우려했던 상황이 벌어졌다. 임상연구 도중 사망자 발생이슈로 도마에 올랐던 ' 키트루다(면역항암제)'의 다발골수종 연구가 결국 종료 수순을 밟게 된 것. 무한대로 적응증을 넓혀갈 것만 같던 면역항암제의 행보에 차질이 생길지 지켜봐야할 듯 하다. 5일(현지시간) MSD(미국 머크)는 자사 홈페이지를 통해 미국식품의약국(FDA)으로부터 다발골수종 환자들을 대상으로 진행되고 있는 임상연구를 중단하라는 통보를 받았다고 밝혔다. 이번 FDA의 결정으로 인해 영향을 받는 연구는 총 3건이다. 지난달 신규환자 모집 중단을 선언했던 KEYNOTE-183, KEYNOTE-185 연구 외에도 치료전력이 있는 다발골수종 환자를 대상으로 '레블리미드(레날리도마이드)'+덱사메타손과 키트루다의 병용요법을 평가하는 KEYNOTE-023 연구의 코호트 1군이 FDA 지시를 따라야 한다. 불과 한달 전까지만 해도 MSD는 "구체적인 사망원인을 밝히기 위한 추가정보를 수집할 계획이다. 기존에 키트루다'를 투여받던 피험자들에게는 약물투여를 지속하겠다"는 입장을 고수했던 터라 일부 진통이 예상된다. 해당 소식이 전해진 뒤 MSD 주가도 1% 이상 떨어지는 등 영향을 받은 것으로 알려졌다. ◆항암제 강자로 급부상하던 MSD 행보에 제동? 다발골수종 임상에 문제가 감지되기 전까지 MSD의 행보는 그야말로 거칠 것이 없었다. 비소세포폐암(NSCLC)의 1차치료제로서 효능을 입증해낸 KEYNOTE-024 연구가 공개된 이후 BMS의 옵디보(니볼루맙)를 위협하는 면역항암제 선두주자로 두각을 나타내기 시작했다. 흑색종과 폐암에 이어 두경부암, 호지킨림프종, 요로상피세포암 등에 이르기까지 다양한 적응증이 추가됐으며, 현재도 다양한 암종에서 수백가지 조합의 임상연구가 진행 중이다. 지난 5월에는 원발암과 관계없이 MMR-d 또는 MSI-H 같은 바이오마커를 근거로 FDA 사용허가를 받아 업계의 주목을 받기도 했다. 지난달 12일 급작스레 다발골수종 임상 도중 키트루다를 투여받던 환자가 사망했다는 소식이 보도됐지만, 신규환자 모집을 중단하고 자체적으로 원인을 파악한다는 정도로 마무래됐던 상황이다. 구체적으로 어떤 연구에서 몇 명의 환자가 사망했는지는 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 다만 다발골수종으로 신규 진단을 받았거나 치료전력이 있는 다발골수종 환자를 대상으로 저용량 덱사메타손과 세엘진의 포말리스트(포말리도마이드) 또는 '레블리미드(레날리도마이드)'에 키트루다를 추가하는 연구 도중 키트루다 투여군의 사망건수가 대조군보다 높게 나타남에 따라, 자료모니터링위원회가 보류를 권한 것으로 알려졌다. ◆FDA, "병용 위험이 잠재적 이점보다 높아" MSD에 따르면, FDA는 "키트루다와 세엘진의 면역조절제를 병용할 때 발생할 수 있는 위험이 환자에게 제공되는 혜택을 상회한다"는 결론을 내린 것으로 파악된다. 전면중단 결정이 내려진 KEYNOTE-183 3상임상은 과거 2회 이상 치료경험이 있는 재발불응성 다발골수종 환자들에게 저용량 덱사메타손+포말리스트+키트루다 3제요법 또는 저용량 덱사메타손+포말리스트 2제요법을 투여하고 비교하는 방식이었다. 다발골수종으로 새롭게 진단받은 뒤 자가유래 줄기세포 이식(Auto-SCT)이 불가능하다고 통보받은 환자들에게 저용량 덱사메타손+레블리미드+키트루다 3제요법 또는 저용량 덱사메타손+레블리미드 2제요법을 투여하고 추적하는 방식의 KEYNOTE-185 3상임상도 전면중단해야 한다. 레블리미드나 포말리스트, 탈리도마이드 같은 면역조절제를 투여받았던 다발골수종 환자들에게 레블리미드+덱사메타손+키트루다 병용요법을 투여해 왔던 KEYNOTE-023 코호트1 1상임상은 부분중단 통보를 받았다. 머크연구소장을 맡고 있는 로저 펄머터(Roger M. Perlmutter) 박사는 "MSD는 환자안전을 최우선 가치로 두고 있다"며, "관련 연구에 참여해온 환자 및 연구자분들께 감사의 뜻을 전한다. 암환자들을 돕기 위해 30종 이상의 암종을 대상으로 진행되고 있는 키트루다의 임상연구 프로그램에 집중하겠다"고 밝혔다. 한편 로이터에 따르면 뉴욕증권거래소에서 MSD 주식은 5일 기준 0.11달러(0.17%) 하락한 64.16 달러로 장을 마감했다. 이후 63.40달러까지 하락한 것으로 파악된다. 다수 제약사가 면역항암제 시장에 뛰어드는 가운데, 이번 소식이 MSD를 비롯한 제약업게에 어떤 영향을 미칠지 지켜봐야 할 전망이다.

신신제약은 건국대학교 바이오 이미징 개방형 혁신센터, 한국기초과학지원연구원 및 오송첨단의료산업진흥재단과 세계최초 수면유도 패치제(SS262)에 관한 공동연구 협약을 체결했다고 6일 밝혔다. 약물동력학적 연구와 뇌 대사물질 변화를 MRI (Magnetic Resonance Imaging)를 활용한 4차 혁명시대의 바이오이미징 기술 신약패치 SS262의 체내이동 측정이 '건국대학교 바이오 이미징 개방형 혁신센터'의 과제로 선정된 것. 이날 협약식에는 건국대학교 바이오이미징 개방형혁신센터 김보경 센터장, 이강파 사무국장, 한국기초과학지원연구원 춘천센터 권승해 센터장, 및 오송첨단의료산업진흥재단 실험동물센터 이병한 부장이 참석했다. SS262는 상기 센터의 뇌 대사물질 변화를 영상으로 진단하는 동물 모델 스크리닝 기술과 신신제약의 PDDS (Percutaneous Drug Delivery System) 기술의 융복합 기술을 활용해 개발중인 속효성과 지속성을 갖는 세계최초 수면유도 패치제로, 기존 경구용 수면제들에 비해 부작용을 현저히 개선한 우수한 PDDS 제제라고 회사 측은 전했다. 전세계적으로 수면장애를 앓는 환자수는 매년 증가하고 있으며, 시장조사기관 IBIS World에 따르면 미국 수면장애 치료시장 규모는 2015년 7조8천억원에서 2020년까지 연평균 3.3% 성장하여 9조5천억원 규모로 추정되고 있다. 김상린 신신제약 최고기술경영대표는 이번 협약으로 "4차 산업혁명시대의 바이오이미징 기술 신약패치인 SS262를 개발함으로써 수면장애로 인해 고통에 시달리는 환자에 대한 복약순응도와 안전성을 개선함은 물론 매출 증대에도 크게 기여할 것"이라고 말했다. 또한 현재 시판 중인 치매치료제인 '신신리바스티그민' 패치제와 연구 중인 SS371과 더불어 CNS (Central Nervous System, 중추신경계) 영역의 파이프라인 구축 등으로 전문의약품 시장으로의 영역을 확대해 나갈 것이라고 덧붙였다.

심혈관계 복합제를 개발할 때 제약사들은 2상 면제 가능성과 3상 디자인 복잡성, 임상변수 등을 고려해야 한다는 제언이 나왔다. 갈수록 복잡다양해지고 있는 약제 특성상 식약당국의 허가·심사 경험에 따른 것이다. 식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 순환계약품과 김미조 사무관은 오늘(5일) 서울 코엑스에서 열리고 있는 '2017년 의약품 허가·심사 종합민원 설명회'에서 '순환계 복합제 개발동향 및 지원방안' 발표에서 이 같이 제언했다. 김 사무관에 따르면 심혈관계 복합제는 성분수가 많아 3상 심험설계가 복잡해지고 있고, 목표 환자군 또는 상태를 정의하는 데 어려움이 뒤따르고 있다. 특히 유효성 증진 목적 복합제의 초기요법에서 이 같은 상황이 종종 발생한다. 게다가 병용약물 수와 병발 질환수가 증가하는 등 윤리적 이슈도 나타나고 있다. 이를 감안해 그가 규정한 순환계 복합제 개발 시 유효성 개선을 위한 고려사항은 총 7가지다. 먼저 2상 면제 가능성이다. 2상 면제를 받을 수 있는 요건이 되는지, 있다면 어떤 자료를 구비해야 하는지 미리 고려해서 개발할 필요가 있다. 또한 목표 환자군(Target population) 설정이 애매한 지 체크해야 한다. 갈수록 이에 대한 정의가 어려워지는 동향을 고려해 보다 명확성을 높여야 한다는 것이다. 3상 디자인 복잡성을 봐야 한다. 3상 디자인이 복잡한 경우 대개 성분수가 많은데, 단계적으로 적정 필요성을 고려해야 한다. 또한 기허가 유사계열 복합제가 있는지 개발 시 확인해야 한다. 이와 함께 김 사무관은 임상적 결과 변후와 대리변수의 대체 가능성, 윤리적 이슈도 고려할 것을 제언했다.

9월경 급여가 예상되는 면역항암제 ' 옵디보(니볼루맙)'가 한국인에서도 인종차 없이 동일한 효능과 안전성을 나타낸다는 데이터를 확보하게 됐다. 오노약품과 BMS가 한국인 비소세포폐암(NSCLC) 환자 100명을 대상으로 진행된 옵디보의 2상임상 결과를 공개했다. 지난 5월 유럽폐암학회(Europe Lung Cancer Conference)에서 발표된 ONO-4538-09 연구에 따르면, 옵디보를 복용한 환자의 58.3%가 1년 시점에 생존한 것으로 확인됐다. 객관적 반응률(ORR)은 기존 글로벌 임상에서 보고됐던 것과 동일한 20%였다. ONO-4538-09 임상시험은 편평 비소세포폐암 환자 대상의 CheckMate-017 연구와 비편평 비소세포폐암 환자 대상의 CheckMate-057 연구에서 나타난 옵디보의 효능과 안전성이 한국인에게도 일관되게 나타나는지를 평가하기 위해 진행된 국내 가교임상시험이다. 백금기반 화학요법으로 치료를 받았던 3, 4기 혹은 재발성 비소세포폐암 환자 100명이 포함되어, 지금껏 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행됐던 국내 면역항암제 임상시험 중 최대 규모를 자랑한다. 국내 연구진은 PD-L1 발현 여부 및 종양의 조직학적 특성과 관계없이 옵디보를 복용한 환자 100명을 대상으로 객관적 반응률과 전체생존율 등을 평가했다. 그 결과 옵디보는 기존에 발표된 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 대상의 글로벌 임상시험 CheckMate-017 및 CheckMate-057 결과와 일관된 효능과 안전성을 보인 것으로 나타났다. 편평 비소세포폐암 환자의 객관적 반응률은 16%로 CheckMate-017에서 확인된 20%와 유사하게 나타났다. 1년 전체생존율 역시 50%로 확인돼 CheckMate-017 연구의 42%와 비슷한 경향을 보였다. 비편평 비소세포폐암의 경우도 객관적 반응률이 23%, 1년 전체생존율은 64%로 CheckMate-057 연구 결과(객관적 반응률 19%, 1년 전체생존율 51%)와 유사했다는 보고다. 특히 ONO-4538-09 임상시험에 참가한 편평 및 비편평 비소세포폐암 환자 모두 옵디보를 투여했을 때 50% 이상이 1년 시점에 생존해 있는 것으로 확인됐다. 치료 관련 이상반응(3, 4등급의 면역 관련 이상반응 포함)은 옵디보 투여군에서 더 적었고, 글로벌 임상시험과 유사한 안전성 프로파일을 나타냈다. 이번 연구의 총괄 책임을 맡은 삼성서울병원 혈액종양내과 박근칠 교수는 "그간의 글로벌 임상시험은 아시아 참여 인원이 적다는 것이 아쉬운 점으로 남아 있었는데, 이번 연구 ONO-4538-09는 기존의 표준항암치료에 실패한 한국인만을 대상으로 한 전향적 임상시험이라 그 의미가 크다"며 "글로벌 연구 결과와 일관된 효능과 안전성을 보여준 이번 임상연구 결과로 옵디보의 유용성에 관한 객관적인 국내 자료가 마련됐다. 이는 향후 국내 비소세포폐암 환자 치료에 있어 좋은 지침이 될 것으로 믿는다"고 전했다.

효소대체요법(ERT)을 이을 차세대 약물로 알려진 고셔병 약물 ' 세레델가(엘리글루스타트)'가 영국에서 1차치료제로 급여 권고를 받았다. 사노피 젠자임에 따르면, 국립보건임상연구원( NICE)이 영국 국가보건서비스(NHS)에 세레델가를 성인 제1형 고셔병 환자의 1차치료제로 권고한다는 내용의 급여 결정을 지난 달 28일 발표한 것으로 확인된다. 고셔병은 매우 드물게 발생하지만 중증일 경우 생명을 위협할 수 있는 선천적 유전질환이다. 전 세계적으로 인구 4~6만 명당 1명 꼴로 발생하는 것으로 알려졌으며, 국내에는 대략 50 가족 중 60여 명의 환자가 있다고 추정된다. 다행히 현재 표준치료법인 효소대체요법(ERT)을 적용할 경우 완치까진 어렵더라도효과적인 관리가 가능한데, ERT와 같은 정맥주사 방식에 장기간 의존할 경우 환자와 보호자가 평생동안 병원을 방문해야 한다는 부담감이 자리하고 있다. 세레델가는 글루코실세라마이드 합성효소(glucosylcermide synthase)를 억제해 글루코세레브로시다아제 효소(glucocerebrosidase)가 분해해야 하는 기질을 부분적으로 미리 줄여주는 기질감소치료제(SRT)로서, 하루 1~2회 복용으로 기존 치료제와 유사한 효능과 내약성을 나타내는 것으로 확인됐다. 복용 편의성이 높아진 덕분에 환자들의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있으리란 기대감도 크다. 사노피 젠자임의 피터 쿠이퍼(Peter Kuiper) 영국-아일랜드 대표는 "사노피는 고셔병을 평생 안고 살아가야 하는 환자와 그 가족들의 부담을 경감시키기 위해 30년이 넘게 노력해 왔다"면서 "고셔병 환자들이 최초로 NICE로부터 권장을 받은 경구용 치료제인 세레델가에 대한 접근성을 보장 받는 데 한 발자국 더욱 가까워졌다"고 전했다. 또한 "다른 정부 규제기관 역시 NICE의 선례에 따라 동일한 수준의 치료제 선택권을 환자들에게 허용해 주기를 바란다"고 덧붙였다. 한편 세레델가는 지난 2007년 12월 4일에 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 희귀질환 치료제로 지정 받았다. 2014년 미국 식품의약품안전청(FDA)의 승인을 받은 이후 2015년 11월 국내 시판 허가를 획득한 상태다.

허가 20년을 맞는 MSD 탈모치료제 ' 프로페시아'가 호된 성년식을 치르고 있다. 4일 한 포탈사이트에 '프로페시아'가 실검 순위에 이름을 올리며 네티즌들로부터 뜨거운 관심을 받은 것이다. 동일 성분으로 전립선비대증 환자에게 처방되는 ' 프로스카정( 피나스테리드 5mg)'과 '프로페시아정(피나스테리드 1mg)' 등 피나스테리드 성분제제의 부작용으로 기분변형과 우울증이 추가된다는 사실이 알려지며 안전성 논란에 휩싸인 탓이었다. 식품의약품안전처는 지난달 29일자로 피나스테리드 성분 제제에 대한 허가사항 변경(안)을 마련하고, 업계 의견조회에 들어갔다. 오는 14일까지 의견조회 기간을 가진 뒤 특이사항이 없으면 변경안대로 추진한다는 계획. 국내에선 한국MSD를 포함해 총 98개사가 142개에 이르는 피나스테리드 단일제를 탈모치료 목적으로 공급하고 있는 데다, 양성전립샘비대증 치료제로 사용되는 프로스카정과 제네릭의 경우 77개 품목이 변경 대상인 것으로 확인돼 적잖은 파장이 예상된다. ◆20년간 우울 사례 508건·국내는 5건 보고= 사실 피나스테리드 성분이 우울감 등 정신신경학적 이상반응을 유발할 수 있다는 문제제기가 처음 나온 건 아니다. 외국의 시판후조사과정(PMS)에서 우울증과 투여 중단 후 성욕감퇴를 경험했다는 환자 사례가 집계됨에 따라, 국내외 의약품 설명서에는 관련 내용이 이미 반영되어 있다. 1997년 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은 뒤 20년 동안 프로페시아를 복용한 환자의 우울증 사례가 해외에선 508건, 국내에선 5건이 누적보고된 것으로 확인된다. 프로스카를 복용한 환자들 중에선 해외 우울증 보고사례가 36건, 국내 사례가 1건으로 집계되고 있다. 식약처의 이번 조치 역시 한국MSD가 글로벌 차원에서 공유된 안전성 정보를 보고하는 과정에서 관련 품목에 대한 허가변경이 필요하다는 판단 아래 이뤄진 것이다. 식약처의 변경지시(안)에 따르면, 사용상 주의사항 '경고' 항에 기분변형과 우울증이 신설된다. 아울러 "피나스테리드 1mg을 투여한 환자에게 우울한 기분, 우울증 및 자살생각을 포함한 기분변형이 보고되었다. 정신학적 증상에 대해 환자를 관찰하고, 만약 환자에게 이러한 증상이 발생하는 경우 피나스테리드에 의한 치료를 중단하고 의료전문가에게 상담하도록 해야 한다"는 내용이 반영될 전망이다. 한국MSD 관계자는 "구체적인 건수는 밝힐 수 없으나 유럽에서 우울증 및 자살생각을 포함한 기분변형 사례가 포착됐고 이를 식약처에 보고하는 과정에서 허가사항 변경지시안이 마련됐다"고 밝혔다. ◆국내 전문가, "논란일 뿐…인과관계 성립 어려워"= 프로페시아는 체내 5알파-환원효소를 억제함으로써 탈모의 주범이 되는 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생성을 막는 기전을 나타낸다. 해당 과정에 관여하는 효소의 작용이 간접적으로 우울증이나 불안, 불면, 자살 위험성의 증가로까지 이어질 수 있을지 의심케 하는 추정이 제기되는 이유다. 하지만 임상현장에서 관련 약물을 처방하고 있는 의료진의 생각은 달랐다. 3가지 5-알파 환원효소 가운데 제2형만을 선택적으로 억제하기 때문에 우울증이나 자살충동과의 인과관계를 증명하기는 힘들어 보인다는 의견이다. 단국의대 박병철 교수(피부과)는 "1974년 도미니카 공화국에서 유전적으로 제2형 5-알파 환원효소가 결핍되어 있는 환자군이 사이언스지에 보고된 적이 있다. 해당 유형의 자연적 경과를 수십년간 추적 관찰했지만 우울증이나 자살 빈도가 일반인들과 유의한 차이를 보이진 않았다"며, "피나스테리드 성분은 제2형 5-알파 환원효소를 억제하는 수준이어서 우려할 만큼의 부작용을 야기하진 않을 것이라 예상한다"고 밝혔다. 아울러 "몇년 전 추가됐던 지속적인 성욕감퇴나 이번에 논란이 된 우울증, 자살생각에 관한 부분 모두 전향적 연구를 통해 수집된 데이터가 아니라 시판후조사 과정에서 드물게 보고된 사례라 인과관계가 명확하지 않다. 현장에선 약물 복용 후 탈모로 인한 대인기피와 우울감이 개선되고 자신감을 얻었다는 환자들도 확인된다"고 덧붙였다. 이번 변경사항이 처방의들에게 미치는 파장이 크진 않을 것으로 예상된다는 견해였다. 문제는 매스컴을 통해 해당 소식을 접한 뒤 불안에 떨고 있는 환자들이다. 프로페시아와 프로스카의 부작용 추가가 집중 보도된 직후 온라인 커뮤니티에는 "발기부전 부작용은 들어봤어도 우울증이나 자살생각에 관한 내용은 처음이다" 혹은 "사실이든 아니든 왜 탈모인들에게 겁을 주는 것이냐", "안먹어서 머리없어지면 우울증과 자살충동이 더 심해질 것 같다"는 등 다양한 반응들이 쏟아져 나오고 있다. 박 교수는 "발기부전 등의 증상은 워낙 잘 알려져 있고 전향적 연구를 통해 확인된 부분이라 처방받는 환자들에게 먼저 설명해 왔지만 우울감이나 자살생각에 관한 내용은 환자들이 묻지 않으면 먼저 언급하지 않았다. 이번 내용이 확대보도되면서 관련 내용을 문의하는 환자들이 많아질 것으로 예상된다"며, "약을 복용하면서 힘이 없다거나 기분이 가라앉는다고 호소하는 일부 환자들에게는 전문의와의 상담을 권한다"고 말했다.

애브비의 C형간염 파이프라인이 보험급여 등재 후 빠르게 종합병원 처방권에 진입하고 있다. 5일 관련업계에 따르면 바이러스직접작용제제(DAA, Direct Acting Antivirals) '비키라(다사부비르, 옴비타스비르, 파리타프레비르, 리토나비르)'와 다사부비르 단일제인 '엑스비라'가 동시에 서울대병원, 세브란스병원, 서울성모병원, 삼성서울병원 등 빅5 병원의 약사위원회(DC, drug commitee)를 통과했다. 이에 따라 길리어드와 BMS가 양분하던 C형간염 시장 경쟁이 더 치열해 질 것으로벌 예상된다. MSD의 '제파티어(엘바스비르, 그라조프레비르)' 역시 종병 처방권에 속속 진입하고 있다. 4가지 성분으로 이뤄진 애브비의 비키라는 국내 승인이 이뤄지지 않았음에도 대한간학회의 C형간염 가이드라인에서 치료경력과 무관하게 1b형 환자에서 권고등급 'A1'을 받아 관심을 받았었다. 비키라는 유전자 1b형 환자에서 아침에 한번, 엑스비라는 아침과 저녁 하루 2번씩 12주동안 복용해야 한다. 1일1회 복용하는 경쟁약물에 비하면 복용편의성 측면에서는 부리하다는 평가도 존재한다. 하지만 1a형과 1b형 모두 투약 전 NS5A 내성 변이(RAV) 검사 없이 처방할 수 있다는 점, 국내에서 가장 유병률이 높은 유전자형 1b형 환자에서 내성 우려 없이 100% 반응률을 나타냈다는 점은 장점으로 꼽히고 있다. 간학회 관계자는 "한국은 C형간염 박멸도 가능한 나라이다. 현재의 처방 옵션과 다른 기전, 다른 조합의 약물의 진입은 C형간염 퇴치에 도움이 될 것이다"라고 말했다. 한편 소발디와 하보니로 돌풍을 일으킨 길리어드도 후속작 '엡글루사'를 내놓았다. FDA 허가 관문을 통과한 엡클루사는 소발디 400mg과 NS5A억제제 계열 '벨파타스비르' 100mg의 고정용량 복합제다. 비대상성을 포함한 중등도~중증 간경화 환자에게 리바비린과 병용으로 하루 1번 투여하며 인터페론 없이 12주 치료만으로도 90%에 가까운 반응률을 나타낸다.