'반플리타' 국내 진입…급성골수성백혈병 표적치료 전선 확대

• 2019년 FDA 허가 반려 이후 1차 표적치료제로 합류
• 조스파타·라이답과 경쟁 구도…유지요법 차별성 부각

[데일리팜=손형민 기자] 새로운 급성골수성백혈병(AML) 표적치료제 '반플리타'가 국내 1차 치료 옵션으로 합류하며 경쟁 구도가 치열해졌다. 

그동안 반플리타는 안전성 우려로 글로벌 규제기관의 허가를 얻지 못하며 상용화까지 좌절을 겪었던 약물이다. 다만 생존기간 이득을 근거로 재평가되면서 기존 '라이답', '조스파타' 중심이던 FLT3 표적치료제 시장에도 변화 가능성이 제기되고 있다. 

예후가 불량한 FLT3-ITD 변이 환자군에서 유지요법까지 포함한 전주기 치료 모델을 제시했다는 점이 시장 재편의 핵심 요인으로 거론된다.

FLT3-ITD 표적 전략 명확화

11일 관련 업계에 따르면 한국다이이찌산쿄는 최근 반플리타(퀴자티닙)의 국내 허가를 획득했다고 밝혔다. 

AML 치료제 '반플리타'

이번 허가로 반플리타는 FLT3-ITD 변이 양성인 새로 진단 받은 AML 성인 환자의 표준 시타라빈 및 안트라사이클린 유도요법과 표준 시타라빈 공고요법과의 병용 및 공고요법 후 단독 유지요법으로 사용이 가능해졌다.

새로 진단된 AML 환자의 최대 37%가 FLT3 유전자 돌연변이를 갖고 있으며, 이 중 약 80%는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 것으로 알려져 있다. 이 돌연변이는 암 성장을 촉진하고 재발 위험을 높이며 전체 생존 기간을 단축한다. FLT3-ITD AML 환자의 5년 생존율은 약 20%로 보고된 바 있다.

반플리타의 허가 기반은 임상3상 QuANTUM-First 연구다. 임상에는 이전에 치료 경험이 없는 FLT3-ITD 변이 AML 환자 539명이 포함됐다. 

해당 연구에서 반플리타 투여군은 위약군 대비 사망 위험이 22% 감소했다 

자세히 살펴보면 추적관찰 기간 중앙값 39.2개월 시점에서 전체생존기간(OS) 중앙값은 반플리타 투여군이 31.9개월로, 위약 투여군 15.1개월보다 두 배 이상 연장됐다. 

안전성 측면에서 반플리타 투여군은 위약 투여군과 유사한 수준의 이상반응 분포를 보였다. 발열성 호중구감소증, 저칼륨혈증, 폐렴 등이 대표적으로 관찰됐다. 

특히 이번 임상에 참여한 환자들은 동종 조혈모세포이식 여부와 관계없이 유도·공고 병용요법에 이어 최대 3년간 유지 단독요법을 받았다. 이에 반플리타는 실제 임상 현장에서 다양한 치료 경로에 적용할 수 있다는 점도 강점으로 꼽힌다.

조스파타·라이답 중심 시장에 변화 조짐

FLT3 표적치료제 시장은 기존 1세대 노바티스의 라이답(미도스타우린)과 2세대 아스텔라스의 조스파타(길테리티닙)가 주도해왔다. 

1일 2회 경구 투여제인 라이답은 신규 진단 FLT3 변이 양성 AML에서 표준요법과 병용 시 사망률을 23% 줄인 임상3상 RATIFY 연구를 근거로 승인됐다. 다만 조혈모세포이식 후 유지요법에 대한 근거가 부족하고 FLT3-ITD에 대한 선택성이 상대적으로 낮아 치료 강도 대비 임상적 이득이 제한적이라는 평가를 받아왔다. 

왼쪽부터 노바티스 '라이답', 아스텔라스 '조스파타'

이후 조스파타가 상용화되며 FLT3 변이 재발·불응 AML에서 최초의 1일 1회 경구 단독요법으로 자리 잡았다. 조스파타는 라이답보다 반응률에서 이점을 보이는 약제다.

그러나 조스파타 역시 1차 관해 유도요법, 조혈모세포이식 이후 유지요법 등 적응증 확대 시도에서 임상적 이득을 충분히 입증하지 못한 바 있다. 이 때문에 시장 내에서 확고히 자리잡기는 했지만 적응증 스펙트럼 확대가 제한된 약물이라는 평가가 나온다.

의료계에서는 반플리타가 유지요법까지 포함하는 점에 주목한다. 기존 FLT3 억제제는 공고요법 이후 치료 전략이 명확하지 않았는데, 반플리타는 5년 이상의 장기 추적 관찰을 통해 완전관해(CR) 연장 효과와 안전성도 함께 입증했기 때문이다.

반플리타는 이번 국내 허가에 이르기까지 많은 우여곡절을 거쳤다. 이 제품은 미국 생명공학기업 앰빗 바이오사이언스(Ambit Biosciences)가 최초 개발했지만 2014년 인수합병을 거쳐 다이이찌산쿄 소유가 됐다.

반플리타는 2019년 일본에서 첫 허가를 받은 직후 미국 식품의약국(FDA) 승인이 좌절되면서 개발의 큰 난관을 맞았다. 당시 FDA는 QT 간격 연장 위험, 심장 독성 관리계획의 불충분함 등의 이유로 승인을 허가하지 않았고 이는 글로벌 시장 전망에도 큰 타격을 미쳤다. 

QT 간격은 심전도에서 Q파 시작부터 T파 끝까지의 시간으로, 심실 탈분극 후 재분극에 걸린 대략적인 시간을 반영한다. 비정상적으로 길거나 짧은 QT 간격은 비정상적인 심장 리듬과 갑작스런 심장 사망의 발병 위험 증가와 연관된다.

다이이찌산쿄는 이후 위험관리계획(REMS)을 보완하고 약물 안전성 관리 체계를 재정비하며 재심 준비에 돌입했다. 다만 2023년 FDA는 제출된 안전성 관리 프로그램에 대한 추가 검토가 필요하다는 이유로 심사 기간을 3개월 연장했고 회사는 다시 일정 지연을 겪게 됐다. 

이후 FDA는 임상3상 QuANTUM-First 연구에서 반플리타의 OS 개선 효과를 인정하면서 2023년 허가를 승인했다. 반플리타는 유럽과 국내에서도 허가되며, 글로벌 시장 진출에도 성공하게 됐다.