BMS의 옵디보(니볼루맙)가 면역항암제 최초로 중국 보건당국의 허가관문을 넘었다. 15일(현지시각) 피어스파마(FiercePharma) 등 다수 외신은 중국식품의약품감독관리총국(CFDA)이 옵디보를 국소진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 대상의 2차 치료제로 허가했다고 보도했다. 덩달아 중국 시장 진출을 염두에 두고 있는 제약바이오기업들의 관심도 중국을 향하고 있다. 15억 인구 중국 시장…면역항암제 최초로 수문열어 옵디보는 MSD의 키트루다(펨브롤리주맙)와 함께 PD-1 항체 계열 면역관문억제제 시장을 선도하는 대표주자다. 암세포가 내보내는 면역회피 신호를 억제시켜 면역세포가 암세포를 공격할 수 있도록 유도하는 기전으로 일부 말기암 환자에게서 우수한 생존 연장효과를 입증했다. 이를 근거로 미국과 유럽, 일본을 비롯해 전 세계 60여 개국에서 시판허가를 받았으며, 흑색종부터 비소세포폐암, 신세포암, 호지킨림프종, 두경부암, 요로상피세포암, 간세포암, 대장암(MSI-H or dMMR 변이) 등 FDA 적응증만 10여 개에 달한다. 그럼에도 옵디보의 중국 폐암 시장 진출이 유난히 주목받는 데는 이유가 있다. 무엇보다도 14억 인구를 자랑하는 중국 의약품 시장규모가 전 세계 제약바이오기업들에게 매력적인 요소다. BMS 본사에서 항암제 개발을 총괄하는 푸아드 나무이(Fouad Namouni) 박사는 "중국에서는 매일 7500명이 암으로 사망한다. 옵디보를 신속하게 공급함으로써 중국 환자들의 미충족수요를 해결할 수 있도록 긴밀하게 협조하겠다"고 밝혔다. 옵디보 승인을 계기로 면역항암제 후발주자들은 중국 시장 진출에 박차를 가할 것으로 예상된다. 피어스파마는 올해 초 중국 컨설팅업체 팜큐브(PharmCube)의 최신 보고서를 인용, "지난해 11월 CFDA 허가신청서를 제출한 옵디보가 중국에서 최초의 PD-1 항체가 될 것으로 전망된다. 다만 최대 라이벌인 키트루다도 허가를 준비 중인 데다 현지에서 개발된 저렴한 후보물질들이 연내 중국 약품심사평가센터(CDE)에 제출될 가능성이 높아 치열한 경쟁이 예상된다"고 보도했다. 초고가약 대명사 '옵디보' 중국 책정가격에 후발주자들 촉각 관련 업계에서는 중국에서 판매될 '옵디보'의 가격에 관심을 집중한다. 중국은 우리나라와 유사하게 단일보험자 체제(single-payer system)의 재정운영 방식을 고수하고 있다. 지난해 8월 옵디보와 키트루다 급여등재 전후로 커다란 진통을 겪었던 국내 상황을 고려할 때, 옵디보의 가격결정에 신중을 기할 수 밖에 없는 상황이다. 실제 재정독성(financial toxicity)이란 신조어를 만들어낼 만큼 면역항암제의 비용논란은 전 세계 시장에서 있었다. 가령 일본 정부는 100mg 한 바이알에 73만엔(약 800만원)이 책정된 옵디보를 지난해 36만5000엔으로 50% 인하하고, 올해 초 27만7000엔으로 20%가량 추가인하를 단행한 것으로 알려졌다. 미국의 경우 옵디보 표시가격을 연간 15만 달러로 책정하고, 다양한 리베이트 및 환급제도를 적용하고 있다. 중국 바이오투자업계에서 상당한 영향력을 지닌 론카인베스트먼트의 브래드 론카(Brad Loncar) 대표가 미국 포춘지(Fortune)와 인터뷰한 내용을 참고하면 옵디보의 중국 판매 가격은 7000만~1억원 선에서 정해질 공산이 높아보인다. 론카는 "중국의 소식통에 따르면 옵디보 가격범위가 40만~60만 위안 선에서 논의되고 있다. 미화로는 6만2000~9만3000달러 수준"이라며 "상단 범위에서 가격을 정하고 환불제도를 통해 하단범위에 맞춰지는 방식"이라고 귀띔했다. 또한 "중국의 보험제도 특성상 혁신의약품에 걸맞는 가격이 책정되지 못한 것으로 안다. 옵디보의 가격이 결정된 뒤 실제 시장반응을 확인하는 과정이 필요할 것"이라고 덧붙였다. 가까운 시일 내에 중국 시장 진출을 노리고 이는 경쟁사들이 BMS만큼이나 옵디보 가격에 관심을 가질 수밖에 없는 이유기도 하다. 중국 토종제약사, 가격경쟁력으로 블록버스터 항암제 차별화 시도 일각에선 중국에서 자체 개발 중인 면역항암제 가격이 저렴해 글로벌 제약사들이 불리하다는 시각도 제기되고 있다. 팜큐브 보고서에 따르면 이노벤트 바이오로직스(Innovent Biologics)와 일라이 릴리가 공동 개발 중인 PD-1 항체 IBI308가 옵디보에 이어 두 번째로 CDE 접수를 마쳤다. 베이진(BeiGene)과 세엘진은 PD-1 항체 티슬렐리주맙(BGB-A317)으로 재발불응성 호지킨림프종과 비소세포폐암, 간암 등 다양한 적응증에 관한 임상연구를 진행 중이다. 항서제약(Jiangsu Hengrui Medicine)은 SHR-1210의 중국 이외 지역 판권을 보유하고 있는 미국 제약사 인사이트(Incyte)와 다양한 적응증에 관한 임상연구를 진행 중인 것으로 확인된다. 한편 얀센과 함께 BCMA 표적 CAR-T 치료제(LCAR-B38M)를 개발 중인 난징레전드바이오텍(Nanjing Legend Biotech)은 유례없는 저렴한 가격을 책정할 것이라고 알려지며 주목을 받기도 했다.

유한양행이 하면 다를까? 유한이 특허도전에 성공한 퍼스트제네릭을 잇따라 선보인다. 과연 오리지널약물과 경쟁에서 의미있는 성과를 남길지 주목된다. 17일 업계에 따르면 유한양행은 지난 14일 다케다의 PPI 계열 항궤양제 '덱실란트디알캡슐'의 퍼스트제네릭약물 '덱시라졸캡슐'을 허가받았다. 유한은 지난 5월 덱실란트 특허 4건을 회피하는데 성공해 후발약물을 시장에 출시할 수 있는 단서를 마련했다. 따라서 덱시라졸캡슐은 약가등재 이후 9월 시장출시가 유력하다. 여기에 특허도전 성공과 첫 허가신청 요건에 부여되는 우선판매품목허가를 획득하면 9개월간 제네릭 경쟁자없이 오리지널제품과 맞대결이 가능해진다. 유한으로서는 강력한 영업력을 활용해 제네릭약물을 시장에서 조기 연착률할 수 있는 기회를 잡은 셈이다. 유한의 우판권 품목은 성공 가능성이 높아 보인다. 덱실란트디알 퍼스트제네릭 개발은 삼아제약, 태준제약과 경쟁해 우위를 선점, 홀로 우판권을 획득할 가능성이 높다. 때문에 오리지널 덱실란트디알과 직접 경쟁을 펼칠 수 있어 보인다. 레바넥스 등 항궤양제 판매경험도 풍부하다. 현재 덱실란트디알은 제일약품 판매로 클리닉 시장에서도 많이 처방하고 있어 제네릭 진입상황도 유리한 편이다. 덱실란트디알의 작년 원외처방액(출처:유비스트)은 137억원으로, 유한이 시장점유율 절반을 가져온다면 약 70억원의 매출을 올릴 수 있단 계산이 나온다. 덱시라졸에 앞서 유한은 내달 우판권 획득 품목인 항응고제 엘리퀴스(BMS)의 퍼스트제네릭 '유한아픽사반정(성분명:아픽사반)'을 출시한다. 동일성분 우판권 품목이 2개 더 있어 오리지널 BMS를 포함해 총 4개사가 경쟁할 것으로 보인다. 유한은 작년까지 오리지널 항응고신약 '프라닥사'를 판매한 경험에 기대를 걸고 있다. 대형병원 사용률이 높은 품목이어서 시장진입까지 장기간이 소요될 것으로 예상되지만, 그래도 제약업계 매출 1위 유한이기에 기대를 걸어볼 만 하다는 분석이다. 도입 오리지널 중심의 유한이 특허도전 품목으로 시장을 나서는 것은 거의 최초나 다름없다. 최근엔 알포아티린, 모노로바, 나자케어 등 제네릭약물 성적도 좋아 시장 독점권까지 획득한 퍼스트제네릭의 전망도 나쁘지 않아 보인다. 2015년 허가-특허 연계제도 이후 수많은 우판권 품목이 나왔지만 여지껏 시장에서 성공사례라고 말할 품목은 보이지 않는다. 동일성분의 우판권 품목이 많아 경쟁이 치열했던데다 오리지널 아성을 깨뜨리기에 부족했기 때문이다. 유한이 이를 깨고 업계 1위 기업의 진면모를 보여줄지 기대를 모은다.

블록버스터 금연치료제 챔픽스(바레니클린타르타르산염)의 염변경 제품들이 무더기로 허가를 받았다. 챔픽스 염변경약물은 물질특허를 회피해 오는 11월 출시가 가능한만큼 국내 제약사들의 높은 기대를 받고 있다. 식품의약품안전처는 15일 챔픽스 염변경 약물 23품목을 품목허가 승인했다. 이들 품목은 챔픽스의 타르타르산염이 아닌 살리실산염으로 바꿔 개발됐다. 품목허가를 받은 제약사는 보령제약, 한국프라임제약, 유니메드제약, 하나제약, 종근당, 한국파비스제약, 일동제약, 삼진제약, 제일약품, 한국맥널티, 씨트리 등 11개사다. 챔픽스는 작년한해 649억원(출처:아이큐비아)의 유통판매액을 기록한 대표적 금연치료제이다. 비급여약물이지만, 정부가 2015년부터 챔픽스를 사용하는 금연 참여자에게 약값을 지원하면서 사용량이 급증했다. 국민건강보험공단은 12주 금연 프로그램을 모두 이수한 환자에 한해 챔픽스를 전액 지원하고 있다. 다만 1~2회차에는 본인부담 20%가 발생하는데, 이 역시 12주 프로그램을 이수하면 다시 돌려준다. 비급여약물은 소비자가 약값에 민감하기 때문에 저가일수록 경쟁력이 높아진다. 대표적으로 발기부전치료제가 그렇다. 팔팔(한미약품)과 센돔(종근당) 등 제네릭약물이 약가경쟁력을 무기로 오리지널 비아그라, 시알리스를 추월하고 있다. 특히 팔팔은 작년 200억원의 유통판매액으로 국내 발기부전치료제 시장 1위에 올라있다. 다만 금연치료제는 정부가 약값을 지원하기 때문에 가격경쟁력이 판매에 크게 영향을 끼치지 않을 거란 분석이다. 가격보다는 의료진 선택이 실적을 좌우할 전망이다. 이에 국내 제약사들은 의료진 공략을 위해 적극적인 마케팅 활동을 펼칠 것으로 보인다. 특허소송 항소심이 진행되고 있다는 점도 후발주자들에게는 부담 요소다. 하지만 오랜만에 비급여 블록버스터 시장의 조기 출시 기회를 잡은만큼 국내 후발주자들이 마케팅에 소극적으로 대응할 가능성은 적어 보인다.

프리미엄 백신을 표방하는 MSD 가다실9의 시장확대 가능성이 커졌다. 13일(현지시각) 힐리오(Healio) 등 다수 글로벌 의학전문매체에 따르면 MSD(미국 머크)의 자궁경부암 예방백신 '가다실9'의 접종 연령대를 27~45세로 확대하는 건이 FDA(미국식품의약국) 신속심사 대상으로 지정됐다. 접종연령 확대 대상에는 남성과 여성 모두 포함된다. FDA 처방약유저피법(PDUFA)을 고려할 때 적응증 추가에 관한 일차 결론은 10월 6일 내에 내려질 전망이다. 가다실9은 기존 가다실(6·11·16·18형)에 5가지 아형(31·33·45·52·58형)이 추가돼 가장 많은 HPV 유형을 포함하는 백신 품목이다. 현재 미국에서 9~26세 연령대 여성과 남성의 HPV(사람유두종바이러스) 관련 자궁경부암과 외음부암, 질암 및 항문암을 예방하는 용도로 사용되고 있다. 일부 전암병변과 이형성 병변, 생식기사마귀 예방효과도 인정받았다. 4개월 뒤 접종연령대가 45세까지로 넓어지면 시장도 확대될 가능성이 크다. 2016년 말 미국질병통제예방센터(CDC)가 가다실9의 접종횟수를 3→2회로 변경한 데 따른 매출감소분도 상당부분 만회할 수 있다는 분석도 나온다. MSD에 따르면 가다실과 가다실9은 2017년 한해동안 23억800만 달러의 매출을 기록했다. 2016년(21억7300만 달러)보다 6% 오른 수치다. 2018년 1분기 매출도 전년 동기 대비 24% 증가한 6억6000만 달러에 달한다. 지난해 중국 시장에 론칭한 가다실이 서바릭스보다 출시시기가 늦었다는 핸디캡에도 불구, 전망치를 훌쩍 웃도는 실적을 거두면서 MSD 백신사업부의 매출을 책임지는 대표 품목으로 자리잡았다. 의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 우리나라에서도 가다실(2017년 매출 262억원)과 가다실9(151억원), 2개 품목이 413억원을 합작, 80% 이상의 시장 점유율을 기록했다. 머크의 알랭 룩셈버그(Alain Luxembourg) 임상연구 디렉터는 "27~45세 성인들이 여전히 HPV 관련 질환에 감염될 수 있는 높은 위험에 처했다. FDA 심사절차가 진행되는 동안 회사 차원에서 긴밀하게 협력해 나가겠다"고 설명했다. 다만 국내의 경우엔 접종연령 확대까지 다소 시간이 걸릴 것으로 예상된다. 한국MSD 관계자는 "한국법인에선 아직까지 가다실9의 적응증 확대신청에 관한 논의가 활발하게 이뤄지지 않고 있다. 허가신청서 제출까진 시간이 걸릴 것으로 보인다"고 말했다.

유한양행이 우선판매품목허가(이하 우판권)를 받은 항응고신약(NOAC) '엘리퀴스(아픽사반)' 제네릭 허가권을 획득한 가운데 나머지 2개 우판권 품목 향방에 관심이 모아지고 있다. 우판권을 받은 인트로바이오파마(유한양행에 양도양수), 휴온스, 알보젠코리아의 엘리퀴스 제네릭은 지난 4월 허가받아 7월 보험급여 목록 등재 이후 출시가 유력한 상황이다. 11일 업계에 따르면 종근당이 코프로모션 계약을 통해 엘리퀴스 제네릭 판매사로 나설 가능성이 농후하다. 업계 관계자들은 종근당이 이미 우판권 제품 허가업체 중 하나인 휴온스와 코프로모션 계약을 확정지었다며 7월부터 시장에 가세할 가능성이 높다고 내다봤다. 종근당은 지난 3월 자체적으로 엘리퀴스 제네릭 '프릭사반정'을 허가받았기 때문에 유한양행처럼 허가권 인수가 아닌 코프로모션 계약을 택한 것으로 보인다. 여기에 종근당은 우판권 획득 업체들과 달리 엘리퀴스 '조성물특허'에 대해서는 특허회피를 위한 권리범위확인심판을 청구한 터라 자사 허가품목을 포기할 수 있는 상황이 아니다. 우판권 획득 업체들은 엘리퀴스 물질특허 무효심판 청구가 성립돼 조건을 확보했지만, 조성물 특허에 대해서는 무효심판을 청구해 아직 심판이 진행중이다. 만약 종근당이 청구한 권리범위확인심판이 인용되고, 무효심판은 기각될 경우 우판권 품목들은 판매가 불발되고, 종근당 허가품목이 오히려 조기출시가 가능한 위치에 서게 된다. 한편 다른 우판권 업체인 알보젠코리아와 양도양수를 논의했던 또다른 대형사는 항소심에 대한 부담, 제품 특성에 따른 불투명한 실적 등에 따른 불안요소에 최종적으로 계약을 진행하지 않았다. 대신 다른 중상위업체가 적극적으로 양도양수에 관심을 드러낸 것으로 알려졌다. 한편 최근 국내 출시된 항응고신약(NOAC)은 기존 와파린 제제를 대체하며 심방세동 등 환자에 널리 사용되고 있다. NOAC 중 하나인 엘리퀴스는 작년 원외처방액 245억원을 기록했다.

현대약품이 콧속에 분무하는 신개념 남성호르몬제를 허가받고 시장에 도전장을 내밀었다. 식품의약품안전처는 지난 5일 현대약품의 '나테스토나잘겔'(성분명:테스토스테론)을 품목허가했다. 이 제품은 국내 최초의 비강용 겔 타입 제품으로, 식약처는 이를 인정해 신약에 부여하는 6년간의 재심사기간을 부여했다. 나테스토는 남성호르몬의 일종인 테스토스테론을 대체함으로써 성신기능저하증을 치료한다. 성선기능저하증은 고환이나 난소와 같은 성선의 기능이 감소해 생식세포 기능 장애가 생기는 질환을 말한다. 남성호르몬 제제는 갱년기 남성들의 저하된 성욕을 증진시키고 발기력 향상을 통한 성생활 개선에 도움을 준다. 하지만 기존 겔 제품은 환자가 스스로 바르는데다 도포부위가 노출돼 있어 직접 접촉 또는 간접 노출에 따른 부작용 우려가 따른다. 미국FDA는 지난 2009년 남성호르몬제인 '테스토스테론 겔제'가 어린이에 노출될 경우 생식기의 비정삭적 확대 등 부작용이 우려된다며 제품을 바른 즉시 깨끗이 씻고, 타인에게 접촉되지 않도록 건조 후 옷 등으로 덮으라고 권고했다. 이번에 허가받은 나테스토나잘겔은 기존 제품의 부작용 우려를 어느정도 상쇄할 것으로 기대된다. 이 제품은 비강 안으로 삽입해 정확한 용량이 배출되는 펌프로 약물이 도포되기 때문에 손으로 만지지 않아도 되며 건조시간과 약물흡수 후 세척이 필요 없다. 특히 도포부위가 코 내부이기 때문에 타인과의 접촉 위험성을 줄일 수 있다. 이 제품을 성선기능저하증 남성 환자 306명을 대상으로 임상시험을 진행한 결과, 90일간 1일 2회 또는 1일 3회 투약하니 환자 70% 이상이 혈중 테스토스테론 정상범위에 들어갔다. 나테스토는 현대약품이 지난 2016년 캐나다 아세레스(Acerus)사와 독점 판매 라이선스 계약을 체결하고 국내 도입했다. 현대약품 관계자는 "나테스토는 호르몬 대체 치료의 사용 편의성을 증대시킬 것으로 기대하고 있다"고 말했다. 한편 국내 시판된 테스토스테론 겔제는 씨제이헬스케어 토스트렉스겔, 유니메드제약 안드론론겔, 태극제약 테토론겔, 한화제약 테스토겔 등이 있다. 이 제품들은 모두 비급여 약제이다.

미국에서 호중구감소증 치료제 뉴라스타(페그필그라스팀)의 첫 번째 바이오시밀러가 탄생했다. 치열한 눈치싸움 끝에 승기를 거머쥔 주인공은 최근 바이오시밀러 사업에 주력하고 있는 밀란과 바이오콘이다. 5일(현지시각) 로이터 등 다수 외신을 통해 뉴라스타 바이오시밀러 제형인 퓰필라(Fulphila)의 FDA(미국식품의약국) 허가소식이 전해지자, 밀란의 주가는 전 거래일 대비 5.2% 오른 40.50달러를 기록했다. 반면 오리지널 의약품인 뉴라스타를 보유하고 있는 암젠 주가는 하향곡선을 그린 것으로 확인된다. 밀란과 바이오콘 측은 수주내로 퓰필라를 출시하겠다는 계획을 밝혔다. 암환자들의 감염을 막기 위해 사용되는 뉴라스타는 지난해 45억3000만 달러(한화 약 4조8407억원)의 매출을 올린 블록버스터 약물이다. 암젠 전체 매출의 약 21%에 해당한다. 해외 애널리스트는 퓰필라의 시장선점 효과에 큰 기대를 걸고 있다. 미즈호 증권의 이리나 코플러(Irina Koffler) 애널리스트는 "지금까지 FDA로부터 뉴라스타 바이오시밀러의 품목허가를 받은 회사는 밀란이 유일하다"며 "경쟁에서 유리한 고지를 차지할 수 있을 것"이란 전망을 내놨다. 코플러가 제시한 퓰필라의 예상매출액은 2020년 기준 5억5400만 달러에 이른다. 그간 뉴라스타 바이오시밀러 개발사들은 험난한 여정을 겪어왔다. 대표적으로 노바티스와 코헤러스 바이오사이언스는 작년 6월 FDA로부터 'CHS-1701'의 허가신청 반려통보를 받으며 퍼스트무버 자리를 놓쳤다. 당시 FDA는 바이오시밀러 제조시설에 관한 추가 데이터를 요청한 것으로 확인된다. 밀란과 바이오콘 역시 작년 10월 'MYL-1401H'에 관한 CRL(Complete Response Letter)을 통보받았다가 재도전한 경우다. 이번 허가를 계기로 밀란과 바이오콘은 지난해 말 FDA 허가를 받았던 '오기브리'에 이어 바이오시밀러 2종을 보유하게 됐다. 퓰필라 허가소식은 호중구감소증 치료시장 진입을 노리는 국내사들에게도 긴장감을 불러 일으킬 수 있다. 비록 비임상 단계지만 종근당이 2세대 G-CSF 바이오시밀러 CKD-12101의 개발을 진행 중이고, 한미약품이 스펙트럼사에 기술이전한 롤론티스 역시 동일 시장을 겨냥하기 때문이다. 다만 약효지속기간을 3주로 늘린 롤론티스가 상용화에 성공한다면, 주 1회 투여하는 뉴라스타와 차별화가 가능하다는 점에서 승산이 있다. 앞서 한미약품 측은 롤론티스의 2번째 3상임상인 RECOVER 연구 완료 이후 올 4분기경 허가신청서(BLA)를 제출한다는 계획을 밝혔다.

SK케미칼이 자체 개발 4호 백신을 허가받았다. 세계 최초 4가 세포배양 독감백신, 세계 두번째 대상포진백신을 개발에 이어 이번 수두백신까지 '백신 명가' 입지를 높이고 있다. SK케미칼은 식품의약품안전처에 시판 허가를 신청했던 수두백신 '스카이바리셀라주(과제명 NBP608)'가 최종 허가를 획득했다고 5일 밝혔다. 국산 수두백신으로는 2005년 녹십자가 허가받은 '수두박스주'에 이어 두번째다. 스카이바리셀라는 향후 국가출하승인 등을 거쳐 올 하반기 국내 병·의원으로 공급을 시작할 예정이다. SK케미칼은 이번 허가를 발판으로 스카이바리셀라의 글로벌 진출도 동시 타진할 계획이다. 최근 한국 식품의약품안전처가 승인한 의약품에 대해 심사기간을 단축하고 실사를 면제하는 등 인허가 절차를 간소화하는 개발도상국이 늘고 있어 국내 의약품의 해외 진출에 긍정적 환경이 조성되고 있다. 스카이바리셀라는 가톨릭대학교 성빈센트병원 등 국내외 19개 임상기관에서 만 12개월이상~12세 미만 총499명의 소아를 대상으로 유효성 및 안전성을 확인하는 다국가 임상3상을 진행해 높은 면역원성을 확인했다. 박만훈 SK케미칼 사장은 "필수 접종 예방백신의 하나인 수두백신의 상용화로 수익 다각화와 해외 진출 가속화가 이뤄질 것"이라며 "향후 다양한 프리미엄 백신과 함께 필수 접종 백신 개발에도 매진해 백신주권 확립에 기여하고 글로벌 백신 기업으로 성장하겠다"고 밝혔다. 한편, SK케미칼은 2008년부터 총 4000억원의 투자를 진행하며 백신 개발에 몰입해왔다. 특히 경북 안동에 지은 세계 최고수준의 백신공장인 L HOUSE에선 ▲세포배양 ▲세균배양 ▲유전자재조합 ▲단백접합백신 등의 기반기술 및 생산설비를 보유해 국내에서 개발 가능한 대부분의 백신을 생산할 수 있는 인프라를 구축했다. SK케미칼 백신사업부문은 사업 전문성 강화와 경영 효율성 제고를 위해 내달 1일을 기일로 분사를 진행할 예정이다.