[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약바이오업계가 키메릭항원수용체(CAR)-NK 세포치료제 개발에 속도를 내고 있다. 최근 지씨셀이 국내 임상1상을 진입한데 이어 지아이셀과 와이바이오로직스, 티에스바이오와 마루테라퓨틱스는 업무협약을 체결하고 CAR-NK 치료제 공동개발에 나선다. 앤케이맥스는 전임상에서 가능성을 확인했다.19일 관련 업계에 따르면 지씨셀은 14일 식품의약품안전처로부터 CAR-NK 치료제 ‘GCC2005’의 임상1상 시험계획(IND)을 승인받았다.GCC2005는 제대혈 유래 NK세포로 제작된 동종유래 세포치료제로 T세포 림프종에서 높게 발현되는 CD5를 표적으로 한다. CD5는 T세포 림프종의 다수 아형에서 높은 발현을 보이는 바이오마커다.GCC2005는 CAR와 인터루킨(IL)-15를 공동 발현해 기존 NK세포의 짧은 지속성을 개선하였으며 효력을 증강한 CAR-NK 세포 치료제다. 지씨셀은 소량의 제대혈에서 높은 활성을 가진 고순도 NK세포를 대량으로 배양하는 방법을 개발했다.동종 세포 유래 방식인 CAR-NK는 기존 CAR-T 치료제 대비 부작용 측면을 보완할 수 있다는 장점이 있다. CAR-T는 신경독성과 관련된 인터루킨과 같은 사이토카인을 유도하지만 활성화된 NK세포는 일반적으로 인터페론 감마(IFN-γ)와 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)를 생성한다. 이처럼 CAR-NK는 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경독성 등이 발생할 가능성이 적은 것으로 알려진다.GCC2005는 생체 내(In vivo)에서 다양한 CD5+ T-ALL 모델(RPMI-8402, CCRF-CEM)의 항암 효과를 보였다. GCC2005는 대조군(vehicle)에 비해 더 높은 생존율과 종양 억제 효능을 보였다.또 지씨셀은 미국 관계사 아티바와 CAR-NK 세포치료제 ‘AB-201’을 개발 중이다. AB-201은 HER2 과발현 유방암과 위암 등 고형암을 표적한다. 아티바는 지난 2022년 미국 식품의약국(FDA)으로부터 AB-201의 1/2상 IND를 승인받았다. 이후 지씨셀은 지난해 12월 식품의약품안전처와 호주 인체연구윤리위원회(HREC)로부터 AB-201의 1상 IND를 승인받았다.지씨셀과 미국 관계사 아티바는 CAR-NK 치료제 개발을 진행 중이다(사진 출처=아티바). 엔케이맥스는 CAR-NK 후보물질 HER2 CAR-SNK02를 개발 중이다. 이 회사가 개발 중인 HER2 CAR-SNK02는 HER2 유전자를 타깃하는 CAR와 NK세포의 생체내 생존과 활성을 연장시키는 사이토카인을 탑재한 후 동결 저장하는 원리다.엔케이맥스가 최근 공개한 전임상 결과, HER2 CAR-SNK02는 사람의 위암세포주를 이식한 마우스 모델에서 생체 내 생존능력과 항암효과를 확인했다.CAR-NK 치료제 공동개발 연합전선 형성국내 제약바이오업계는 CAR-NK 치료제를 개발하기 위해 공동연구에 매진하고 있다.지아이이노베이션 관계사 지아이셀과 와이바이오로직스는 지난달 업무협약을 맺고 CAR-NK 항암 신약개발에 나섰다.양사는 지아이셀의 CAR-NK 세포 개발 및 대량배양 기술과 와이바이오로직스의 항체 발굴 플랫폼 기술 나노바디를 통해 항암 신약을 개발하겠다는 계획이다.지아이셀은 고형암과 혈액암 환자를 대상으로 NK 세포치료제 ‘T.O.P. NK’의 국내 임상 1상을 완료한 바 있다. 지아이셀은 T.O.P. NK의 내약성과 안전성을 입증한 데 이어 지난달부터 임상2a상을 진행 중이다.이외에도 지아이셀은 HK이노엔과 CAR-NK 관련 공동연구에 나선다. HK이노엔과 지아이셀은 7개 타깃에 대한 CAR-NK 기초 연구를 함께 진행하고 있다. HK이노엔은 공동연구뿐만 아니라 자체적으로도 2건의 기초 연구를 진행하고 있다.티카로스는 지난 5월 유도만능줄기세포(iPSC) 유래 CAR-NK 세포 치료제 개발기업인 호주 카테릭스와 라이센스 기반 공동연구계약을 체결했다.카테릭스가 개발하는 CAR-NK 치료제에 티카로스의 ‘CLIP-CAR’를 적용해 종양살상능이 증진된 CAR-NK 치료제를 만드는 게 이번 계약의 골자다.티카로스는 카테릭스가 지정한 항원을 표적으로 삼는 CLIP-CAR를 제작해 제공한다. 카테릭스는 이를 iPSC 유래 NK세포에 통합하고 생체내·외 기능을 평가한다.티에스바이오는 지난해부터 마루테라퓨틱스와 CAR-NK 세포치료제를 공동개발하고 있다. 이번 협약을 통해 양사는 혈액암 및 고형암 타겟 CAR-NK 세포치료제의 개발에 박차를 가하겠다는 계획이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 야간혈색소뇨증 신약 '엠파벨리'가 보험급여 등재료 향하는 마지막 관문에 들어섰다.관련 업계에 따르면 한독은 국민건강보험공단과 도입신약 엠파벨리(페그세타코플란)에 대한 약가협상에 돌입한다.엠파벨리는 다국적제약사 소비(Sobi)가 개발한 약물로 발작성 야간혈색소뇨증 성인 환자 치료를 위한 최초 C3 단백질 표적치료제다.발작성 야간혈색소뇨증(PNH, Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)치료제 최초로 혈관 안팎 용혈을 모두 해결할 수 있는 약제로 주목받고 있으며 미국, 유럽, 호주, 일본을 포함한 많은 국가에서 허가 승인을 받아 사용되고 있다.이 약은 2021년 5월 미국 식품의약국(FDA)과 2021년 12월 유럽의약품청(EMA) 승인을 받았으며 2건의 3상 임상을 완료했다.엠파벨리는 NEJM에 게재된 직접 비교 임상 3상 시험 PEGASUS를 통해 16주 동안 헤모글로빈 농도 변화 면에서 에쿨리주맙 대비 우수성을 확인했다.확장연구에서 엠파벨리 치료군은 혈관 내 용혈 지표인 LDH 수치가 48주 동안 정상 상한치의 1.5배 미만으로 유지됐다. 16주 동안 수혈을 받지 않은 환자 비율 또한 엠파벨리 치료군이 85%로 에쿨리주맙 치료군인 15% 보다 높게 나타났다.삶의 질 평가 지표인 FACIT-fatigue 수치에서도 엠파벨리 치료군은 치료 전보다 수치가 9.2포인트 개선된 것으로 나타났다. FACIT-fatigue는 2점 이상 개선 시 임상적으로 유의하다고 판단되는 지표이다.보체 치료제로 치료받은 경험이 없는 PNH 환자를 대상으로 26주 동안 관찰한 임상 3상 시험 PRINCE에서도 엠파벨리는 대조군 대비 우월성을 확인했다. 엠파벨리로 치료받은 환자의 85.7%가 헤모글로빈 수치 안정화를 보였으며 LDH 수치가 정상 상한치 이하로 조절됐다.한편, 한독은 소비와 전략적 파트너십을 체결하고 희귀질환 치료제 엠파벨리와 '도프텔렛(아바트롬보팍)'의 국내 허가를 담당해오고 있다. 또, 4월 합작법인 한독소비를 공식출범하며 희귀질환 치료제 파이프라인을 강화했다.

[데일리팜=황병우 기자] 건강보험급여 등재가 어려웠던 희귀질환치료제의 중요한 급여트랙으로 자리 잡은 '경제성평가 자료제출 생략제도'가 화제의 중심에 서 있다.경제성평가를 생략해 급여 등재의 문을 열어줬지만, 급여진입 이후 사후평가를 통해 급여 적정성을 보는 '유예'로 개선하는 것이 핵심이다.정부의 경제성평가 생략제도 개선 의지는 확고하다. 등재의 문을 좁히겠다는 것은 아니지만 희귀질환치료제 가진 불확실성을, 사후평가를 통해 재평가하는 장치가 필요하다는 입장이다.그러나 제약업계는 현 제도에서도 등재되지 못하는 희귀질환치료제가 있다는 점에서 제도의 개선과 함께 보완도 이뤄져야 한다는 의견이다. 과도한 제한은 제도의 취지가 오히려 해칠 수 있다는 것이다.경평생략 개선 드라이브 거는 심평원…"사후관리 고민 지금도 늦어"이전부터 경제성평가 생략제도(이하 경평생략) 요건을 강화해 허들을 높여야 한다는 의견과 희귀난치질환 신약의 접근성을 높이기 위해 제도를 확대해야 한다는 시각차가 공존해 왔다.경평 생략의 개선 논의의 부상은 건강보험심사평가원의 발주로 진행된 '의약품 경제성평가 자료 제출 생략 제도 개선방안 마련 연구' 보고서의 발표와 맞물려 있다.지난해 말 공개된 보고서는 2015년 도입된 경평 생략 제도의 현황, 문제점을 분석한 후 개선방안을 제시했다. 심평원은 보고서에 분석된 내용을 토대로 현 경평생략 제도를 손보겠다는 생각이다.보고서에 담긴 내용이 100% 반영되는 것은 아니지만 심평원은 큰 틀에서는 공감대가 있다는 생각이다. 즉, 보고서를 통해 심평원이 생각하는 경평생략 개선의 방향성을 읽을 수 있다는 의미다.경평생략은 대체제가 없거나 환자 수가 적어 상대적으로 통계적 근거 생성이 곤란 희귀질환치료제 등에 대한 환자 접근성을 높이기 위해 지난 2015년 5월 도입됐다. 제도 도입 이후 2023년까지 총 39개의 치료제가 등재됐다.2023년 기준 경평면제로 등재된 약제현황. 보고서에 지적한 핵심적인 문제는 '비교적 임상효과가 불확실한 상황에서 급여 적정성 판단이 이뤄졌지만 이를 보완할 수 있는 장치가 부재'하다는 것과 '비용-효과성 평가가 생략되면서 이에 대한 불확실성이 크다'라는 것이다.최근 신약으로 급여 등재된 항암제와 희귀질환치료제가 경평생략을 통해 진입하는 비율이 커지는 등 고가신약의 등재를 쉽게 하기 위한 통로로 남용되는 것에 대한 우려도 담겨있다.또 보고서에는 경평생략을 통해 등재된 약제는 위험분담제나 경제성평가를 통해 등재되는 성분에 비해 환자당 소요 비용이 높다고 분석됐다. 이는 경평생략 약가와 비교를 통해 후발 약제가 진입하면서 경제성이 입증되지 않은 영역이 개별 약제를 넘어 질환 단위로까지 확장된다는 것이다.결론적으로 현재 희귀질환치료제에 대한 급여의 문을 열어두었지만, 많은 제약사가 경평생략을 통해 신약 등재를 노리면서 이후의 불확실성이 높아졌다는 판단이다.특히 보고서에서 영국, 호주, 캐나다, 스코트랜드 등 4개 국가와 국내 경평생략을 통해 등재된 약제-적응증을 비교했을 때 대부분(85~97%)이 제한적 급여 권고였다는 점에서 개선안의 방향성에 근거를 더했다.제한적 급여 권고는 특정 조건을 전제로 급여 권고를 받는 것으로 ▲위험분담 계약 체결 ▲불확실성 해소 등을 위한 자료 수집 의무화 ▲추가 자료 등을 제출하여 향후 재평가 ▲약가 인하 ▲특정 조건을 충족하는 일부 대상자에게만 급여 (급여 대상자 제한) ▲별도 재원에서 급여 등이 있다.심평원 관계자는 "희귀질환 치료제 접근성을 위해 경평생략을 시행했지만 불확실성을 가진 채로 영역이 확장돼 제도가 유지되고 있어, 사후관리에 대한 개선이 오히려 조금 늦었다"며 "제약사들도 경평생략 제도 등재 시 어떤 부분이 불확실할 것인지에 대한 것을 처음 준비부터 고민해야 한다고 본다"고 밝혔다. 제약업계, 경평생략 순기능 언급…경평 동반 손질 강조반면 제약업계는 희귀질환 치료제의 급여 등재를 경평생략에 기댈 수밖에 없는 상황에서 보완이 없는 제도 개선은 신약 접근성을 떨어뜨릴 것으로 우려한다.기본적으로 업계는 최근 경평생략이 더 활용된 이유는 기존 경제성평가 제도의 허들이 높기 때문이라고 피력했다.한국글로벌의약산업협회(KRPIA) 관계자는 "경제성 평가제도가 기본 제도로서 급여 등재 시도는 많이 하지만 통과되는 약제는 상당히 적다"며 "경제성평가를 하려던 약을 경평생략으로 바꿀 수는 없고 애초에 경평생략을 할 수 있는 조건은 정해져 있으므로 경제성평가를 할 수 있는데 경평생략을 선택한다는 시선은 오해가 있는 것 같다"라고 설명했다.아울러 "외국에서 경제성평가로 평가되는 약제가 국내에서는 경평생략으로 등재되는 것은 외국은 경제성평가가 희귀질환 여부나 질병의 중증도에 따라 ICER 기준을 다양하게 적용해 불확실성 수용폭이 넓지만 국내는 그 기준이 너무 까다로운 것 같다"고 언급했다.결국 약가 수준이나 사후관리를 고려할 때 경제성평가로 신청하고 싶지만, 현재의 ICER 수준 등을 고려할 때 어려움이 크다는 입장. 현재 정부가 가질 수 있는 경평생략에 대한 불확실성에 대한 우려는 현재 제도 내에서도 충분한 해소 장치가 있다는 시각이다.가령 직접비교 임상시험이 없다는 부분은 이미 식품의약품안전처가 단일군, 2상 임상시험을 검토해 허가를 내렸다는 점 그리고 총액계약제로 예상 재정 초과 시에는 전액 환급하는 등 사후관리제도라는 안전장치가 있다는 것이다.특히 제약업계는 현 제도 안에서도 이미 200명 이내의 소수 환자로 대상이 제한되어 있다거나, 삶의 질 개선을 입증한 약제지만 소아용 약로만제 제한되어 있는 점은 지속적으로 개선을 요구하고 있다.경평생략제도의 사각지대에 있는 중증 희귀질환 및 희귀암이 치료제가 많아 이 부분도 함께 챙겨봐야 한다는 의미다.이와 관련해 심평원은 여러 가지 급여 제도가 연관된 만큼 경평생략 하나만을 손질하기는 어려울 것이라는 부분에 대해서는 공감대를 가지고 있다.신약의 급여 등재 트랙. 경평생략은 희귀질환치료제가 대상인 만큼 '급여율'보다는 '신속함'에 더 초점이 맞춰져 있다. 기대여명이 짧은 환자들에게 경제성평가 등 급여 자료 마련이 어려운 치료제를 보다 빨리 환자들에게 적용하는 것에 대한 부분은 이견이 없다.심평원 관계자는 "기존보다 치료제 급여 등재를 어렵게 하겠다는 취지는 아니다. 업계와 논의가 필요하겠지만 제약사도 등재 시기부터 충분히 준비하고 이후 리얼월드데이터(RWD) 등의 자료를 통해 효과 등에 대한 불확실성을 줄이자는 것"이라고 강조했다.제약업계 역시 경평생략 개선과 함께 다양한 접근의 논의가 함께 이뤄진다면 정부의 입장을 수용해 조율하는 것을 목표로 하고 있다. 다만, RWD에 대한 계획서를 준비하고 검토하고 실제 수집하기까지 현재보다 더 시간이 소요될 것이므로 경평생략의 신속도입 취지가 퇴색될 것을 우려한다는 뜻을 내 비쳤다.이후 개선 논의의 핵심 쟁점은 RWD가 될 것으로 보인다. 경평생략이 아닌 유예가 이뤄진다면 어떤 평가도구를 접목할 것인지가 중요한데 현재로서는 RWD의 활용이 유력하다.아직 경평생략을 유예로 전환하는 것에 대한 논의는 현재진행형이다. RWD에 대한 정부와 제약업계의 시각차도 존재해 활용 정도와 방향성이 개선안의 핵심이 될 것으로 보인다.

[데일리팜=이석준 기자] CDISC(Clinical Data Interchange Standard Consortium)는 국제 임상 데이터 표준화 컨소시엄이다. 의약품 승인을 위해 국제 규제 기관에 임상 및 비임상 시험 데이터를 제출할 때 적용되는 국제 표준이다.실제 해외 규제기관들은 임상이나 비임상시험 기초자료 및 데이터 제출시 CDISC 적용을 의무 및 권고하고 있다. 미국 FDA는 2017년부터 CDISC 표준 의무화를 시작, 일본(PMDA), 중국(NMPA) 등도 이를 따르고 있다. 유럽(EMA)도 CDISC 표준을 권고하고 있다.글로벌 진출을 위한 국내 제약바이오 기업의 CDISC 도입이 '선택이 아닌 필수'라고 언급되는 이유다.오는 11월 개최되는 CDISC 인터체인지 서울은 연구 설계, 데이터 관리, 통계 등 연구 정보와 데이터를 다루는 일을 하는 업계 관계자에 제공된 지식 공유의 장이다. 그야말로 국내 제약바이오기업의 글로벌 진출 필수 코스다.CDISC 본부 크리스 데커(Chris Decker) 회장을 만나 CDISC 활용의 중요성과 CDISC 인터체인지 코리아 개최 배경에 대해 들어봤다.크리스 데커 CDISC본부 회장 -CDISC와 어떤 계기로 일하게 됐는지 궁금합니다=경력 초기부터 표준과 기술이 우리가 하는 일을 얼마나 발전시킬 수 있는지를 몸소 경험했습니다. 업계서 일하며 정말 비효율적으로 작업하는 것을 많이 봐서 어떻게 하면 이를 개선할수 있을까 고민을 많이 했습니다. 왜냐하면 결국에는 저희가 제품 승인을 빨리 받는 것이 환자들에게 도움되기 때문이죠.2004년 CDISC에서 자원봉사로 파일럿 프로젝트를 공동 주도하며 시작했습니다. 당시 파일럿 프로젝트를 공동으로 이끌어 달라는 요청을 받았을 때는 SDTM 및 ADaM 표준이 규제기관에서 요구하거나 의무화되기 이전이었어요. 결국 파일럿 프로젝트를 성공하면서 SDTM과 ADaM이 규제 당국에 제출될 수 있었습니다. 그렇게 표준이라는 것에 대해 처음 알게 되었어요. 그리고 동일한 언어로 임상데이터를 사용해 수행하는 작업이 얼마나 중요한지 피부로 느끼게 되었죠.그 후로 ADaM팀에 합류하게 되었습니다. 처음 적합성 규칙을 만든 Adam팀의 일원이 된 것이죠. 대중에게는 낯선 주제일지 모르지만 CDISC안에 최초로 적합성 규칙을 가진 최초의 그룹은 ADaM 팀이었습니다. 그래서 제가 ADAM 팀에 대해 언급하고 주목하는 이유예요. 최초로 뭔가를 이루었고, 그 팀의 일원이었던 것이 자랑스럽습니다.그리고 약 5~6년 전에 이사회에 지원하게 됐어요. 이사회에 합류하면서 표준 뿐만 아니라 그들이 달성하려고 하는 조직에 대해 다른 관점, 다른 시각을 보게 되었죠. 그리고 작년에 훌륭하게 본인의 임기를 수행하신 Dave Evans 전 회장이 은퇴하고자 했고 저에게 후임자리를 제안했어요. 많이 고민을 했고, 제 아내와도 이야기한 결과 어쩌면 새로운 역할로 나아가서 보다 넓게 영향을 미치고 산업을 변혁할 수 있는 훌륭한 기회가 될 것이라고 생각했어요. 그동안 임상분야에서 몸 담았고, 이제 CDISC를 다음 단계로 이끌어 나갈 것에 대해 정말 기대가 됩니다.-지난 6월 취임하신 K3C 새로운 의장 취임을 축하하기 위해 서울을 방문했습니다. 한국 방문은 처음인데 첫인상은 어떠셨나요.=모든 것을 완벽하게 준비해 주신 주최자분들 덕분에 정말 멋진 시간을 보낼 수 있었어요. 무엇보다 가장 흥미로웠던 것은 CDISC에 대한 엄청난 긍정적인 에너지를 느낄 수 있었다는 점입니다.이틀 동안 다양한 그룹과 만났는데, 많은 흥분과 에너지가 느껴졌어요. 이전 K3C 의장인 신임희 박사의 CDISC 표준에 대한 헌신과 기여에 깊은 인상을 받았습니다. 오랫동안 CDISC 표준을 위해 헌신해 오셨고 그런 점에서 참 존경하고 감사하게 생각합니다. 새로 의장으로 취임한 박병관 박사도 새로운 역할에 기꺼이 도전하고자 하는 의지와 에너지를 가지고 계셔서 참 인상적이었어요. 많은 계획과 아이디어가 있어 보였어요. 전반적으로 한국 커뮤니티 내에서 CDISC 표준이 임상 연구에 어떻게 도움이 될지에 대한 기대감이 커져가는 것 같아서 좋았습니다.-CDISC의 회장겸 CEO로서 로드맵에 대해 공유해 주실 수 있을까요?=올해 5월 저희가 진행한 웨비나 녹화본이 있으니 혹시 긴 버전을 원하시면 가셔서 들을 수 있습니다. 웨비나에서 전략, 비전, 그리고 로드맵에 대해 다뤘으니 녹화된 웹 세미나를 참고해주세요.지금은 간단하게 말씀드려볼께요. CDISC의 리더십 팀과 함께 첫 몇 달 동안 커뮤니티의 많은 회원들의 의견을 경청한 후 전략, 비전, 로드맵을 개발했습니다. 우리의 비전은 임상 연구를 위한 데이터를 증폭해 연구를 발전시키는 것이죠. 그 방법으로는 인포메이션 라이프사이클 전반에 걸쳐 연결된 표준을 만드는 것입니다. 이를 바탕으로 로드맵을 세 가지 영역으로 나눴습니다.첫째, 좀 더 확장하고 연결되는 것을 목표로 하고 있습니다. 전통적으로 CDISC 표준은 데이터에 중점을 두지만, 이제는 Trial Master File이나 디지털 프로토콜과 같은 다른 영역으로 확장되고 있습니다. 정보를 더 넓은 범위로 다루기 위해 표준을 확장해야 하는 것이죠. 그리고 표준끼리 더 일맥상통할 수 있도록 해야 합니다. 많은 좋은 콘텐츠를 개발해 왔지만, 그것들을 더 잘 연결하고, 함께 통합하여 자동화 실현될 수 있도록 해야 합니다. 이를 위해 표준의 변동성을 줄이고, 표준 간의 상호 운용성을 높이는 것이 중요하죠.둘째, 우리는 표준 간의 변동성을 줄이고 상호 운용성(interoperability)을 향상시켜 진정한 자동화를 실현할 수 있도록 하는 것입니다. 이를 위해 상호 연결성이 더 잘 되도록 노력하고 있습니다.셋째, 커뮤니티 즉 표준을 지원하는 여러분에 대한 것입니다. 여러분의 피드백을 받을 수 있는 강력한 피드백 메커니즘과 피드백 루프를 구축하고, K3C와 같은 그룹 및 사용자 그룹의 다른 회원들과 협력해 CDISC 표준이 제공하는 필요와 가치를 이해했으면 좋겠어요. 이를 통해 더 나은 성과를 낼 수 있도록 노력할 것입니다. 그래서 커뮤니티와 상호소통하고 피드백을 주고받을 수 있는 다양한 방법을 확립할 계획입니다.-CDISC는 전세계서 인터체인지를 개최합니다. 유럽, 미국, 아시아 등 다양한 지역에서 진행하는데 2024년 11월 서울에서도 계획 중이십니다. 행사에 한국 조직과 기업들이 참여해야 하는 이유가 있다면 무엇일까요?=인터체인지나 회의에서 벗어나 생각해보면, 모두가 아는 바와 같이, 변화나 혁신을 이루기 위한 최고의 방법은 사람들이 함께 모여 협력하는 것입니다. 사람들이 한 방에 모여 가능한 것들에 대해 이야기하는 것은 매우 중요하지요. '가능성의 예술'이라는 표현은 제약이나 규칙에 얽매이지 않고 할 수 있는 일들을 상상하는 것을 의미합니다. 그래서 함께 모여 협력하는 아이디어는 우리 산업에 매우 중요합니다. 과거에는 우리 산업이 매우 규제된 환경에서 일하다 보니, 리스크를 회피하는 경향이 강해 서로 모여서 우리가 하고 있는 일에 대해 솔직하게 이야기하고 함께 작업하는 것을 기피 했습니다. 하지만 지난 수세기 동안 이런 분위기가 많이 바뀌었고, 이제는 만나서 협력하고 우리가 하고 있는 일을 변혁시킬 수 있음을 보여줄 수 있습니다.이것이 우리가 행사에 참여하는 이유예요. 다시 행사로 돌아가서 말하자면, 다른 사람들이 무엇을 하고 있는지 배우고, 우리가 하고 있는 것을 다른 사람들과 공유하며, 함께 협력하여 혁신을 진전시키기 위해 행사에 참여합니다.CDISC의 연례인터체인지 행사는 전 세계에서 6개 혹은 7개의 장소에서 개최되는데, 이는 제약 회사부터 학계, 기술 및 기타 그룹에 이르기까지 다양한 배경의 사람들을 한 자리에 모으기 위한 것이예요. C이를 통해 표준을 활용하여 자동화를 추진하고, 더 나은 임상 시험을 설계하고 수행하는 방법을 배울 수 있거든요. 우리의 목표는 표준을 통해 데이터를 개선하고, 데이터의 영향을 증대시키는 것입니다. 결국 이러한 모든 것들은 환자들에게 도움을 주기 위한 것이며, 이를 항상 기억해야 합니다.CDISC 인터체인지는 우리들이 함께 모일 수 있는 기회를 제공합니다. 작년에 첫 번째 한국 CDISC 인터체인지를 개최했는데 매우 성공적이었습니다. 최초의 행사 중 아마도 지금까지 가장 성공적인 케이스 였을 것입니다. 한국에서 열린 첫 CDISC 행사였고, 큰 성과를 거두었어요. 관련 분야의 모든 분들께서 참석하시기를 권장합니다.연구 설계, 데이터 관리, 통계 등 어떤 과정에서든 연구 정보와 데이터를 다루는 일을 하고 계시다면, 이 행사에 참석하여 다른 사람들이 무엇을 하고 있는지 공유하고 배울 수 있습니다. 발표자로 자신의 경험을 공유할 수 있고, 다른 사람들로부터 배울 수 있지요. 또한 행사에 후원하거나 전시 부스로 참여하면 CDISC의 사명과 작업을 지원할 기회도 제공합니다. 행사 참가 비용 일부는 CDISC의 표준화 작업을 추진하는 데 사용됩니다. 11월 서울에서 많은 참석자 분들과 함께할 수 있기를 기대합니다. 11월에 서울에서 뵙겠습니다. 많은 참여 부탁드립니다.

[데일리팜=이석준 기자] 위더스제약 반기 매출이 첫 500억원을 넘어섰다. 2022년 647억원이던 매출은 올해 1000억원을 넘길 것으로 보인다. 2년새 50%가 넘는 성장률이다.선제적 투자의 힘이다. 위더스제약은 ▲생동성시험 투자로 인한 약가인하 최소화 ▲유통채널 확대(CSO 등)에 따른 판매구조 다변화 ▲269억원 투자 안성공장 등을 통해 체질 개선에 나섰다. 회사의 올 반기 매출액은 522억원으로 전년동기(341억원) 대비 53.08% 증가했다. 같은 기간 영업이익(24억→31억원)도 29.17% 올랐다.매출액 50% 이상 성장은 2024년도 상반기 상장 주요 제약바이오기업 80개사를 통틀어 유일하다.추세가 이어지면 위더스제약은 올해 첫 매출 1000억원을 넘기게 된다. 2021년 매출(574억원)을 고려하면 3년만에 약 두배 증가다.호실적은 선제적 투자 때문이다.먼저 생동성시험 투자로 인한 약가인하 최소화다. 정부는 기등재 제네릭은 생동성시험 직접 수행과 등록 원료의약품 사용을 모두 충족해야만 특허만료 전 오리지널 의약품 대비 53.55% 상한가를 유지할 수 있도록 했다. 이에 위더스제약은 생동에 나섰고 성과를 도출했다.실제 아바젯정10/10mg·10/20mg, 피드그린정75mg, 아토렌정20mg, 듀로텔정40/20mg, 듀로텔정40/10mg·40/5mg, 소로펜정, 팜시스정250mg, 타록시드정100mg, 아레온정10mg, 위더세프캡슐, 레가바정25mg, 세프포정, 테르나정, 위프로질정, 가스핀정, 세약틸정, 세로아핀정, 위더스파모티딘정, 아스틴정, 위더콕스캡슐200mg, 위피드정, 세클원서방정 등이 2020년 11월부터 2024년 6월까지 개발 완료된 자사생동입증 및 비교용출 자사생산 품목이다.영업조직 일부 CSO 전환도 적중했다. 회사는 지난해 CSO 도입으로 판매수수료 지출(작년 반기 99억→올 반기 234억원)이 늘었지만 외형은 물론 수익성(영업이익 증가)도 잡았다. 판매구조 다변화를 위한 CSO 도입이 외형 확대 등으로 이어졌다. 히든카드 '안성공장'위더스제약은 CSO 전환 외에도 또 다른 성장 동력을 준비 중이다. 지난해 9월, 269억원을 투입해 준공된 안성공장이다.세계 최초 마이크로플루이딕(Microfluidic) 전용 공장 시설이다. 마이크로플루이딕은 주사형 탈모치료제를 생산하는 핵심 기술이다. 기존 폴리머 기반 마이크로스피어 제제의 약물 방출 조절 어려움을 획기적으로 해결했다.우수한 방출패턴과 재현성을 확보했다. 이에 안정적인 방출 패턴을 유지할 수 있어 장기지속형 주사제 생산이 가능하다. 높은 수율의 제조공정이 확립돼 수익성도 챙길 수 있다.장기지속형 주사제는 최대 3개월에 한 번만 주사를 맞으면 된다. 탈모치료제는 정해진 양을 제때 복용하는 '복약순응도'가 중요한데 장기지속형 주사제로 투약하면 편리함과 안정적인 효능도 담보할 수 있다. 현재는 정제만 있는 상태다.안성공장 본격 가동을 위한 직원 구성도 달라졌다. 올 반기말 연구직 26명, 생산직 145명, 사무직 37명, 영업직 22명이다. 2022년말 연구직 16명, 생산직 96명, 사무직 31명, 영업직 52명 등과 달라진 구성이다. 1년반새 연구직 10명, 생산직 49명이 늘었다. 영업직은 CSO도 도입으로 30명 줄었다.업계 관계자는 "위더스제약이 약가인하 최소화, 판매구조 다변화, 시설확대 등 체질 개선으로 호실적을 내고 있다. 선제적 투자의 힘"이라고 진단했다.

[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약사가 담도암 신약개발에 속도를 내고 있다. 최근 한독의 미국 파트너사 컴패스 테라퓨틱스는 임상2/3상 환자 등록을 마쳤다. 한독은 이번 후기 임상에서 신약의 유효성이 확인되면 국내 허가를 진행하겠다는 계획이다. 지놈앤컴퍼니와 지아이이노베이션, 에스엠티바이오는 MSD의 면역항암제 키트루다 병용요법을 통해 신약개발에 나섰다.17일 제약업계에 따르면 컴패스 테라퓨틱스는 최근 전이성 또는 재발성 담도암 대상으로 HDB001A(CTX-009)의 유효성을 평가하는 미국 임상 2/3상 연구에 환자 등록을 완료했다. 이번 임상은 이전에 1회 전신 항암화학요법을 받은 성인 담도암 환자를 대상으로 HDB001A와 파클리탁셀 병용요법과 파클리탁셀 단독요법의 유효성을 비교하는 방식으로 진행된다.HDB001A는 국내 기업 에이비엘바이오가 개발한 담도암 신약후보물질로 국내 판권은 한독이, 글로벌 판권은 컴패스가 보유하고 있다. 이 신약후보물질은 델타유사리간드4(DLL4)와 혈관내피성장인자(VEGF)를 동시에 표적하는 이중항체로 종양미세환경에서 신생혈관을 형성하는 것으로 알려졌다.한독은 국내에서 진행했던 임상2상에서 HDB001A의 유효성과 안전성을 확인했다.임상은 이전에 치료전력이 있는 진행성, 전이성 또는 재발성 담도암 성인 환자 24명을 대상으로 HDB001A와 파클리탁셀 병용요법과 파클리탁셀 단독요법을 비교 평가했다.중앙값 12개월 동안 환자를 추적한 결과, 병용요법의 종양 크기 감소를 의미하는 객관적반응률(ORR)은 37.5%로 확인됐다. 전체생존기간(OS) 중앙값은 12.5개월을 기록했고 반응지속기간(DOR) 중앙값은 9.4개월, 질병이 악화되지 않은 기간인 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 9.4개월로 집계됐다.다만 HDB001A+파클리탁셀의 이상반응(AE)은 높은 수준으로 발현됐다 HDB001A+파클리탁셀 병용요법은 1부터 5까지 모든 등급에서 치료 관련 부작용(TRAE)이 보고됐다. 환자 75%에게서는 3등급 이상 부작용이 확인됐다.가장 빈번하게 발생한 3등급 이상 부작용은 호중구감소증(50%), 고혈압(16.7%), 빈혈(12.5%), 혈소판감소증(8.3%) 등이었다. 이 중에는 5등급의 폐렴도 1개 사례가 보고됐다. 환자 중 25%는 혼란 상태, 폐색전증, 혈액 크레아티닌 수치 증가 등으로 치료를 중단했다.한독은 미국 임상에서 유효성과 양호한 안전성 데이터를 확인하면 국내 허가 신청을 진행하겠다는 계획이다.키트루다 병용요법 가능성 확인 중…임상 진입한독 외에도 담도암 신약을 개발 중인 회사들은 지놈앤컴퍼니, 지아이이노베이션, 에스엠티바이오 등이 있다. 이들은 나란히 키트루다 병용 임상을 진행 중이다.면역항암제 '키트루다'키트루다의 경우 지난 4월 국내에서 담도암 1차 치료제로 허가받은 바 있다. 유효성이 확인된 치료제와의 병용요법을 통해 상용화 가능성을 높이겠다는 게 세 회사의 계획이다.지놈앤컴퍼니는 마이크로바이옴 기반 면역항암제 GEN-001과 키트루다 병용요법으로 담도암 신약후보물질을 개발 중이다.지놈앤컴퍼니는 'GEN-001'과 키트루다 병용투여를 통해 기존 면역항암제 효능을 높이는 전략과 동시에 키트루다의 타깃인 PD-L1/PD-1에서 효능을 보지 못한 환자에게는 신규타깃 CNTN4를 억제하는 면역항암제 'GENA-104' 개발을 계획하고 있다.GEN-001의 담도암 대상 임상2상은 지난 6월 임상시험계획(IND) 변경이 승인된 바 있다. 기존 GEN-001+키트루다 병용요법 외에도 FOLFOX(플루오로우라실·류코보린·옥살리플라틴)를 더한 3제 병용요법의 효능과 안전성을 추가로 평가할 계획이다.임상1상에서 지놈앤컴퍼니는 GEN-001의 내약성과 안전성을 확보해 임상2상 권장용량을 확정지었다. 최근 환자 투약을 모두 완료했다.에스엠티바이오는 세포치료제 혈액 유래 자연살해세포(SMT-NK주)와 키트루다 병용요법의 임상2b상 연구를 진행 중이다. 이 회사는 병용요법과 키트루다 단독요법을 비교해 효능을 평가하고 있다.현재까지 공개된 임상 결과, 병용요법은 PFS 4.1개월을 기록했다. 이는 키트루다 단독요법의 1.5개월 대비 높은 수치다. ORR도 단독요법 대비 개선된 수치를 나타냈다.SMT-NK주는 지난해 식품의약품안전처로부터 유효성을 인정받아 담도암 환자 대상으로 임상시험용 의약품 치료목적 사용승인을 획득한 바 있다.지아이이노베이션은 GI-101과 키트루다 병용요법의 유효성을 확인하는 임상1상을 미국에서 진행 중이다. 담도암이 포함된 고형암 적응증 확보를 목표하고 있다. 회사 측은 키트루다 뿐만 아니라 임핀지등 다양한 면역항암제와 병용요법을 통해 상용화 가능성을 확인하고 있다.

[데일리팜=천승현 기자] 대원제약이 3년 만에 적자를 기록했다. 지난해 인수한 화장품 업체 실적이 반영되면서 수익성이 크게 악화했다. 팬데믹과 엔데믹, 급여재평가 등의 반사이익으로 주력 의약품의 매출 고공행진으로 매출은 성장세를 나타냈다.17일 금융감독원에 따르면 대원제약은 지난 2분기 연결 재무제표 기준 14억원의 영업손실을 기록했다. 작년 2분기 101억원에서 적자전환했다. 대원제약은 지난 1분기에는 150억원의 영업이익을 낸 바 있다.대원제약의 분기 실적이 적자를 기록한 것은 지난 2021년 1분기 영업손실 23억원을 올린 이후 3년 만이다.분기별 대원제약 매출(왼쪽) 영업이익(오른쪽) 추이(단위: 백만원, 자료: 유비스트) 지난해 인수한 화장품 업체의 적자가 반영되면서 수익성이 악화했다.대원제약은 지난해 12월 화장품업체 에스디생명공학을 인수했다. 대원제약, 에이스수성신기술투자조합18호, 코이노, 포커스자산운용 등과 함께 꾸린 DKS컨소시엄이 총 650억원을 투자해 에스디생명공학을 인수했다. 이중 대원제약은 400억원을 투자하며 지분 72.9%를 확보했다. 에스디생명공학은 올해부터 대원제약의 종속회사로 편입됐다.에스디생명공학은 마스크팩, 스킨케어 제품 등을 취급하는 화장품 업체다. 2008년 9월 설립됐고 2017년 3월 코스닥 시장에 상장했다. 에스디생명공학은 지난 2분기 17억원의 영업손실을 기록했다. 상반기 적자 규모는 36억원에 달했다.회사 측은 “매출 원가가 높은 제품의 판매 비중이 커지면서 영업이익이 줄었다”라고 설명했다. 대원제약의 지난 2분기 매출 원가율은 54.1%로 작년 같은 기간 50.8%보다 3.3%포인트 상승했다.대원제약은 주력 의약품의 선전으로 매출 성장세를 나타냈다. 대원제약은 주력 의약품 감기약과 소염진통제 펠루비 등이 지난 몇 년간 팬데믹과 엔데믹 등의 반사이익으로 크게 성장했다. 대원제약의 2분기 매출액은 1380억원으로 전년동기보다 3.7% 증가했다. 매출 신기록을 세운 지난 1분기 1583억원보다 12.9% 감소했지만 지난 2021년 2분기 877억원에서 3년새 57.3% 확대됐다.신약 펠루비가 처방 시장에서 고공행진을 지속했다. 지난 2007년 국내개발 신약 15호로 허가 받은 펠루비는 비스테로이드성 소염진통제다. 골관절염, 류마티스관절염, 허리통증, 급성 상기도염의 해열 등의 적응증을 확보했다.분기별 펠루비 외래 처방금액(단위: 억원, 자료: 유비스트) 의약품 조사기관 유비스트에 따르면 펠루비는 지난 2분기 처방액이 148억원으로 전년동기보다 25.8% 증가했다. 펠루비는 코로나19 팬데믹과 엔데믹을 거치면서 처방실적이 크게 확대됐다. 지난 2021년 2분기 펠루비는 처방액 81억원을 기록했는데 3년 만에 82.7% 확대됐다.펠루비는 최근 정부의 급여재평가 반사이익도 누렸다. 록소프로펜의 급여 축소로 펠루비의 수요가 더욱 높아졌다는 진단이 나온다.록소프로펜은 ▲만성 류마티스관절염, 골관절염(퇴행관절염), 요통, 견관절주위염, 경견완증후군 등의 소염·진통 ▲수술 후, 외상 후 및 발치 후의 소염·진통 ▲급성 상기도염의 해열·진통 등에 사용되는 약물이다. 올해부터 급여적정성 재평가 결과 록소프로펜 성분의 적응증 3개 중 급성 상기도염의 해열·진통’ 적응증에 대해 건강보험 급여가 삭제됐다.지난 2분기 록소프로펜의 처방시장 규모는 202억원으로 전년보다 30.8% 축소됐다. 록소프로펜의 해열진통 적응증의 급여 삭제로 유사한 적응증을 보유한 펠루비로 처방이 이동하면서 펠루비의 상승세가 더욱 가팔라진 셈이다. 펠루비의 공급이 수요를 따라가지 못하는 수급불안 현상이 발생하기도 했다.대원제약은 감기약이 꾸준한 판매를 나타냈다. 감기약 코대원에스, 코대원포르테, 코대원 등 코대원시리즈 3종의 2분기 외래 처방금액은 202억원으로 전년동기대비 7.3% 감소했다. 하지만 2021년 2분기 50억원과 비교하면 3년새 4배 이상 증가했다.대원제약은 에스디생명공학의 인수로 수익성은 악화했지만 매출 확대에 기여했다. 대원제약은 상반기에 화장품 매출이 새롭게 199억원 발생했다. 에스디생명공학 인수 이후 지난 1분기와 2분기에 각각 102억원, 97억원의 화장품 매출이 반영됐다.

[데일리팜=노병철 기자] 대웅제약이 메디컬 에스테틱 분야에 과감한 투자와 마케팅 전략을 구사, 향후 5년 내 '1품1조(제품 당 외형 1조)' 목표 실현을 천명해 향방이 주목된다.메디컬 에스테틱이란 의료기기·전문의약품을 활용한 의료적 치료·화장품·매뉴얼 테크닉 등을 이용한 에스테틱 관리를 결합해 치료·미용 관리에 대한 효과를 극대화하는 전문의료 영역이다.쉽게 말해 보툴리눔 톡신·필러·리프팅과 같은 미용 시술·여드름·기미·주근깨 케어부터 피부 노화나 피부 유형별 고민 해결에 초점을 맞추는 메디컬 스킨케어부터 셀룰라이트 관리·지방 분해 주사와 같은 비만 치료, 두피 케어·모발 이식을 포괄하는 탈모 치료 역시 메디컬 에스테틱에 속한다.대웅제약의 보툴리눔 톡신 나보타는 2014년 국내에서 출시, 2019년 국내 바이오 신약 최초로 미국 FDA 승인을 획득했다.이를 계기로 미국 시장에 진출에 이어 유럽, 중동, 남아프리카, 아시아, 중남미, 오세아니아 등 전 세계 70개 이상의 국가에 진출했다.2023년 매출 1470억 중 80%는 수출을 통해 달성한 사실은 대웅제약 보툴리눔 톡신의 글로벌 경쟁력을 체감할 수 있다.K-메디컬 에스테틱의 위상을 증명하고 있는 나보타는 치료 시장 개척을 통해 2030년 5000억 매출 달성에 도전할 계획이다.나보타는 현재 미국에서 삽화성 및 만성 편두통 적응증 임상시험을 진행하고 있다.아울러 위마비 및 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 탈모 치료제 영역으로의 적응증 확장을 염두에 둔 연구 역시 병행한다. 대웅제약은 낮은 생체 이용율·구토·설사 등의 부작용을 개선한 GLP-1 유사체를 탑재한 마이크로니들 패치 형태의 비만치료제도 개발 중이다.1cm² 초소형 패치를 팔·복부 등 각질층이 얇은 부위에, 주 1회 붙이기만 하면 되는 간편한 방식으로 기존 GLP-1 비만치료제의 허들을 혁신적으로 극복할 것으로 예상된다.번거로운 투약·시술 방식을 한단계 업그레이드한 장기지속형 탈모치료주사제 개발도 주목된다.장기지속형 주사제 IVL3001(피나스테리드)은 체내에서 천천히 효과가 방출되는 제형으로, 매일 복용 혹은 투약해야 하는 약을 한 달에 한 번 주사 투여로 대체해 복약 편의성을 획기적으로 높인다.뿐만 아니라 약물 오·남용과 부작용의 위험까지 줄여 현대인의 탈모 고민에 현명한 해결책이 돼줄 예정이다.턱밑 지방분해주사제 브이올렛은 '이중 턱'이라 불리는 돌출되거나 과도한 턱 밑 지방에 특화된 제품으로 2021년 품목 허가 및 적응증을 확보하고, 연평균 165%의 성장률을 보이고 있다.지방 세포를 감소시키는 방식이었던 기존 시술과 달리 브이올렛은 지방 세포 자체에 염증 반응을 일으켜 삭제하기 때문에 기존 방식으로 개선되기 어려웠던 부분들을 명확히 공략할 수 있다.주성분인 데옥시콜산은 우리 몸에서 만들어지는 2차 담즙 성분으로 비교적 안전하고, 스테로이드와 같은 우려 성분 역시 포함되지 않았다. 한편 국내 메디컬 에스테틱 시장은 2031년까지 11조2640억 규모까지 성장할 것으로 예측된다.글로벌 시장 역시 꾸준한 성장세가 기대되는데, 미국 소셜 네트워크 서비스 링크드인의 리포트에 따르면 2023년 28조6966억 규모였던 글로벌 메디컬 에스테틱 시장 규모는 2032년 69조2716억 수준에 이를 것으로 전망된다.메디컬 에스테틱 시장의 폭발적 성장 원인은 안티에이징·MZ세대의 수요 증가·남성의 관련 분야 관심 증가 등으로 요약된다.전 세계에서 시행된 34세 이하 보툴리눔 톡신 시술 건수는 2015년 108만 건에서 2020년 154만 건으로 5년간 42.6% 증가했다.이러한 통계는 보툴리눔 톡신, 피부 리프팅 등의 시술이 더 이상 중년층의 전유물이 아님을 시사한다.국제미용성형수술협회(ISAPS)가 제공한 통계에 따르면, 전 세계 남성 미용 시술 건수는 2020년 206만 건으로 2014년 137만 건 대비 6년간 49.6%의 성장세를 보였다.이처럼 나이와 성별을 불문하고 메디컬 에스테틱에 관심을 갖고 시술 및 치료에 임하는 인구가 늘어나며 시장의 성장세는 당분간 꾸준히 지속될 전망이다.

[데일리팜=어윤호 기자] 새로운 기전의 위암 표적항암제 '졸베툭시맙'의 하반기 국내 상용화가 기대된다.관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 한국아스텔라스제약의 클라우딘18.2 양성 HER2 음성인 치유절제 불능의 진행 및 재발성 위암치료제 빌로이(Vyloy, 졸베툭시맙)의 허가 심사를 진행중이다.이 약은 지난 3월 일본에서 최종 승인을 획득한 바 있다. 빌로이는 위에서 발현되는 단백질인 클라우딘18.2를 표적한 면역글로불른(IgG)1 단클론항체다. 위 상피세포의 암세포 표면에 자리한 클라우딘18.2 단백질과 결합해 작용하는 기전을 갖고 있다.다만 변수는 있다. 빌로이는 지난 1월 한차례 미국 FDA로부터 승인을 거절당한 바 있다. 거절 사유는 약물 임상 데이터를 비롯한 유효성 문제는 아니었으며, 빌로이의 제조업체 심사에서 지적사항이 발생했기 때문이었다.이후 아스텔라스는 지난 6월 FDA에 다시 빌로이의 허가 신청을 제출한 상태며 원활히 허가 절차를 밟고 있다.한편 빌로이는 임상 3상 SPOTLIGHT, GLOW 연구를 통해 유효성을 입증했다.POTLIGHT 연구는 전이성 위 또는 위식도접합부 선암이 있는 성인 환자 557명을 대상으로 졸베툭시맙+폴폭스요법(플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴)군과 위약+폴폭스군의 효능과 안전성을 비교 평가했다.임상에서 졸베툭시맙 병용요법군은 1차 평가변수로 설정한 무진행생존기간(PFS) 10.6개월을 기록하며 대조군 8.7개월 대비 길었다. 추가 연구결과에서도 졸베툭시맙 병용요법군은 전체생존(OS) 18.2개월로 대조군보다 2.7개월 개선했다.GLOW 연구에서도 졸베툭시맙의 병용요법군의 PFS와 OS는 개선됐다. 연구는 졸베툭시맙+CAPOX요법(카페시타빈, 옥살리플라틴)과 위약+CAPOX요법을 비교했다.임상 결과, 졸베툭시맙 병용요법군은 PFS는 8.2개월로 대조군 대비 1.4개월 길었다. OS는 졸베툭시맙 병용요법군 14.4개월, 대조군 12.2개월이었다. 안전성 측면에서 가장 흔하게 발생된 이상반응은 메스꺼움, 구토 증상이었다.