후속 치료를 못 받았습니다. 그게 이전에 일반 항암을 병용했을 때 후속 치료 비율과 분명한 차이를 나타내는 것입니다. 기본적으로 병용요법에서 생기는 환자들이 겪는 어떤 독성이나 여러 가지 부작용들이 후속 치료에 영향을 미치지 않는다는 것입니다.

두 번째는 병용요법의 부작용들이 대부분 익숙한 부작용들이라는 것입니다. (병용요법에서 발생한 부작용들은) 피부발진이나 손발톱염증 등 20년 동안 흔히 경험해왔기 때문에 충분히 교육을 통해 (관리) 가능하다는 것입니다. 여러 보조 요법(supportive medicine)이 있습니다.

세 번째는 병용요법의 부작용 대부분이 1~2등급이라는 것입니다. 어떤 매체에는 (3등급 이상 부작용이) 75%라고 보도됐는데 그건 약물 투여 후 발생한 이상반응(Treatment-emergent adverse event, TEAE)에 관한 수치입니다. 치료 관련 이상반응(Treatment-related adverse event, TRAE)에 3~4등급 부작용은 병용요법에서 흔하지 않았습니다.

이번에 새롭게 발견된 병용요법의 부작용은 정맥혈전색전증(VTE)인데 대부분 무증상이고 4개월 동안 항응고요법(anticoagulation)을 통해 효과적으로 관리가능합니다. 이러한 부작용은 충분한 환자, 의료진 교육을 통해 이겨나갈 수 있다고 말씀드릴 수 있겠습니다.

Q. 경구제인 3세대 TKI에 주사제를 더하게 되면 환자의 병원 방문 빈도, 비용 등 다양한 측면이 고려돼야 할 것으로 보입니다. 병용요법이 비용효과성을 입증할 수 있다고 생각하실까요?

이번에 발표한 내용은 PFS, 2차 무진행생존기간(PFS2), DOR 정도의 데이터 효과입니다. 병용요법이 승인되고 보험급여가 적용 돼 비소세포폐암 환자에게 100% 사용될 것이라고 볼 수있나라고 하면 현재까지 데이터로는 그렇지 않을 수 있습니다.

병용요법이 환자에게 선호 요법(preferred regimen)이 되기 위해서는 OS 혜택을 입증해야 하고 그 결과에 대한 기대감은 높습니다.

다만 가격은 둘째치고 지금 현재 임상 데이터로 (EGFR 돌연변이 비소세포폐암 1차 치료제로) 승인이 된다면 환자들과 이 병용요법에 대해서 충분히 논의를 해야 됩니다. 현재 PFS와 PFS2의 혜택 만으로도 충분히 환자에게 가치가 있기 때문에 이렇게 말씀을 드립니다.

Q. 앞으로 EGFR 변이 비소세포폐암의 1차 치료제 처방 트렌드가 병용요법으로 바뀔 것이라고 전망하실까요?

현재 (EGFR 돌연변이 비소세포폐암 치료에서) 단독요법이 표준치료요법(SoC)지만 결국 단독요법은 이전, 예전(old) 표준치료요법이 될 수밖에 없습니다. 어떤 환자들도 질병이 진행하지 않을 때까지의 기간이 짧으면 13개월 길어봤자 16~18개월을 원하지는 않을 것입니다. 2년이 안 되는 기간이거든요.

그럼 어떻게 환자들의 삶의질(Quality of life, QoL)을 증가시킬 수 있느냐, 새로운 길을 만들어낼 수 있느냐하는 시도를 계속해야 합니다. 그중 하나의 랜드마크가 이 MARIPOSA 연구였습니다. 그 연구에서 굉장히 기쁘게도 아주 강력한 데이터를 만들어냈습니다.

환자들의 삶을 개선시키고 더 오래 살게 하는 그런 결과를 내년쯤에 기대하고 있고 분명한 거는 (EGFR 돌연변이 비소세포폐암 1차 치료제에) 병용요법이 자리해야 한다는 것입니다.

그 이유는 (병용요법의 효과를 통해) 환자들이 더 오래 살아야 되기 때문입니다. MARIPOSA 연구가 그런 희망을 만들어냈다고 생각하고 있습니다.