GC녹십자의 혈전용해제 '유로키나제'의 공급이 오는 4월부터 전면 중단된다. 이 약은 1973년 개발된 우리나라 최초의 혈전용해제로 녹십자 역사에서 상징성을 갖고 있는 의약품이다. 29일 관련업계에 따르면 녹십자는 지난해 6월 식약처 보고를 마치고 9월부터 녹십자 유로키나제의 생산을 중단했다. 연말부터 각 의료기관 및 도매상에도 이같은 상황을 알리는 공문을 발송했으며 오는 4월에는 재고가 모두 소진될 예정이다. 공급 중단 사유는 '수익성 저하'인 것으로 판단된다. 이로써 유로키나제는 약 45년의 수명을 마감하게 됐다. 의약품의 생산이 중단될 경우 공급사는 식약처에 대체약제를 보고토록 돼 있는데, 녹십자는 베링거인겔하임의 '엑티라제'와 '메탈라제', 미쓰비시다나베의 '노바스탄'을 제시했고 식약처는 이를 승인했다. 한편 유로키나제는 ▲뇌혈전증·뇌경색(증상 발현후 5일 이내로서 컴퓨터단층촬영 결과 출혈이 나타나지 않을 때) ▲말초동·정맥폐색증 ▲급성심근경색 ▲폐색전증 등에 적응증을 갖추고 있다. 녹십자는 출시 이후 지속적으로 독일, 대만, 말레이시아 등지에 유로키나제를 수출했으며 2014년에는 독일에 약 310만 달러(34억원)를 수출하는 등 총 410만 달러(45억원) 가량 해외수출 실적을 올리기도 했다.

한독이 '왕년의 당뇨병치료제 명가' 명성을 회복할 조짐이다. 스테디셀러 '아마릴군'과 신작 '테넬리아'군이 지난해만 634억원을 합작했다. 최근 6년간 저점인 2014년(363억원)과 비교해 2배 가까이 늘었다. 당뇨병치료제로 벌어들인 캐시카우는 한독의 바이오벤처 투자 등의 자양분이 되고 있다. 28일 의약품 조사 기관 유비스트(UBIST) 자료에 따르면 한독의 지난해 DPP-4 억제제 테넬리아군(테넬리아+테넬리아엠)은 298억원으로 전년(235억원) 대비 26.8% 증가했다. 테넬리아엠이 151억원으로 테넬리아(147억원)를 처음으로 넘어섰다. 테넬리아는 2015년 8월 출시됐다. DDP-4 억제제 계열 7번째 당뇨병치료제다. 발매 당시 한독은 테넬리아를 '럭키세븐' 제품으로 만들겠다는 포부를 밝혔다. 포부는 2016년 152억원의 처방액을 기록하며 달성했다. 152억원은 2015년 처방액(20억원)의 7배 가량이다. 후발주자 한계를 차별화된 데이터(높은 혈당도달률)와 SU계 아마릴로 닦아놓은 영업망으로 극복했다는 평가다. 아마릴도 힘을 냈다. △메트포르민을 SU보다 먼저 사용하라는 정부 정책 △현재 대세 치료제로 자리잡은 DPP-4 및 SGLT-2 억제제 대거 등장 등에도 2013년부터 지난해까지 300억원대 약물로 자리잡고 있다. 지난해도 아마릴군(아마릴+아마릴엠+아마릴맥스)은 336억원을 합작했다. 한독은 지난해 SGLT-2 억제제 아스텔라스 슈글렛을 도입해 당뇨병치료제 라인업 강화에도 나서고 있다. 당뇨병치료제 캐시카우…바이오벤처 투자 자양분 한독 당뇨병치료제가 벌어들인 돈은 바이오벤처 투자 등 R&D 캐시카우로 이어지고 있다. 한독과 제넥신이 올 1월 미국 바이오기업 레졸루트에 2500만달러(약 280억원)를 공동 투자(50대 50)해 지분 54%를 확보한 최대주주가 됐다. 제넥신 최대주주는 한독이다. 한독은 2012년 330억원을 투입해 제넥신 최대주주로 올라섰다. 레졸루트는 2010년 설립된 바이오의약품 개발사다. 대사성 희귀질환 분야의 혁신적인 치료제 개발에 주력하고 있다. 희귀질환인 선천성 고인슐린혈증 치료제의 미국과 유럽 임상 2b상 진행을 앞두고 있다. 당뇨병성 황반부종 치료를 위한 혈장 칼리크레인 억제제의 전임상 독성시험과 1주 제형 기저 인슐린 주사제의 임상 1상 등을 진행하고 있다. 한독은 레졸루트 인수로 해당 파이프라인을 손에 쥐게 됐다.

프로톤펌프억제제(PPI, Proton Punp Inhibitor) 계열 항궤양제 처방이 지난 5년 동안 50% 가량 늘었다. 넥시움, 에소메졸을 필두로 에스오메프라졸 성분 제품이 전체 판도를 주도했다. 국내 개발 신약 놀텍의 약진이 두드러졌다. 27일 의약품 조시 기관 유비스트 자료에 따르면, 지난해 국내 PPI제제 원외 처방 규모는 4175억원으로 전년보다 9.5% 늘었다. PPI계열 약물은 위산분비의 최종단계인 프로톤펌프를 차단, 위산분비를 억제하고 위내 pH상승을 유지해 소화성궤양과 위역류식도질환을 치료한다. 항궤양 시장에서 가장 많이 사용되는 약물이다. PPI제제의 처방 규모는 지난 2013년 2814억원에서 매년 상승흐름을 지속했다. 2013년부터 2018년까지 5년간 처방실적이 48.4% 증가하며 빠른 속도로 시장 영향력이 확대되는 추세다. 에스오메프라졸 성분의 PPI제제가 가장 많은 처방 규모를 나타냈다. 에스오메프라졸의 오리지널 의약품은 아스트라제네카의 넥시움이다. 대웅제약이 공동 판매 중이다. 에스오메프라졸의 지난해 원외 처방실적은 1442억원으로 전년대비 13.2% 증가했다. 2014년 992억원을 기록한 이후 2015년 1000억원을 돌파했고 매년 10% 안팎의 증가세다. 지난해 처방규모는 2013년보다 45.4% 늘었다. 에스오메프라졸 성분 제품 중 넥시움을 비롯해 한미약품의 에소메졸, 대원제약의 에스원엠프 등 3개 제품이 지난해 100억원 이상의 처방액을 기록했다. 라베프라졸 성분은 지난해 1196억원의 처방 규모를 나타내며 에스오메프라졸을 바짝 추격했다. 지난해 라베프라졸은 전년보다 7.8% 신장했고 2013년보다 33.8% 늘었다. 일라프라졸의 처방 규모가 큰 폭의 상승세를 보였다. 일라프라졸은 지난 2014년 128억원에서 2018년 262억원으로 4년새 2배 이상 뛰었다. 란소프라졸과 판토프라졸은 연간 처방 규모가 500억원에도 못 미쳤고, 오메프라졸은 매년 뚜렷한 하락세를 보이면서 지난해 처방액이 186억원에 그쳤다. PPI제제 품목별 처방실적을 보면 다케다의 란스톤이 지난해 가장 많은 369억원의 처방액을 나타냈다. 전년보다 3.9% 증가하며 넥시움을 제쳤다. 넥시움이 전년대비 1.1% 증가한 361억원의 처방실적으로 주춤했고, 에소메졸은 2017년보다 17.0% 증가한 265억원을 기록하며 PPI제제 중 3위에 올랐다. 에소메졸은 넥시움의 염 변경 후발의약품이다. 넥시움은 에스오메프라졸과 마그네슘염으로 구성됐는데 한미약품은 마그네슘염을 스토론튠염으로 바꿔서 에소메졸을 개발했다. 에소메졸은 지난 2013년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받기도 했다. 넥시움의 제네릭 제품인 대원제약의 에스원엠프는 지난해 134억원의 처방실적으로 전년보다 27.6% 상승했다. PPI제제 상위 제품 중 가장 높은 성장률이다. 라베프라졸 성분의 라베원(CJ헬스케어)과 파리에트(얀센)이 각각 20% 이상의 성장세를 지난해 나타냈다. 국내 개발 신약 중 일양약품의 놀텍의 상승세가 뚜렷하다. 놀텍은 지난해 262억원의 처방액으로 국내 판매 PPI제제 중 전체 4위에 랭크됐다. 지난 2009년 말 국산신약 14호로 발매된 놀텍은 당초 위궤양과 십이지장궤양만 치료할 수 있도록 허가를 받았다. PPI제제의 처방 빈도가 가장 많은 역류성식도염 적응증을 받지 못했다. 놀텍은 2012년 시장 규모가 큰 역류성식도염 적응증을 따낸 이후 가파른 상승흐름을 타고 있다. 놀텍은 2014년 매출 100억원을 넘어섰고 이후 헬리코박터(H.pylori) 제균 적응증을 추가하면서 더욱 높은 성장세를 나타냈다.

현대약품이 창립 최대 매출을 기록했다. 중추신경계(CNS) 사업 호조 덕분이다. 영업이익률은 6년만에 최저 수치를 보였다. 경상연구개발비에 132억원을 집행하면서 수익성이 악화됐다. 25일 현대약품(11월 결산)이 주주총회소집공고 공시를 통해 밝힌 지난해 실적은 매출액 1339억원, 영업이익 18억원이다. 영업이익 감소에 영향을 주는 경상연구개발비는 132억원을 기록했다. 매출액은 사상 최대 수치다. CNS 사업부가 실적을 주도했다. 현대약품에 따르면 2018년 IMS Data 기준 CNS 영역에서 34% 성장률을 거뒀다. 치매치료제 '타미린서방정', 우울증치료제 '멀타핀정' 등이 주요 제품이다. 타미린서방정과 멀타핀정 역시 제형 다양화를 통해 성공한 사례다. 타미린서방정은 기존 치매치료제 레미닐피알 서방캡슐을 세계 최초로 서방정제화한 제품이다. 현대약품이 국내 최초로 발매한 멀타핀정 7.5mg(성분명 미르타자핀)은 그간 15mg 분할처방으로 겪었던 불편함을 해소시켰다. 현대약품은 지난 10년 동안 꾸준히 CNS(중추신경계) 제품 발매에 노력을 기울여 왔으며, 지난해 CNS 사업본부 발대식을 열고 조직 확대 및 재구성을 단행했다. 향후 파킨슨, 뇌전증, 조현병, 불안장애 등 CNS 치료제 제형 다양화에도 나선다. 수년째 1~2%대 이익률…반전카드 'R&D' 투자 이익률은 6년만에 최저를 기록했다. 지난해 영업이익률은 1.34%다. 현대약품의 저마진 구조는 고질병이다. 2012년 영업적자 이후 2013년부터 2018년까지 1~2%대 영업이익률을 기록하고 있다. 1000원 벌면 10~20원 정도만 남기고 있다. 업계 평균을 크게 하회한다. 투톱 이상준 대표이사 사장(오너 3세)과 김영학 대표이사 사장(전문경영인)이 풀어야할 숙제다. 연구개발비 증가는 영업이익 감소에 영향을 줬다. 지난해 경상연구개발비는 132억원으로 매출액의 10%에 육박한다. 현대약품은 2015년부터 연간 100억원 이상을 연구개발비에 투자하고 있다. 저조한 이익률에도 현대약품의 R&D 투자는 계속된다. 2018년부터 2020년까지 3년동안 약 500억원을 투자할 예정이다. 지난해 총 투자금의 절반이 넘는 279억원을 지출했다. 2019년 151억 원, 2020년 70억 원이다. 지난해 유상증자로 115억원을 마련했다. 내수 영업 활동 한계를 외부 조달로 대체했다. 주요 신약 파이프라인은 담도암치료제(LINO-1608, 구 과제코드 ASLAN-001), 당뇨병치료제(HDNO-1605, 구 과제코드 HD-6277) 등이다. 유럽 1상 중인 HD-6277의 경우 지난해 6월 열린 미국당뇨병학회(ADA)에서 임상 결과를 발표했다. 현대약품이 2015년 아슬란이라는 싱가포르 제약사와의 기술이전 계약을 통해 개발에 투자하고 있는 LINO-1608은 국내 2a상 및 1상을 진행 중이다. 바리티닙(Varlitinib) 성분의 티로신 키나아제 억제제(항암 표적 치료제)로, 현대약품은 아슬란과 담도암 적응증에 대한 국내 개발 및 상용화 계약을 체결했다. 오너 3세 이상준 대표…경영 승계 본격화 현대약품은 지난해 2월 이상준 사장(43)이 대표 자리에 오르면서 3세 경영 체제에 돌입했다. 이 대표는 현대약품 창업주인 고(故) 이규석 회장 손자이자 이한구 회장 장남이다. 지분도 늘리고 있다. 이 대표는 지난해 20억원을 투자해 현대약품 주식 47만6500주를 장내 매수했다. 지분율은 6.41%까지 높아졌다. 현대약품은 3분기말(8월 31일) 기준 이한구 회장(71)이 17.88%의 지분을 보유하며 최대주주로 있다. 이상준 대표와의 지분율 차이는 11.47%다. 이한구 회장의 나이를 고려하면 이상준 대표의 경영 승계는 가속화될 전망이다.

최근 고지혈증치료제 시장은 로수바스타틴의 영향력이 빠른 속도로 확대되는 추세다. 아토르바스타틴과 심바스타틴 등이 정체를 보이는 상황에서 로수바스타틴의 단일제와 복합제 모두 가파른 상승세를 나타냈다. 리피토, 리바로 등 특허만료 오리지널 의약품이 상승세를 나타냈다. ◆스타틴 처방액 5년새 29% 증가...로수바스타틴·피타바스타틴 성장세 24일 의약품 조사 기관 유비스트에 따르면, 지난해 스타틴 계열 의약품 원외 처방실적은 8691억원으로 2017년 8385억원보다 3.6% 늘었다. 지난 2013년 6748억원에서 5년새 28.8% 증가하며 매년 시장이 확대되는 모습이다. 스타틴 계열 단일제 성분별로 살펴보면 아토르바스타틴이 지난해 4910억원으로 가장 많은 처방 규모를 형성했다. 전년보다 1.8% 늘었다. 아토르바스타틴 단일제는 2014년 4489억원에서 4년 동안 9.6% 증가하며 다소 완만한 상승세를 지속 중이다. 화이자의 리피토가 아토르바스타틴의 오리지널 의약품이다. 로수바스타틴 단일제의 상승세가 가팔랐다. 지난해 로수바스타틴 단일제의 원외 처방실적은 2591억원으로 전년대비 7.5% 늘었다. 로수바스타틴 단일제의 처방 규모는 아토르바스타틴의 절반 수준이지만, 지난 2013년 1590억원에서 4년 만에 61.6% 성장했다. 로수바스타틴은 아트라제네카의 크레스토가 오리지널 의약품이다. 피타바스타틴의 처방 규모는 아토르바스타틴과 로수바스타틴에 크게 못 미쳤지만 스타틴 단일제 중 가장 높은 성장률을 기록했다. 지난해 피타바스타틴의 처방액은 714억원으로 전년보다 17.2% 증가했다. 2014년과 비교하면 79.0% 신장했다. 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴 등은 처방액이 하락세를 나타냈고, 로바스타틴의 지난해 처방액은 4억원에 그쳤다. ◆복합제 시장서도 로수바스타틴 파죽지세 로수바스타틴은 복합제 시장에서도 위력을 과시했다. ‘로수바스타틴+에제티미브’ 복합제의 지난해 처방액은 1893억원으로 2017년보다 47.7% 증가했다. ‘로수바스타틴+에제티미브’ 복합제는 국내제약사들의 제제 연구와 임상시험을 통해 시장이 열렸다. 지난 2015년말 한미약품이 가장 먼저 ‘로수바스타틴+에제티미브’ 복합제 로수젯을 출시했다. 당초 에제티미브 성분의 물질특허는 2016년 4월 만료 예정이었지만 한미약품은 에제티미브에 대한 특허 사용권리를 특허권자인 MSD로부터 확보하며 경쟁사들보다 5개월 먼저 시장에 진입했다. 로수젯은 지난해 567억원의 처방실적을 기록하며 대형 제품으로 자리매김했다. 유한양행의 로수바미브, CJ헬스케어의 로바젯, 대웅제약의 크레젯, 경동제약의 듀오로반 등은 지난해 100억원 이상의 처방액을 기록했다. 반면 다른 고지혈증 복합제는 주춤했다. 국내업체들의 ‘로수바스타틴+에제티미브’ 집중 공략에 다른 복합제의 처방이 감소한 것으로 분석된다. ‘심바스타틴+에제티미브’ 복합제의 지난해 처방실적은 400억원으로 ‘로수바스타틴+에제티미브’ 4분의 1에도 못 미쳤다. 지난 2014년 732억원에서 지속적으로 하락 흐름을 보이고 있다. MSD 바이토린의 작년 처방액은 27.7억원으로 전년보다 13.4% 감소했고 3년 전인 2015년(718억원)의 38.5% 수준으로 쪼그라들었다. ‘아토르바스타틴+에제티미브’ 복합제 아토젯의 작년 처방액은 357억원으로 전년 대비 1·2.7% 줄었다. 2015년 발매된 아토젯은 출시 첫해 30억원, 2016년 226억원, 2017년 410억원으로 높은 성장률을 기록했지만 지난해에는 상승세가 한풀 꺾였다. ◆리피토·리바로 처방실적 급증...리피토 제네릭 부진 품목별 고지혈증치료제 처방실적을 보면 특허가 만료된 오리지널 의약품의 선전이 눈에 띄었다. 화이자의 리피토가 지난해 가장 많은 1626억원의 원외 처방실적을 기록했다. 전년보다 3.8% 늘었다. 리피토는 전체 의약품 중에서도 처방액 선두에 올랐다. 지난 1999년 국내 발매된 리피토가 전체 처방실적 선두를 차지한 것은 매우 이례적이다. 2009년 특허만료 이후 100여개의 제네릭 제품이 진입했고 특허만료 전에 비해 보험약가는 절반 수준으로 떨어졌다. 화이자가 최근에도 한국인을 대상을 진행한 대규모 임상연구를 연이어 발표하고 다양한 사회공헌 활동을 펼치며 리피토에 대한 충성도를 결집시켰다는 평가를 받는다. 아토르바스타틴 시장이 큰 성장세를 보이지 않는다는 점에서 리피토의 상승세는 이례적이다. 업계에선 아토르바스타틴 제네릭 제품의 처방이 상당수 리피토로 이전했을 가능성을 제기한다. 실제로 지난해 리피토 제네릭 제품 중 유한양행 아토르바, 동아에스티 리피논, 대원제약 리피원 등 주요 상위 제품들의 처방실적이 전년보다 하락세를 보였다. JW중외제약 리바로의 선전도 두드러졌다. 리바로는 지난해 586억원의 처방실적을 기록하며 2017년보다 14.5% 성장률을 기록했다. 2014년 329억원에서 4년새 80%에 육박하는 상승률을 나타냈다. 리바로가 임상자료를 통해 과학적 근거가 축적되고 있는데다 해외 10개국에서 당뇨병 유발 징후가 없음을 공인받으면서 처방량도 증가하는 것으로 분석된다.

유한양행의 항암제 후보물질 '레이저티닙'이 '타그리소'보다 뇌전이 환자에 더 효과적일 수 있다는 가능성이 제시됐다. 22일 미국암학회(AACR: American Association for Cancer Research) 온라인판에는 조병철 신촌세브란스병원 종양내과 교수 등 연구팀이 진행한 레이저티닙과 타그리소(오시머티닙)을 비교한 전임상 연구 결과가 공개됐다. 이번 연구에서 레이저티닙의 항암 효능은 상피세포성장인자수용체(EGFR) 활성변이를 보이는 Ba/F3 세포주 및 기타 폐암세포주를 사용한 시험관 내 시험을 통해 조사됐다. 아울러 생체 내 항종양 효과는 폐암세포주 및 PDX 모델을 사용해 오시머니팁 대비 혈뇌장벽 관통 능력, 피부 독성 등을 통해 관찰했다. 그 결과, 레이저티닙은 오시머티닙 대비 EGFR 활성변이를 발현하는 Ba/F3 세포주에 더 높은 활성을 보였다. EGFR 활성 및 T790M 변이를 보이는 다양한 세포주 모델에서도 레이저티닙은 EGFR의 신호전달 기전을 효과적으로 억제하고, 종양세포의 세포자멸을 유도하는 것으로 나타났다. 생체 내 등몰농도(생체 내에서 두 약물이 같은 농도일 때)의 경우에도, 레이저티닙은 오시머티닙에 비해 종양의 퇴화를 더 잘 유도하는 것으로 확인됐으며 특히 뇌전이 모델에서 매우 좋은 종양 퇴화 유도 효과를 보였다. 연구팀은 "오시머티닙이 현재까지 허가된 유일한 3세대 EGFR TKI 제제인 점을 고려하면, 더 좋은 독성 프로파일을 보유하고, 특히 뇌전이에 있어 더 좋은 효과를 보이는 약제에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 레이저티닙은 유망한 3세대 EGFR TKI로 판단된다"고 밝혔다. 한편 이번 AACR에서는 유한양행과 기술수출 계약을 체결한 얀센의 이중항체 'JNJ-372'와 레이저티닙의 병용 전임상결과도 공개될 예정이다.

한미약품이 2015년 다국적 제약사 일라이 릴리에 기술이전했던 BTK 저해제가 반환됐다. 릴리는 1년 전 류마티스관절염 2상임상 목표달성에 실패한 후 다른 적응증을 모색해 왔지만 시장성 등을 고려한 끝에 개발중단 결정을 내렸다. 한미약품은 신약후보물질(LY3337641/HM71224) 관련 모든 자료를 이전받고, 독자 개발방안을 검토한다는 방침이다. 다수 글로벌 제약사가 BTK 저해제 개발 프로그램을 가동 중이지만 아직까지 류마티스관절염 등 면역질환 분야에선 뚜렷한 성과를 내지 못했다. 임브루비카와 칼퀸스 2종만이 희귀혈액암 치료제로 상업화에 성공했다. ◆릴리, 4년만에 권리반환..."2상임상 유효성검증 못해" 기술수출 계약 해지의 전운이 드리운 건 1년 전부터다. 한미 파트너사인 릴리는 지난해 2월 류마티스관절염 환자 대상으로 진행 중이던 LY3337641(HM71224)의 임상2상이 중단됐다고 밝혔다. 중간분석 결과 안전성 측면에는 문제가 없으나 유효성 측면에서 목표에 도달하지 못할 가능성이 크다는 게 중단 사유다. 일차평가변수는 12주간의 임상시험에 참여한 성인 류마티스관절염 환자들 중 약물관련 이상반응 발생 비율과 류마티스관절염 증상이 20% 개선됐음을 의미하는 'ACR20' 지수 도달률이었다. 당시 업계는 류마티스관절염 임상이 중단되더라도 루푸스, 쇼그렌증후군 등 면역질환 분야 다른 적응증으로 변경될 소지가 있다고 봤다. 림프종, 백혈병 등 혈액암 분야로 전환, 개발될 가능성도 일부 거론된 바 있다. 애브비의 '임브루비카(이브루티닙)'가 희귀혈액암의 일종인 외투세포림프종 치료제로 판매 중이었고, LY3337641(HM71224)이 앞서 건강한 성인 대상의 임상 4건을 통해 안전성과 내약성 결과를 확보했다는 점이 이 같은 관측에 힘을 실었다. 하지만 릴리는 끝내 LY3337641(HM71224)의 개발, 상업화에 관한 모든 권리를 반환하기로 결정했다. 임상 자료와 BTK 억제제 시장성을 검토한 결과 실익이 없다는 판단을 내렸다. 2015년 양사가 합의한 총 계약규모는 7억6500만달러(약 8600억원)다. 계약파기로 인해 한미약품은 상업화에 따른 마일스톤과 로열티를 받지 못하게 됐다. 이미 수령한 계약금 5300만달러는 반환 의무가 없다. 한미약품은 향후 90일 이내에 모든 임상과 개발 관련 자료를 릴리로부터 이전받는다. 이후 독자적으로 다른 적응증 개발 작업을 진행하는 방안을 검토한다는 계획이다. ◆혈액암 치료제 2종 상용화...'임브루비카' 매출 3조원 육박 그간 BTK 저해제 개발행보는 쉽지 않았다. 2013년 '임프루비카'가 외투세포림프종 치료제로 미국식품의약국(FDA) 허가를 받으면서 수많은 회사들이 BTK 저해제 개발에 뛰어들었지만, 현재 시판 중인 약물은 임브루비카와 칼퀀스 2종뿐이다. 두 약제 모두 희귀혈액암 치료제로 허가 받았다는 점에서 자가면역질환 치료제 개발 성공사례는 전무하다. BTK 저해제는 B세포 성장에 핵심 역할을 담당하는 브루톤티로신키나아제(Bruton's Tyrosine Kinase) 단백질을 저해하는 기전의 약물이다. 20여 년 전 미국의 바이오벤처 셀레라 지노믹스(Celera Genomics)를 시작으로 류마티스관절염 치료제로 개발하려는 다양한 시도가 지속됐다. 세포 표면에 존재하는 B-세포 수용체(BCR)를 활용, 세포 내 신호전달의 필수 단백질인 BTK를 억제한다는 작용기전을 고려할 때 자가면역질환 치료제로서 개발 가능성이 충분하다는 게 학계 중론이다. 산업계는 2013년 임프루비카 허가를 계기로 BTK 저해제의 주요 적응증으로 혈액암에 주목하게 된다. 일찌감치 BTK 저해제의 시장성을 높이 평가한 애브비는 2015년 210억달러에 파마사이클릭스(Pharmacyclics)를 인수하면서 임브루비카를 확보했다. 임브루비카는 만성림프구성백혈병(CLL)과 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 소림프구림프종 등으로 적응증을 추가하면서 블록버스터 약물로 자리잡았다. 지난해 임브루비카의 글로벌 매출액은 26억1500만달러(약 2조9510억원)로, 3조원에 육박한다. 아스트라제네카는 2015년 12월 에이서타 파마(Acerta Pharma)를 인수하면서 BTK 저해제로 개발 중이던 칼퀀스(아칼라브루티닙)을 확보했다. 당시 계약조건은 에이서타 지분 55%를 40억달러(계약금 25억달러, 마일스톤 15억달러)에 인수하고, 45%의 잔여지분은 30억달러에 인수하는 옵션을 포함시킨 것으로 알려졌다. 칼퀀스는 M&A 2년만인 2017년 10월 외투세포림프종 치료제로 FDA 허가를 받았다. 추가 적응증 확보를 위해 혈액암 관련 수십개 임상을 가동 중이다. ◆류마티스관절염 잇단 실패...머크 '에보브루티닙' 성공 가능성 제기 혈액암 시장이 3조원 규모로 커진 데 비해 자가면역질환 치료제 개발성적은 초기 단계다. 상당수 회사는 BTK 저해제의 주요 적응증으로 림프종, 백혈병과 같은 혈액암을 목표로 삼는다. 임브루비카 공동개발사인 존슨앤드존슨(J&J)은 "(임브루비카를) 자가면역질환 치료제로 개발할 계획이 없다"고 못박았다. 연구개발(R&D) 파이프라인에 이름만 올려놓은 채 추가 연구를 진행하지 않는 회사들도 많다. 류마티스관절염, 루푸스 등 자가면역질환을 겨냥하는 후보물질은 대부분 전임상 단계에 머물러 있는 실정이다. 이번에 반환된 LY3337641(HM71224)과 같이 드물게 중기임상에 도달했지만, 유효성 입증에 실패한 경우도 있다. 대표적인 사례가 세엘진이다. 세엘진은 2016년 미국류마티스학회 연례학술회의(ACR 2016)에서 BTK 저해제로 개발 중이던 CC-292의 2a상임상 결과를 공개했다. 류마티스관절염 환자 47명에게 4주동안 메토트렉세이트(MTX)와 시험약(CC-292)을 복용하게 한 다음 증상개선 정도를 평가한 연구다. 분석 결과 BTK 저해제 복용군에서 ACR20(미국류마티스학회가 정한 평가 기준에 따라 증상이 20% 이상 개선됨)이 감소했지만, 위약군과 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 못했다. ACR50(증상이 50% 이상 개선됨)과 ACR70(증상이 70% 이상 개선됨) 평가 결과도 유사했다. 피험자수가 작고, 평가기간이 지나치게 짧아 성패를 판단하기 어렵다는 일부 지적도 있었지만, 세엘진은 CC-292 개발을 중단하기로 결정했다. 현재 류마티스관절염 치료제 상용화에 가장 가깝다고 평가받는 BTK 저해제 후보는 독일 머크(Merck KGaA)의 '에보브루티닙'이다. 중국 베이진(BeiGene)의 자누브루티닙(Zanubrutinib)이 3상임상 단계로 FDA 혁신의약품 지정을 받으면서 허가가 유력시되고 있지만, 이 역시 외투세포림프종 타깃이다. 머크는 2017년 9월부터 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 보이는 류마티스관절염 환자를 대상으로 에보브루티닙의 유효성과 안전성을 평가하는 2b임상을 진행해 왔다. 루푸스, 다발경화증 환자 대상으로도 임상개발 프로그램을 가동 중이다. 지난해 10월 머크가 공개한 2b상임상 데이터에 따르면 에보브루티닙 고용량(75mg) 투여군은 일차평가변수에 도달하면서 다발경화증 치료제로서 가능성을 입증받았다. 고강도 MRI 측정 결과 에보브루티닙 복용군의 병변크기가 위약군 대비 감소한 것으로 나타났다. 아직 성공을 담보하긴 이르다는 시선이 있다. 에보브루티닙 복용군에서 2차평가변수였던 다발경화증 재발률이 감소했지만 위약군과 통계적 차이를 입증하진 못했다. 2017년 FDA 허가를 받았던 로슈의 다발경화증 치료제 '오크레부스'가 2건의 3상임상을 통해 재발률 감소효과를 증명했다는 점에서 추가 데이터가 필요하다는 평가가 나온다.

제약바이오 업계가 R&D 핵심인력 새판짜기에 들어갔다. 녹십자, 안국약품, 팜비오, 싸이토젠 등은 연구소장을 교체했고 신라젠 등은 해외파를 영입했다. 기업별 R&D 라인업에 맞춘 인사 단행이다. 안국약품은 22일 중앙연구소장에 김맹섭 부사장(56)을 영입했다. 한미약품과 대웅제약 연구소장, 북경한미 부총경리를 역임했다. 김 부사장은 한미약품 연구소장으로 근무하면서 아모디핀, 아모잘탄 등 개량신약 개발과 이중항체 바이오신약, 자가면역질환 신약, 표적항암제 등 연구개발에 관여했다. 안국약품은 수년째 100억원 이상을 연구개발비(2017년 133억원, 2016년 155억원)에 투자하고 있다. 지난해 3분기 누계는 83억원이다. 한국팜비오는 11일 중앙연구소장 자리에 조용백 전 한국프라임제약 R&D본부장(59, 전무)을 데려왔다. 싸이토젠은 4일 박재찬 전 제넥신 부사장(63)을 바이오부문 총괄 사장으로 영입했다. GC녹십자도 R&D 부문에 변화를 줬다. GC녹십자는 기해년을 앞두고 종합연구소장에 유현아 R&D기획팀장(44, 상무)을 앉혔다. 유 소장은 R&D 기획팀장 출신으로 그동안 회사의 전반적인 R&D 플랜을 관리해 왔다. 유 소장은 부장에서 상무로 고속 승진했다. 녹십자는 이사 직급이 없다. 지난 3일에는 FDA 허가 심사관 출신 이지은 박사(51)를 상무로 영입했다. 이 상무는 미국 식품의약국(FDA)에서 신약 임상 승인 및 품목 허가와 관련된 심사관으로 9년 이상 근무했다. GC녹십자는 연내 혈액제제(IVIG-SN) 미국 진출을 기대하고 있다. GC녹십자는 2015년 11월 FDA에 IVIG-SN의 생물학적제제 품목허가 신청서를 제출했다. 2016년말 품목허가가 기대됐지만 제조공정 관련 보완사항을 지적받고 허가가 지연됐다. FDA가 2017년 7월 GC녹십자에 IVIG-SN 품목허가 승인을 위해 제조공정 자료 추가 보완이 필요하다는 판단을 내리면서 또 다시 허가가 미뤄진 상태다. 신풍제약은 개발본부장에 김병조 전무이사, 대우제약은 의약품 개발 업무에 이옥순 상무이사를 영입했다. 바이오벤처 대장주 신라젠은 전 아키젠 대표를 연구개발 전략기획본부장 등으로 스카웃했다. 한미약품은 김선진 부사장(58, 연구센터장/R&D 본부장) 공백을 내부 승진으로 대체했다. 서귀현 전무(57)가 연구센터 부소장에서 센터장으로 승진했다. 김선진 부사장은 지난해말 한미약품 출신 연구원들(이호정, 유현경, 차미영 등)과 '플랫바이오' 신약 개발 전문회사를 설립했다. 최근에는 투비바이오 연구총괄고문(58, 플랫바이오 회장)도 맡았다.

경구용 B형간염치료제 시장에서 길리어드의 비리어드가 독주체제를 지속했다. 한동안 시장을 주도했던 BMS의 바라크루드는 제네릭 제품들의 진입으로 하락세가 뚜렷하다. 바라크루드 제네릭 제품들이 동일 성분 시장 점유율 30%까지 끌어올렸으며 제픽스, 헵세라 등 과거 시장을 이끌었던 제품들의 쇠락이 가속화했다. ◆테노포비르, 엔테카비르 압도...비리어드 독주체제 견고 22일 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난해 B형간염치료제 중 테노포비어 성분이 가장 많은 1652억원의 원외 처방실적을 기록했다. 테노포비르는 비리어드의 주 성분이다. 지난해 엔테카비르 성분의 전체 처방 규모는 968억원으로 전년보다 1.4% 늘었지만 테노포비르와 684억원의 격차를 나타냈다. 엔테카비르 성분의 오리지널 의약품은 바라크루드다. 테노포비르는 지난 2016년 처음으로 엔테카비르를 앞선 바 있다. 비리어드와 바라크루드의 처방실적에서도 희비가 엇갈렸다. 비리어드는 지난해 1537억원의 처방액으로 전년보다 7.4% 감소했지만 전체 품목별 순위에서 여전히 2위에 위치할 정도로 시장을 주도하고 있다. 바라크루드의 지난해 처방실적은 724억원으로 전년대비 2.0% 줄었다. 바라크루드는 지난 2014년 1931억원의 처방규모를 나타냈지만 2015년 제네릭 등장 이후 하락세가 지속되는 추세다. 바라크루드는 지난 2007년 국내 출시 이후 강력한 바이러스 억제 효과와 낮은 내성 발현율로 의료진과 환자들에게 호평을 받으며 고공비행을 거듭했다. 2011년부터 5년 연속 전체 품목 처방 순위 1위에 오를 정도로 대형 제품으로 성장했다. 하지만 2015년 제네릭의 등장 이후 바라크루드의 입지는 크게 위축됐다. 제네릭 발매 이후 약가가 인하된 여파다. 바라크루드0.5mg은 2015년 10월 보험상한가가 5755원에서 4029원으로 30% 인하됐다. 이듬해 9월에는 특허만료 전 약가의 53.55% 수준인 3082원으로 떨어졌다. 바라크루드의 지난해 처방실적이 제네릭 진입 전인 2014년의 절반 수준이라는 점을 감안하면 처방량은 예전과 비슷하다는 계산이 나온다. 바라크루드가 제네릭 진입으로 하락세를 보이는 동안 비리어드는 상승세를 계속했다. 비리어드는 미국에서 지난 2008년 8월 B형간염치료제로 사용허가를 받았지만 2001년부터 에이즈치료제로 사용된 약물이다. 비리어드는 국내 발매 이전에 이미 해외에서 수십만명이 10여년간 복용하면서 효능과 안전성을 검증받으며 의료진과 환자들로부터 폭발적인 관심을 받았다. 비리어드는 발매 이듬해인 2013년 557억원의 처방실적으로 존재감을 알린데 이어 2014년 966억원으로 치솟았다. 2017년에는 1660억원을 기록하며 전체 1위에 등극했다. 다만 비리어드의 성장세가 지속될지는 장담할 수 없는 상황이다. 지난해 12월 제네릭 발매로 약가가 30% 인하됐고 올해 말에도 추가 인하가 예고됐다. 엔테카비르 시장에서 제네릭의 선전이 두드러졌다. 지난해 엔테카비르 처방실적 968억원 중 제네릭 제품은 244억원으로 25.2%를 차지했다. 2016년 14.7%, 2017년 22.6%에서 시장 점유율을 확대하는 추세다. ◆라미부딘·아데포비어 등 1세대 경구제 하락세 뚜렷 바라크루드 등장 이전에 시장 판도를 이끌었던 라미부딘, 아데포비어 등 기존 약물은 하락세가 뚜렷했다. 라미부딘과 아데포비어 성분의 오리지널 의약품은 각각 글락소스미스클라인의 제픽스와 헵세라다. 지난해 아데포비어 성분의 처방 규모는 146억원으로 전년대비 12.4% 감소했다. 2014년 319억원보다 54.6% 줄었다. 라미부딘의 작년 처방 규모는 61억원으로 4년 전보다 56.2% 축소됐다. 바라크루드와 비슷한 시기에 발매된 클레부딘(오리지널 레보비르)과 텔비부딘(오리지널 세비보)의 지난해 처방액은 10억원대에 불과했다. 아데포비어, 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘 등 4개 성분의 작년 처방실적은 235억원으로 비리어드 1개 품목의 15%에 불과하다. 강력한 효과와 안전성을 갖춘 제품들에 밀려 시장에서 도태되는 분위기다. ◆바라크루드 제네릭 약진...베믈리디 선전 품목별 B형간염치료제 처방실적을 보면 바라크루드 제네릭 제품이 대거 상위권에 포진했다는 점이 눈에 띈다. 동아에스티의 바라클은 지난해 61억원의 처방액으로 전체 4위에 올랐다. 동아에스티의 한발 빠른 시장 진입 전략이 주효했다는 평가를 받는다. 당초 국내제약사들은 바라크루드 제네릭 발매 시기를 앞당기기 위해 특허무효소송을 제기했지만 패소했다. 당초 예정대로 2015년 10월 10일부터 제네릭을 발매할 수 있는 상황이었다. 동아에스티는 2015년 9월 바라크루드의 물질특허 만료시점인 10월 9일보다 한달 앞서 출시하는 초강수를 뒀다. 당시 동아에스티는 2번의 물질특허 무효소송에서 패소하며 특허도전에 성공하지 못했 상태였지만 동아에스티는 "특허 무력화를 자신한다"며 발매를 강행했다. BMS 측이 동아에스티를 상대로 특허권침해금지 소송을 제기했지만 결국 동아에스티가 승소했다. 부광약품, 대웅제약, 한미약품, 삼일제약 등도 바라크루드 제네릭 시장에서 경쟁업체들보다 선전하는 분위기다. 길리어드의 새로운 B형간염치료제 베믈리디는 작년 35억원의 처방실적으로 순위권에 이름을 올렸다. 베믈리디는 비리어드 300mg에 비해 10분의 1 이하의 적은 용량인 25mg만으로 약효성분인 테노포비르를 간세포에 전달하는 작용기전을 가지고 있다. 적은 용량으로 유사한 효능을 낼 수 있어 비리어드의 신독성 부작용 문제도 극복할 것으로 기대를 모은 약물이다.