유전자가위 신약 등장…국내 제약업계도 개발 본격화

• 툴젠·진코어·삼양홀딩스 등 유전자치료제 공동연구
• 유전자 편집 기술 신약에 적용…엑사셀 등 상용화 성공

[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약업계가 잇따라 공동연구 계약을 체결하며 유전자 가위를 활용한 유전자치료제 개발에 적극적인 움직임을 보이고 있다. 최근 엑사셀, 리프제니아 등 유전자치료제들이 해외에 상용화되면서 국내 유전자 편집 기술 보유 기업들도 분주하게 신약 개발에 나서고 있는 모습이다.

28일 관련 업계에 따르면 툴젠은 최근 오가노이드사이언스와 유전자 가위 'CRISPR-Cas9' 특허 기술이전 계약을 체결했다. 오가노이드사이언스는 CRISPR-Cas9 기술을 활용해 암, 유전 질환, 면역 질환 등에 적용 가능한 오가노이드 기반 질병 모델을 개발하겠다는 계획이다.

유전자 가위는 유전자를 편집하기 위해 DNA 특정 부위를 인식해 절단하는 분자생물학적 도구다.

유전체 교정 도구에는 CRISPR/Cas-9, 징크핑거뉴클라아제, 탈렌 등이 있다. 그중 CRISPR/Cas-9은 3세대 유전자 가위 기술로 분류된다. CRISPR/Cas-9의 작용 원리는 상보적 염기서열을 지닌 RNA와 Cas-9 복합체를 핵 내로 넣어 상보적 DNA에 결합한 후 Cas-9이 DNA를 두 가닥으로 자르는 방식이다.

툴젠과 오가노이드사이언스는 이달 유전자 가위를 활용한 신약 공동연구 계약을 체결했다.

툴젠은 유전자 가위를 활용해 희귀질환인 샤르코-마리-투스병 1A형(CMT1A) 치료제인 'TGT-001'을 개발하고 있다. CMT는 유전성 말초신경질환으로 근위축, 근력약화, 감각소실, 보행장애 및 무반사 등의 증상을 보인다. 전체 CMT 환자의 약 40%가 PMP22 유전자의 중복에 기인하는 CMT1A형 질환으로 아직 근본적인 치료법이 없다.

지난 6월 툴젠이 공개한 연구에 따르면 유전자전달체를 활용해 다양한 CMT1A 동물모델에 적용한 결과, TGT-001은 말초신경에서 유의미한 유전자편집과 PMP22 유전자 발현 감소를 확인했다. 또 행동학적, 전기생리학적 지표를 통해 유효성을 입증했다.

툴젠은 CRISPR-Cas9 유전자 가위 원천특허를 보유한 유일한 국내 기업으로 주요 10개 국가에 총 29건의 특허가 등록돼 있다. 툴젠은 CRISPR-Cas9 유전자가위의 Cas9을 단백질 형태로 세포에 도입하는 방법에 대한 유럽 특허 등록에도 성공했다.

진코어는 최근 삼양홀딩스와 유전자치료제 공동연구 계약을 체결했다.

이번 공동연구 계약은 삼양홀딩스의 유전자 전달 기술 플랫폼 ‘SENS’와 진코어의 유전자 편집 기술 ‘TaRGET’을 결합해 새로운 유전자치료제를 개발하기 위한 목적으로 체결됐다.

SENS는 핵산 기반 치료제, 유전자 교정 약물 등을 간·폐·비장 등 다양한 조직의 특정 세포에 선택적으로 전달할 수 있는 약물 전달 플랫폼이다. 삼양홀딩스는 유전자 편집 기술과 유전자 전달체 융합기술의 타당성을 검증한 후에 진코어와 유전자치료제 공동개발을 진행할 계획이다.

진코어는 초소형 유전자가위 기술인 TaRGET 플랫폼을 보유하고 있다. TaRGET은 CRISPR-Cas9과 비교해 유전자 편집 효소의 크기가 작아 아데노관련바이러스(AAV)로 전달이 가능해 생체 내(in vivo) 유전자치료제 개발에 유용한 기술이다. 이 회사는 신경세포의 기능 저하와 관련된 원인 유전자를 교정하는 치료제 개발 계획을 갖고 있다.

동아에스티는 일레븐 테라퓨틱스와 공동연구 계약을 체결하고 RNA 기반 유전자치료제 개발에 나선다. 동아에스티는 일레븐 테라퓨틱스가 보유한 ‘테라' 플랫폼 기술을 활용해 섬유증 질환을 타깃으로 RNA 치료제 발굴을 위한 공동연구를 진행할 계획이다.

테라 플랫폼은 RNA 화학적 변형에 대한 구조-활성 관계(SAR)를 인공지능/머신러닝 기술을 이용해 높은 처리량으로 해독하는 기술로 최적의 xRNA 약물 발굴에 활용되고 있다.

동아에스티는 차세대 주력 분야 중 하나로 유전자 치료제를 선정했으며, 기존 강점 분야인 합성신약 분야에서 유전자치료제 분야로 연구개발 역량을 확장하기 위한 시도를 지속하고 있다.

이와 관련 동아쏘시오홀딩스 자회사 에스티팜은 유전자 편집 기술에 활용되는 sgRNA(single-guide RNA) 공정 기술을 개발하겠다는 계획이다.

유전자치료제 개발을 위해서는 100mer 이상의 고순도 sgRNA의 생산이 필요한데 기존 올리고 원료보다 생산 기술이 어려운 것으로 알려져 있다. 이에 에스티팜은 지난 5월 100mer 이상의 sgRNA 공정을 만든 결과와 주요 지표에 대해 공개하며 본격적으로 RNA 플랫폼을 구축하겠다는 목표다.

엑사셀·리프제니아 상용화…유전자 가위 활용한 신약 가능성 확인

최근 해외에서 유전자 가위를 활용한 신약이 본격 상용화되면서 관련 기술에 대해 이목이 집중되고 있다.

미국 식품의약국(FDA)은 지난해 12월 미국 바이오기업 버텍스 파마슈티컬스와 스위스 크리스퍼 테라퓨틱스가 개발한 유전자 편집 치료제 엑사셀(영국 허가명 가스케비)을 승인했다. 또 같은 날 미국 블루버드바이오의 유전자 편집 치료제인 리프제니아를 허가했다.

유전자 편집 기술을 활용한 두 치료제는 이번 허가를 통해 12세 이상 중증 겸상적혈구증후군 환자를 대상으로 미국 내에서 사용할 수 있다.

겸상적혈구증후군은 유전병 중 하나로 헤모글로빈 유전자 변이로 인해 적혈구의 모양이 낫이나 초승달 모양으로 변하는 질병이다. 현재는 조혈모세포 이식이 유일한 치료 방법이지만 유전자 편집 기술을 활용한 치료제가 승인된 만큼 환자 치료옵션이 다양해질 것이라는 분석이다.

최근에는 체내에 직접 주입하는 생체 내 방식의 유전자치료제도 임상3상에 진입했다.

미국 인텔리아와 리제네론은 최근 국내를 비롯해 다국가 임상3상을 승인받고 심근병증을 동반한 트랜스티레틴 아밀로이드증 환자를 대상으로 유전자 가위를 활용한 신약 'NTLA-2001'의 효능과 안전성을 확인한다. NTLA-2001은 지질나노입자(LNP)를 이용해 크리스퍼 가위 기술을 전달하는 기전을 갖고 있다.

현재까지 공개된 임상 결과에 따르면, 트랜스티레틴 아밀로이드성 다발신경병증과 아밀로이드증 환자에서 NTLA-2001군은 최대 94%의 비정상적인 트랜스티레틴(TTR) 유전자의 감소 효과를 보였다. 이 같은 효과는 6개월 이상 장기 추적결과에서도 지속됐다.