국내 제약·바이오기업들이 세계 최대 규모 미국 의약품 시장에서 좀처럼 성과를 내지 못하고 있다. GC녹십자, 한미약품 등 국내 간판 제약사들이 미국 시장 도전이 연거푸 고배를 드는 모습이다. 국내 개발 바이오시밀러도 아직까지 더딘 행보다. 미국으로의 의약품 수출 실적이 급증하고 있으며 바이오의약품을 비롯해 다양한 분야에서 점차적으로 국내 개발 의약품의 개발 성과가 진전을 보이고 있다는 점은 긍정적인 신호로 읽힌다. ◆녹십자, IVIG-SN 두 번째 허가 지연...2년 전 혈우병치료제 미국 입성도 무산 27일 업계에 따르면 GC녹십자는 지난 21일 미국 식품의약품국(FDA)으로부터 혈액제제 ‘IVIG-SN'의 품목허가 승인을 위해 제조공정 자료가 추가 보완이 필요하다는 공문을 받았다고 밝혔다. IVIG-SN의 미국 품목허가 보완은 이번이 두 번째다. GC녹십자는 지난 2015년 11월 FDA에 이 제품의 생물학저제제 품목허가 신청서를 제출했고 당초 이르면 2016년 말 품목허가를 기대했다. 그러나 2016년 말 제조공정 관련 보완사항을 지적받고 한 차례 허가가 지연된 바 있다. 그러나 이번에 또 다시 보완 조치를 받으면서 품목허가 일정은 더욱 늦어질 전망이다. IVIG-SN은 선천성 면역결핍증, 면역성 혈소판 감소증 등 다양한 용도로 사용되는 GC녹십자의 간판 혈액분획제제 중 하나다. 국내 시장과 중남미 및 중동에서 연간 500억원대의 매출을 올리는 제품이다. 미국에서의 시장 진입 시기 지연은 경쟁력 악화로 이어질 수 있다. IVIG-SN과 비슷한 시기에 허가를 신청한 옥타파마의 팬지가(PANZYGA)는 지난달 승인을 받은 바 있다. IVIG-SN의 미국 유통업체도 FDA 승인 이후 선정될 것으로 예상된다. 녹십자는 현지 유통업체 선정 작업도 진행 중이다.녹십자는 지난 2010년 ASD 헬스케어와 3년간 총 4억8000만달러 규모의 제품을 유통하는 내용의 양해각서(MOU)를 체결했지만 당초 예상보다 임상시험이 예상보다 지연되면서 2015년 9월 MOU를 해지했다. 회사 측은 “IVIG-SN이 이미 국내외 시장에서 시판 중인 제품인 만큼 최종 허가 승인의 결정적인 부분으로 작용하는 제품 자체 유효성이나 안전성 이슈는 없었다”면서 “심사 재개 일정에 대해 FDA와 긴밀히 소통할 예정이다”라고 설명했다. GC녹십자는 헐우병치료제의 미국 시장 입성에도 고배를 든 경험이 있다. 2016년 10월 GC녹십자는 미국에서 임상3상시험 중인 유전자 재조합 A형 혈우병 치료제 ‘그린진에프’의 미국 임상을 중단키로 결정했다. 2012년 임상3상시험에 진입한지 4년 만에 백기를 들었다. 미국 임상 중단 배경은 ‘사업성 저하’다. 희귀질환의 특성상 신규 환자 모집이 더디게 진행돼 임상이 예상보다 지연된데다 약효 지속시간이 긴 경쟁약물의 등장으로 미국 임상시험이 완료되더라도 상업적 성공 확률이 떨어질 수 있다는 판단에 미국 시장 진출을 다음 기회로 미뤘다. GC녹십자는 이후 약효 지속시간을 늘린 차세대 제품의 개발에 나섰다. GC녹십자는 목암생명과학연구소와 공동으로 차세대 혈우병A형치료제 ‘MG1121’을 개발 중인데 현재 비임상시험이 마무리 단계다. ◆국내제약, 연이어 미국 임상 실패...바이오시밀러 초기 성적표 고전 사실 국내 제약기업의 미국 시장 문턱에서 좌절을 겪은 것은 어제 오늘 일이 아니다. 현재까지 미국 시장에서 뚜렷한 성과를 낸 제품을 찾기 힘든 실정이다. 한미약품을 비롯해 종근당, 동아에스티 등 국내 걸출한 제약사들도 미국 시장 입성에 어려움을 겪은 적이 있다. 한미약품의 경우 한미약품이 기술수출한 신약 과제 중 베링거인겔하임, 자이랩, 사노피, 일라이릴리 등이 각각 1개 과제의 권리를 반환하거나 임상시험을 중단한 바 있다. 지난 2016년 9월 베링거인겔하임이 ‘올무티닙’의 개발을 중단하고 권리를 한미약품에 반환했다. 지난 3월 중국 자이랩도 올무티닙의 권리를 반환했고, 한미약품은 4월 올무티닙의 국내 임상3상도 최종적으로 중단했다. 2016년 12월에는 사노피가 기술을 넘겨받은 신약 3건 중 지속형인슐린의 개발중단을 선언하고 권리를 한미약품에 되돌려줬다. 지속형인슐린콤보는 일정 기간 한미약품의 책임으로 개발한 이후 사노피가 이를 인수하는 것으로 계약 조건이 변경됐다. 지난 2월에는 일라이릴리가 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행 중이던 HM71224의 임상2상시험을 중단했다. 중간분석 결과 목표 유효성을 입증하지 못할 가능성이 크다는 이유로 다른 적응증 개발을 검토하기로 결정했다. 종근당은 2016년 7월 자프겐에 기술 수출한 비만치료제 ‘벨로라닙’의 임상중단 통보를 받았다. 자프겐은 벨로라닙을 희귀질환 ‘프래더윌리증후군’, ‘고도비만치료제’, ‘시상하부 손상으로 인한 비만’ 등 3가지 치료제로 개발을 진행해왔는데, 프래더윌리증후군 임상시험에서 2명이 사망하면서 임상시험이 잠정 중지됐다. 임상시험 도중 사망한 환자와 벨로라닙과의 연관성은 밝혀지지 않았지만 자프겐이 벨로라닙의 임상시험을 모두 중단키로 갑작스럽게 결정하면서 벨로라닙의 해외 진출에 차질이 발생했다. 동아에스티는 지난해 비알코올성지방간염(NASH) 치료제로 기술이전한 ‘에보글립틴’의 권리를 돌려받았다. 동아에스티는 2016년 토비라와 총 6150만달러 규모의 에보글립틴의 기술 수출 계약을 맺었다. 이후 토비라는 지난해 9월 엘러간에 인수됐고 엘러간은 에보글립틴의 NASH치료제 개발을 중단키로 결정했다. 최근 국내 개발 바이오시밀러 제품이 미국 시장을 두드리고는 있지만 아직까지는 성장세가 더딘 편이다. 셀트리온은 첫 바이오시밀러 램시마를 미국 시장에 지난 2016년 말 발매했다. 화이자가 미국에서 판매 중인 램시마는 올해 상반기 미국 시장에서 1억1800만달러(약 1300억원)의 매출을 기록했다. 1분기와 2분기 각각 5500만달러, 6300만달러의 매출을 냈다. 미국 시장에서 상반기에 레미케이드가 18억3400만달러의 매출을 올린 것을 고려하면 램시마의 시장 점유율은 10%에도 못 미친다는 계산이 나온다. 미국 시장에 출시한지 2년 가까이 지났지만 유럽에서의 발매 초기와 같은 빠른 시장 침투는 나타내지 못하는 셈이다. 이와 관련 미국계 투자은행 골드만삭스는 지난 14일 보고서를 통해 “셀트리온의 시장 선점 효과가 종료돼 유럽에서의 성공을 미국 시장에서 반복하기는 어려울 것”이라는 전망을 내놓기도 했다. 삼성바이오에피스는 지난해 7월 미국에서 당뇨치료제 ‘란투스’의 바이오시밀러 ‘루수두나’의 허가를 받았다. 그러나 이 제품은 삼성바이오에피스가 MSD에 임상비용 일부를 지원, 현지 매출에 따른 큰 수익을 기대하기 힘든 상황이다. 과거를 되돌아보면 국내 기업의 미국 시장 진출은 실패의 연속이었다. 동화약품은 2007년 미국 P&G사와 총 5억달러 규모의 골다공증치료제 수출 계약을 맺었다. 2009년 P&G사의 전문의약품 사업부가 워너칠콧사에 인수된 후 해당 제품의 개발을 진행하지 않겠다고 결정하면서 수출계약은 백지화됐다. 부광약품은 2009년 B형간염치료제 ‘레보비르’를 미국에 수출했지만 제휴 업체인 파마셋이 레보비르의 임상3상 진행 과정에서 근육병 부작용이 나타났다는 이유로 돌연 임상을 중단했다. 일양약품은 2008년 소화성궤양치료제 ‘놀텍’의 미국 임상을 주도하던 탭(TAP)사가 임상3상 진입단계에서 포기를 선언하면서 미국 진출이 무산됐다. ◆미국 수출 실적 급증...바이오신약 등 다양한 분야 FDA 관문 근접 아직까지 국내 기업이 미국 시장에서 괄목할만한 성적표를 거두지는 못했지만 수출 실적은 지속적으로 개선되는 추세다. 식품의약품안전처에 따르면 지난해 의약품 미국 수출 실적은 3억8600만달러로 전년(1억1628만달러)보다 3배 이상 확대됐다. 미국 의약품 수입 실적 7억4368억원보다는 절반 수준에 불과하지만 지속적으로 증가세를 나타내고 있다. 완제의약품의 미국 수출 실적이 지난해 3억1878만달러로 전년(3007만달러) 보다 10배 이상 확대됐다. 최근 국내 제약·바이오기업들이 다양한 분야에서 미국 시장을 두드리고 있다는 점이 고무적인 현상이다. 수많은 시행착오를 거쳐 성공 가능성을 점차적으로 높이고 있다는 평가다. 한미약품은 일부 기술수출 과제가 좌초됐지만 상당수 제품은 상업화를 위한 순조로운 행보를 나타내고 있다. 한미약품은 2012년 스펙트럼과 지속형 호중구감소증치료제 ‘롤론티스’의 기술수출 계약을 맺었고 2015년에는 스펙트럼(포지오티닙), 일라이릴리(HM71224), 베링거인겔하임(올무티닙), 사노피(에페글레나타이드, 지속형인슐린, 지속형인슐린콤보), 얀센(JNJ-64565111), 자이랩(올무티닙) 등에 8개 신약을 기술수출했다. 2016년 9월에는 제넨텍과 표적항암제 ‘HM95573'의 기술이전계약을 체결했다. 이중 3개(올무티닙, 지속형인슐린, HM71224) 과제만 개발에 차질이 빚어진 상황이다. 포지오티닙은 6개의 임상시험을 진행하며 상업적 가치를 높이고 있다. 에페글레나타이드는 지난 26일 사노피가 새로운 임상에 착수하며 3개의 임상시험을 동시에 가동 중이다. 호중구감소증치료제 ‘롤론티스’는 오는 4분기 미국 식품의약품국(FDA) 생물의약품허가 신청을 위해 사전 생물의약품허가(pre-BLA) 진행을 앞두고 있다. 제넨텍에 기술수출된 RAF 표적항암제 ‘HM95573'의 경우 지난해 2건의 새로운 임상시험에 돌입했다. 국내 개발 바이오시밀러 제품 4종이 FDA 허가를 앞두고 있다. 셀트리온의 ‘트룩시마’와 ‘허쥬마’는 이르면 올해 말 FDA 허가가 예상된다. ‘맙테라’의 바이오시밀러 트룩시마의 경우 미국 FDA 자문위원회가 내달 승인 안건을 논의한다. 승인권고 의견 획득이 점쳐지며 최종 허가는 11월 4주 또는 12월 1주차로 전망된다. ‘허셉틴’ 바이오시밀러 허쥬마 역시 4분기 미국 승인이 예고됐다. 삼성바이오에피스는 허셉틴 바이오시밀러 ‘온트루잔트’와 ‘휴미라’ 바이오시밀러 ‘임랄디’가 미국 입성에 도전한다. 온트루잔트는 지난해 말 허가를 신청, 이르면 올해 말 시판승인이 예상된다. 임랄디는 지난 7월 FDA 허가 신청서가 제출된 이후 지난 21 FDA에서 품목허가 신청에 대한 서류 심사가 시작됐다. 국내 개발 보툴리눔독소제제도 미국 시장 진출에 근접했다. 대웅제약이 개발한 ‘나보타’는 내년 초 미국 허가가 예상된다. 대웅제약의 미국 파트너사인 에볼루스는 지난달 FDA로부터 '프라보툴리눔톡신 에이‘(나보타의 상품명)의 생물학적제제허가(BLA) 재신청 접수를 승인했다고 밝혔다. 지난 5월 FDA로부터 최종보완요구공문(CRL)를 수령한 데 따른 후속 조치가 받아들여진 것이다. 처방의약품신청자수수료법(PDUFA)에 명시된 6개월의 심사기간을 고려할 때, 나보타의 FDA 허가 여부는 2019년 2월 2일까지 판가름날 것으로 예상된다. 메디톡스가 엘러간에 기술수출한 ‘이노톡스’도 오랜 침묵을 깨고 상업화 로드맵을 드러냈다. 엘러간이 최근 발표한 미용시장 R&D 파이프라인을 통해 액상형 보툴리눔독소제제 ‘니보보툴리눔톡신A’를 2022년 출시하겠다는 계획을 소개했다. 니보보툴리눔톡신A는 메디톡스가 엘러간에 기술수출한 이노톡스의 성분명이다. 지난 2013년 이노톡스의 기술을 넘겨받은지 5년 만에 처음으로 상업화 일정을 공개했다. SK바이오팜이 개발한 수면장애 신약 'SKL-N05'(성분명 솔리암페톨)도 이르면 연내 미국 FDA 승인이 예상된다. SKL-N05는 SK바이오팜이 2011년 임상 1상을 완료하고 미국 재즈(Jazz)사에 기술수출한 수면장애 신약 후보물질이다. 이후 SK바이오팜과 재즈사의 공동 개발을 통해 지난해 임상 3상 시험을 마무리했다. SK바이오팜은 지난해 12월 FDA에 SKL-N05의 신약 판매 승인신청을 제출했고 지난 3월 FDA는 승인 여부를 결정하기 위한 공식 검토를 개시했다.

RWD(Real World Data)도 좋지만 역시 RCT(Randomized Controlled Trials)가 있으니 든든하다. 예상은 했지만 혹시나 했던 아스트라제네카의 SGLT-2억제제 '포시가(다파글리플로진)'가 심혈관계(CV, cardiovascular) 혜택 입증에 성공했다. 이제 'DECLARE 결과가 나와봐야...'라는 소리는 들을 필요가 없게 됐다. 아스트라제네카 본사는 최근 보도자료를 통해 CV 관련 유효성을 평가한 3상 DECLARE-TIMI58 연구 결과, 포시가가 위약대비 1차 평가항목인 심부전, 혹은 심혈관계 질환으로 인한 사망 및 입원 등을 유의하게 감소시켰다고 밝혔다. 포시가는 이로써 베링거인겔하임의 '자디앙(엠파글리플로진)'에 이어 SGLT-2억제제 중 두번째로 CV 효능을 입증한 약물이 됐다. 구체적인 연구 결과는 오는 11월 열리는 미국심장협회(AHA, American Heart Association) 학술대회에서 발표될 예정이다. DECLARE는 기존 연구와 차별점이 있다. 모집단이 1만7000명 가량으로 지금까지 진행된 연구 중 가장 많은 당뇨병 환자가 참여한다. 심혈관질환 위험 및 다중 위험 요소가 있는 환자를 대상으로 포시가 10mg을 위약과 비교해 평균 4.5년을 추적 관찰한 후 1차 예방 및 2차 예방효과를 관찰한 이벤트 드리븐 연구이다. 심부전과 CV로 인한 사망과 입원 위험을 동시에 살핀 연구는 유일하다. Stephen Wiviot 하바드 의과대학과 브링엄, 여성병원 오셔 통합암센터(Harvard Medical School and Brigham and Women's Hospital) 교수는 "포시가의 심부전 및 CV질환으로 인한 사망, 입원율 감소 효능 입증은 광범위한 유형의 당뇨병 환자들에게 혜택을 제공할 것이다"라고 밝혔다. 한편 내달 발표되는 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association)·유럽당뇨병학회(EASD, European Association for the Study of Diabetes)의 제2형 당뇨병 공동 진료지침에서는 SGLT-2억제제 계열 전체를 환자의 CV 위험도를 판단해 처방토록 권고할 것으로 알려졌다. 가이드라인 최종본이 발표되진 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 CV 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것이다. 해당 약제에 포함되는 것이 SGLT-2억제제와 GLP-1유사체 중 '빅토자(리라글루타이드)'와 '오젬픽(세마글루타이드)이다.

한미약품이 사노피에 기술수출한 당뇨신약 ‘에페글레나타이드’가 추가 임상시험에 돌입한다. 경쟁약물과 비교하는 임상시험으로 기술수출 이후 착수하는 3번째 임상이다. 한미약품은 자체 개발한 바이오신약 에페글레나타이드를 경쟁약물과 비교하는 글로벌 임상3상시험을 추가로 진행한다고 27일 밝혔다. 한미약품의 파트너사 사노피가 지난 26일 미국 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈에 등록한 임상연구 계획을 보면, 메트포르민으로 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자 900명을 대상으로 에페글레나타이드와 경쟁약물인 트루리시티(성분명 dulaglutide)를 비교평가한다. 에페글레나타이드와 트루리시티를 주1회씩 56주간 투여해 약물의 안전성, 혈당조절 및 체중조절 효과, 공복혈당 변화,저혈당 증상 등을 비교한다. 에페글레나타이드는 에페글레나타이드는 GLP-1 계열의 당뇨치료제로 매일 투여하는 주사를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장한 바이오신약이다. 한미약품이 임상2상시험을 마치고 지난 2015년 사노피에 기술이전했다. 사노피는 지난해 말 에페글레나타이드의 임상3상시험에 돌입했고 올해 초 심혈관계 질환에 대한 효과와 안전성을 확인하는 추가 임상3상시험에 착수했다. 이번에 추가 임상시험 일정이 확정됨에 따라 에페글레나타이드는 총 3개의 임상시험을 동시에 진행하게 된다. 권세창 한미약품 대표이사는 “에페글레나타이드의 글로벌 경쟁력을 입증하기 위한 다양한 임상이 빠르게 진행되고 있다”면서 “조속한 상용화가 이뤄질 수 있도록 파트너사와 긴밀히 협력해 나가겠다”고 말했다.

한미약품이 개발한 항암 혁신신약 포지오티닙의 임상 2상 최신 중간결과가 세계적인 학술대회에서 발표됐다. 한미약품 파트너사인 스펙트럼은 최근 캐나다 토론토에서 열린 제19회 세계폐암학회(WCLC)에서 포지오티닙의 최신 임상 중간결과를 구연 발표했다고 지난 25일(현지시간) 밝혔다. 이번에 구연 발표된 내용은 MD 앤더슨 암센터에서 진행 중인 임상 2상 중간결과로, EGFR 및 HER2 엑손20 변이 환자군 대상으로 시행된 가장 큰 단일 임상 데이터다. 포지오티닙은 현재까지 치료제가 없는 EGFR 엑손20 변이 비소세포폐암 환자에서 부분 반응률(PR) 55%, 무진행생존기간 중간값(median PFS) 5.5개월을 나타내는 등 우수한 항암효과가 입증되고 있다. 객관적 반응률(ORR)의 경우 기존의 치료제는 8% 미만, 2차 치료제(도세탁셀·PD-1/PD-L1 저해제)는 19% 미만인데 비해, 포지오티닙은 43%로 도출됐다. 현재 19명의 EGFR 환자들이 지속적으로 치료를 받고 있으며, 이 중 6명은 1년 넘게 포지오티닙을 복용하고 있다. HER2 엑손20 변이 비소세포폐암 환자에서도 초기 반응률(initial response) 50%, 무진행생존기간 중간값(median PFS) 5.1개월로 우수한 약효가 관찰됐다. 가장 흔한 EGFR 관련 독성반응은 피부 발진, 설사, 손톱주위염이었다. 용량 감소가 필요한 환자는 60% 가량 되었으며 치료 중단 케이스는 미미한 수준인 전체 환자의 3%에 불과했다. 포지오티닙은 현재 EGFR 및 HER2 엑손20 변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 1차 치료제 가능성을 확인하는 코호트 연구, 기타 고형암 연구 등 다양한 글로벌 임상에서 환자등록이 활발하게 진행되고 있다. 포지오티닙의 임상 프로그램은 크게 4가지로 ▶기존 요법으로 치료를 받은 비소세포폐암 환자 대상의 표적 치료제 ▶1차 비소세포폐암 치료제 ▶다른 치료제와의 병용요법 ▶기타 고형암 치료제로 구성되어 있다. 텍사스 대학 MD 앤더슨 암센터 존 헤이맥(John Heymach) 박사(흉부·두경부암 종양학과의장 및 교수)는 "현재까지 치료제가 없는 EGFR 및 HER2 엑손20 변이 비소세폐암 환자를 대상으로 포지오티닙의 우수한 약효 및 안전성을 입증하게 돼 기쁘다"며 "이 연구에서 현재 19명의 EGFR 환자들이 치료를 지속하고 있으며, 이 중 6명은 1년 이상 약물 투여가 진행되고 있다. 포지오티닙은 EGFR 및 HER2 엑손20 변이 환자들에게 반드시 필요한 치료옵션을 제공할 것"이라고 말했다. 한미약품 권세창 대표이사는 "엑손20 변이 비소세포폐암을 타깃으로 한 치료옵션이 충분하지 않은 상황에서, 이번 포지오티닙 연구는 폐암 혁신신약으로의 개발 가능성을 높이는 계기가 될 것"이라며 "스펙트럼과 긴밀하게 협력하며 포지오티닙의 상용화 속도를 높여나가겠다"고 말했다. 포지오티닙은 한미약품과 항암신약개발사업단이 공동 개발한 항암신약 후보물질로, 2012년 스펙트럼에 라이선스 아웃됐다. 현재 MD 앤더슨 암센터에서 연구자 임상 2상을 진행 중이며, 스펙트럼에서 진행 중인 미국 2상(ZENITH20)은 향후 캐나다 및 유럽으로 확장될 예정이다.

최근 상장 바이오기업들이 대규모 투자를 유치하는 사례가 속속 눈에 띈다. 유상증자, 전환사채(CB), 신주인수권부사채(BW) 등 다양한 방식으로 연매출보다 수십배 많은 자금을 단숨에 확보했다. 신약 개발 재원을 마련하기 위해 시장에서 자금을 끌어모으는 모습이다. 투자자들 입장에선 투자 기업의 주가 상승을 기대하거나 적잖은 사채 이자 수익률을 거둘 수 있다는 매력에 적극적으로 투자에 나서는 분위기다. 26일 금융감독원에 따르면 바이로메드는 지난 19일 1000억원 규모의 무기명식 무보증 사모 전환사채 발행을 결정했다. 운영자금과 시설자금에 각각 790억원과 210억원을 사용한다. 공모 방식이 아닌 한국증권금융 등 기관투자자 30곳을 대상으로 사모 방식으로 사채가 발행되기 때문에 사실상 1000억원 투자를 확정지은 상태다. 바이로메드의 지난해 매출은 32억원이다. 연매출의 30배 이상의 투자를 성공했다는 의미다. 바이로메드는 지난 2016년 10월에도 1392억원을 주주배정 유상증자를 통해 확보했다. 2년 새 바이로메드 주주들과 기관투자들로부터 2392억원을 조달하는 셈이다. 바이로메드가 개발 중인 유전자치료제의 성공 기대감에 대규모 자금 조달을 연이어 성공하는 것으로 분석된다. 바이로메드는 DNA 기반 기술을 활용한 당뇨병성 신경병증치료제(VM202-DPN), 당뇨병성 허혈성 족부궤양(VM202-PAD), 근위축성 측상경화증 치료제(VM202-ALS) 등을 개발 중이다. 이중 당뇨병성 신경병증치료제는 최근 미국 임상3상시험에서 마지막 피험자에 대한 약물 투여를 완료하며 상업화 단계에 근접한 상태다. 올해 들어 바이로메드의 사례처럼 회사 외형 대비 대규모 자금을 조달하는 사례가 종종 나타난다. 진행 중인 연구개발(R&D) 과제의 성공 기대감에 현재 회사의 실적이 좋지 않지만 순조롭게 투자 유치에 성공하고 있다. 주가 상승을 기대하고 신주를 취득하는 투자자들도 많다. 큐리언트는 최근 400억원 규모의 제3자배정 유상증자를 결정했다. 임상비용 등 운영자금 확보를 위해 2차례에 걸쳐 사모투자회사들을 대상으로 각각 240억원과 160억원 규모의 신주를 발행키로 했다. 2016년 2월 코스닥시장에 상장한 큐리언트는 면역항암제, 아토피성피부염 치료제 등을 개발 중인 바이오기업이다. 아직까지 큐리언트의 매출은 발생하지 않았지만 400억원 규모의 투자를 유지한 것이다. 에이치엘비생명과학은 지난달 총 1400억원의 자금을 모집했다. 1200억원 규모의 주주배정후 실권주 일반공모 유상증자를 단행했고, 최대주주를 대상으로 100억원 규모의 사모 전환사채와 제3자배정 유상증자도 결정했다. 에이치엘비생명과학은 지난 2015년 에너지솔류션즈에서 사명을 변경하면서 의약품 사업에 뛰어들었다. 최대주주는 에이치엘비로 7.83%의 지분을 보유 중이다. 에이치엘비생명과학은 지난 16일 부광약품이 보유한 표적항암제 ‘리보세라닙’의 국내 개발 및 판매권리와 일본·유럽 지역의 일정 비율 수익을 넘겨받는 조건으로 400억원을 투입한 바 있다. 유상증자로 조달한 자금 중 일부를 리보세라닙 인수에 투입했다. 에이치엘비생명과학은 300억원을 제약 제조시설 인수에 사용하고 또 다른 바이오 파이프라인 구축에 350억원을 투입하겠다는 계획을 제시했다. 에이치엘비생명과학의 지난해 매출은 167억원이다. 제넥신은 지난 3월 2000억원 규모의 제3자배정 유상증자와 500억원 규모의 사모 전환사채를 결정했다. 신주와 사채 발행을 통해 지난해 매출 285억원의 8배 이상의 자금을 조달했다. 유한양행과 함께 기관투자자 9곳이 유상증자에 참여했고 사모 전환사채는 사모투자회사2곳을 대상으로 발행된다. 제넥신은 지속형 인간성장 호르몬 결핍증 치료제, 지속형 빈혈치료제, 지속형 당뇨치료제, 항암 면역치료제 등 차세대 단백질 신약을 개발 중이다. 유전자 치료백신 원치구술을 활용한 DNA백신 신약도 개발하고 있다. 크리스탈지노믹스의 경우 지난 7월 525억원 규모의 주주배정 유상증자를 완료했다. 발행가액 조정으로 당초 계획했던 618억원보다는 못 미쳤지만 지난해 매출(85억원)의 6배 이상의 자금을 주주들로부터 조달했다. 크리스탈은 창립 이후 단 한번도 흑자를 내지 못했다. 크리스탈은 미국 CBT파마슈티컬스와 공동 개발하는 '표적항암제(CG200745)+면역관문억제제(CBT-501)' 임상에 200억원 투자를 결정했다. 나머지는 CG200745의 다른 적응증과 자체 개발 진통제 ‘아셀렉스’를 활용한 복합제 개발에 투입한다. 지난해 합병상장한 우정바이오는 지난달 사모 전환사채와 사모 신주인수권부사채 발생을 통해 125억원의 투자를 유치했다. 지난해 매출(289억원)의 절반에 육박하는 자금이다. 우정바이오는 경기도 화성 동탄 산업단지에 암, 대사질환 신약개발을 목적으로 하는 연구시설 시설투자를 계획 중이다. 물론 대규모 투자에는 리스크가 뒤따른다. 유상증자는 신주 발행에 따른 지분율 희석으로 이어진다. 큐리언트의 경우 한국파스퇴르연구소가 12.91%(97만7368주)의 지분을 보유한 최대주주인데, 총 발행주식이 769만5492주에서 958만9607주로 증가하면서 지분율은 10.2%로 낮아진다. 에이치엘비생명과학 역시 발행주식(2726만8625주)의 3분의 1에 달하는 903만주의 신주를 발행하면서 최대주주의 지분율이 떨어진다. 다만 에이치엘비생명과학은 최대주주를 대상으로 전환사채와 유상증자를 진행하면서 지분율 희석에 대한 안전장치를 마련한 것으로 보인다. 여기에 바이오기업들의 신약개발 난관 봉착으로 주가가 하락하면 증자에 참여한 투자자들이 적잖은 손실을 감수하는 가능성도 배제할 수 없다. 전환사채의 경우 사채 만기일 도래시 자금 지출 부담으로 이어진다. 바이로메드와 에이치엘비생명과학의 사모 전환사채의 원금상환방법은 '5년 후 만기보장 수익률 100%'로 명시됐다. 또 추후 투자자들이 사채를 주식으로 전환하게 되면 신주 발행에 따른 최대주주의 지분율 희석이 불가피하다.

'같은 기전을 가진 약제의 기대효능을 인정한다.' 미해결 난제임은 분명하다. 전문의들 간 의견이 분분하고 제약사 별 이해관계도 다르다. 결국 결론은 '케이스 바이 케이스(Case by case)'. 꼭 모범답안이 필요한 사안은 아니다. 당연히 처방하는 의사의 경험과 의학 지식을 바탕으로 한 판단이 중요한 것이 맞다. 다양한 계열의 약물들이 혼재돼 처방되고 있는 제2형 당뇨병 영역에서도 계열 이펙트를 둘러싼 갑론을박이 이어지고 있다. 특히 SGLT-2억제제는 베링거인겔하임의 '자디앙(엠파글리플로진)'이 당뇨병약제 최초로 EMPA-REG OUTCOME 연구를 통해 심혈관계(CV, cardiovascular) 질환 예방 효능을 입증하면서, 계열 이펙트가 이슈로 떠올랐다. 고심끝에 학계는 SGLT-2억제제의 심혈관계 혜택을 인정하는 방향으로 가닥을 잡은 듯 하다. 내달 발표되는 미국당뇨병학회(ADA, American Diabetes Association)·유럽당뇨병학회(EASD, European Association for the Study of Diabetes)의 제2형 당뇨병 공동 진료지침에서는 SGLT-2억제제 계열 전체를 환자의 CV 위험도를 판단해 처방토록 권고할 것으로 알려졌다. 여기에 지난 24일 전문의들이 기다려온 아스트라제네카의 '포시가(다파글리플로진)'의 CV 혜택을 평가한 3상 연구 DECLARE의 톱라인이 공개됐다. 예상대로 포시가는 합격점을 받아내면서 계열 이펙트 입증에 힘을 보탰다. DECLARE의 구체적인 결과는 연말 공개를 앞두고 있다. 데일리팜이 얼마전 내한한 존 와일딩(John Wilding) 영국 리버풀대학 교수를 만나, 당뇨병 통합 가이드라인과 SGLT-2억제제의 CV 혜택에 대한 얘기를 들어 봤다. 그는 차기 세계비만학회 회장으로 선임된 바 있다. -ADA와 EASD의 통합 가이드라인, 가장 주목할 부분은 무엇인가? 가이드라인 최종본이 발표되진 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 CV 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것이다. 해당 약제에 포함되는 것이 SGLT-2억제제와 GLP-1유사체 중 '빅토자(리라글루타이드)'와 '오젬픽(세마글루타이드)이다. 추가적으로 당뇨병 약물들의 주요 연구들을 보면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다. '릭수미아(릭시세나타이드)'는 혜택이 없는 것으로 나타났고, '바이에타(엑세나타이드)의 경우 지속성(Extended release)은 경향성은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준을 충족시키지 못했다. -SGLT-2억제제는 전체 계열을 권고했다는 얘기인가? 가이드라인을 작성한 위원회의 일원은 아니기 때문에 세부내용에 대해서는 알 수 없다. 하지만 CV 보호가 SGLT-2억제제의 계열 효과라고 평가하고 있다. 많은 전문가들도 동의할 것이다. 가이드라인 작성 시점에서 아직 DECLARE 결과가 나오지 않은 상태이기 때문에 특정 약물을 지정했다면, DECLARE 결과 발표 이후 가이드라인이 해당 내용을 반영하지 못할 수 있다. 따라서 가이드라인에서는 SGLT-2억제제 중 CV 보호효과가 검증이 된 제제의 사용을 권고할 것으로 보인다. 그래야 DECLARE 결과가 나왔을 때, CV 보호효과 근거가 있는 약물로 자연스럽게 분류할 수 있기 때문이다.(인터뷰 당시에는 DECLARE 톱라인 공개 이전이다.) -GLP-1유사체에 대한 접근은 상대적으로 신중한 듯 하다. 그렇다. GLP-1유사체는 모든 제제에서 동일한 결과가 나타나지 않았다. 제제마다 분자적으로 다르기 때문이다. 인간형 GLP-1유사체와 그렇지 않은 것을 나눠보면, 인간형 GLP-1유사체가 아닌 약물은 바이에타 서방정(Modified release), 릭수미아가 있다. 앞서 말한 것 같이 바이에타는 경향성은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준에 이르지 못했고, 릭수미아는 진행된 LixiLan 연구에서 혜택이 나타나지 않았다. 따라서 GLP-1유사체에 대해서는 대규모로 진행되는 '트루리시티(둘라글루타이드)' 등에 대한 연구 결과를 기다려 봐야 할 것 같다. -SGLT-2억제제도 약물 간 이상반응을 보면 차이가 있다. 포시가는 급성 신손상, '인보카나(카나글리플로진)'는 하지절단 이슈가 보고됐다. 하지절단 이슈와 관련된 CANVAS 연구는 두 가지로 구성되어 있는데, 두 연구 모두에 참여했다. 하지절단은 장기연장연구에서 발견됐으며, 보고된 환자들을 살펴보면 이전에 하지 혈관질환 병력을 가지고 있던 환자, 족부 궤양이 있는 환자 등 이전에 절단을 경험했던 환자들이었다. 다시 말하자면, 하지 절단은 고위험군 환자들에게 나타났다고 볼 수 있다. EMPA-REG에서는 하지절단이 나타나지 않았고, DECLARE 결과는 발표를 기다려야 한다 또 인보카나 연구결과와 관련해서 카나글리플로진 단독 효과인지, SGLT-2억제제 계열 효과인지 파악하기 위한 시도들이 있었지만, 현재 정확한 원인에 대한 믿을 수 있을 만한 근거가 확립되지 않았다. 그러나 여전히 주의할 필요는 있으며 이전에 절단을 경험하거나, 족부궤양이 있는 환자, 하지 혈관 질환을 가지고 있는 환자에게 SGLT-2억제제가 첫번째 선택은 아닐 수 있다. 이러한 내용을 바탕으로 가이드라인 권고사항을 보면 심혈관 질환이 있는 환자에 대해 SGLT-2억제제나 확실한 CV 보호효과가 있는 GLP-1유사체 사용을 권고하고 있다. 급성신손상과 관련해서는 SGLT-2억제제들이 오히려 신장 보호효과가 있다는 근거가 있고, 오히려 급성신손상은 상당히 드문 사례로 보고 되고 있다. 환자가 자발 보고와 편차가 있는 보고의 가능성도 있기 때문으로 보이며 연구를 통해 확립된 내용은 아니다. -최근 미 FDA에서 SGLT-2억제제의 회음부 괴저에 대한 안전성 서한이 발표됐다. 한국도 동일하게 안전성 서한을 배포했는데, 약제 사용 시 생식기감염에 대해 걱정해야 할 부분인지 알고 싶다. 실제 SGLT-2억제제 사용과 관련해서 남성, 여성에서 질염을 포함한 생식기 감염이 보고됐다. 생식기 감염 내용은 SGLT-2억제제 라벨에도 언급됐다. 반면 회음부 괴저는 굉장히 심각한 박테리아 감염이지만, 매우 드문 사건이다. 당뇨병 환자를 30년 동안 치료했는데, 한 케이스도 본 적이 없다. 또한 포시가 임상에서도 케이스가 한 건도 나타나지 않았다. 단,회음부 괴저 자체는 매우 드물게 나타나더라도, 약제와 무관하게 당뇨병 환자 자체가 회음부 괴저 발병 사례가 많다. SGLT-2억제제 계열은 생식기 감염에 대한 내용이 그 동안 계속 보고되면서 두 가지가 합쳐서 이슈가 된 것 같다. 만약 설포닐우레아, 인슐린, DPP-4억제제로 치료를 받은 상황에서 나타났다면 보고되지 않았을 것이다. 기존의 생식기 관련된 질환에 대해서 주의사항이 있는 제제인 SGLT-2억제제를 쓰는 환자 중에서 회음부 괴저가 나타나면서 부작용 보고서에 기록이 된 것일 수 있다. 조금 편향되어 있는 보고일 가능성을 배제할 수 없다. -지금까지 얘기를 들어보면 SGLT-2억제제가 경구제이고 여러 좋은 혜택들이 있으며, 특정 영역의 환자들을 제외하면 훌륭한 치료옵션이라 판단된다. 하지만 현재 한국은 DPP-4억제제 의존도가 상당히 높은데, 이는 편하게 쓸 수 있다는 장점이 강하기 때문이다. 특히 로컬에서는 압도적인 처방률이 나오고 있는 상황이다. 영국의 상황도 한국과 매우 비슷하다. 지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4억제제도 영국에서 빠르게 큰 폭으로 처방률이 증가했다. SGLT-2억제제가 등장하면서 SGLT-2억제제의 처방도 빠르게 증가하고 있는 양상을 보이지만 DPP-4억제제와 처방률 차이는 한국과 비슷하다. 하지만 CV 보호효과는 DPP-4억제제에는 나타나지 않으며, 혈당을 낮추는 것이 주된 기능이다. 현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하다. 이 환자들에게는 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있다. 이런 데이터에 대해서 알고 있는 정보를 한국의 의료진들과 잘 공유하는 것이 우리의 역할이라고 생각한다.

GC녹십자의 혈액제제 '아이비글로불린-에스엔' 미국 허가가 지연됐다. 21일 GC녹십자(대표 허은철)는 미국 FDA으로부터 혈액제제 아이비글로불린-에스엔(IVIG-SN, 면역계 질환 치료에 쓰이는 정맥주사제)의 품목허가 승인을 위해 제조 공정 자료가 추가로 보완이 필요하다는 내용이 적시된 공문을 받았다고 밝혔다. 회사 측은 IVIG-SN이 이미 국내외 시장에서 시판 중인 제품인 만큼 최종 허가 승인의 결정적인 부분으로 작용하는 제품 자체 유효성이나 안전성 이슈는 없었으며 심사 재개 일정에 대해 FDA와 긴밀히 소통할 예정이라고 설명했다. 이재우 GC녹십자 상무는 "의약품 판매승인 과정에서 보완자료를 반복해 제출하는 경우가 빈번하게 일어난다. 특히 혈액제제는 특수한 분야이기 때문에 허가당국과 제조사간의 시각차를 극복하는 것이 중요하다"고 말했다.

품절 사태를 빚었던 궤양성 대장염 치료제 아사콜 좌약이 이달 중순부터 시장에 공급 재개됐다. 대웅제약은 지난해 4월부터 1년 5개월간 공급 중단된 아사콜 좌약 500mg을 이달 17일부터 재공급하기 시작했다고 21일 밝혔다. 아사콜 좌약은 원개발사인 스위스 틸롯사(Tillotts)의 생산 공정 문제로 인해 작년 4월부터 공급이 중단된 후 전세계적으로 동시 품절 사태를 빚었다. 아사콜 좌약은 식물성 기름으로 구성된 부드러운 제형으로 우수한 복약 순응도를 보이고 있다. 아울러 타사의 정제형 좌제 대비 약 22% 저렴한 경제적 약가를 가진 제품으로 평가된다. 메살라진 성분의 좌제는 지속적인 복약이 필요한 난치성 질환의 치료제지만 대체약품이 많지 않아, 아사콜 좌약의 전세계적인 품절 사태는 많은 환자들의 불안과 불편을 야기했다. 대웅제약은 원개발사와 지속적으로 소통하며 국내 공급을 앞당기기 위해 노력했고, 이에 전세계 20여개국 중 첫번째로 국내에 공급이 재개될 수 있도록 다각적인 활동을 펼친 것으로 전해진다. 임로즈 아사콜 PM은 "아사콜 공급이 중단돼 그동안 많은 환자들이 불편함을 겪은 것으로 알고 있다. 대웅제약은 앞으로 아사콜의 안정적인 공급은 물론, 의약보국의 신념으로 좋은 약을 만들어 국민의 건강을 지키고 건강한 사회를 만들 수 있도록 최선을 다할 것"이라고 밝혔다.

한올바이오파마의 신약 기술을 넘겨받은 로이반트 사이언스(Roivant Sciences)가 호흡기 분야 영역 확장을 꾀한다. 12번째 자회사 레스피반트 사이언스(Respivant Sciences)를 출범하고, 특발성폐섬유증(IPF) 치료제 개발을 본격화 했다. 신설법인을 통해 파타라 파마(Patara Pharma)로부터 도입한 신약후보물질 RVT-1601(PA101) 상용화에 주력할 전망이다. 18일(현지시각) 미국의 의약전문지 피어스바이오텍(Biotech)에 따르면 로이반트 사이언스는 최근 폐질환 치료제 개발에 특화된 레스피반트 사이언스(Respivant Sciences)를 출범했다. 지난 7월 한올바이오파마의 자가면역질환 항체신약 RVT-1401(HL161) 개발을 전담하는 이뮤노반트(Immunovant)를 설립한지 2개월 여만의 행보다. 로이반트 측은 "레스피반트는 중증 호흡기 질환으로 고통받는 환자의 삶의 개선하는 데 초점을 맞춘 바이오의약품 개발을 목표로 한다. 파타라 파마 출신의 빌 게르하르트(Bill Gerhart)가 레스피반트의 신임 대표로서 IPF 치료후보물질 개발을 주도할 것"이라고 밝혔다. 레스피반트의 주력 파이프라인인 RVT-1601(PA101)은 네뷸라이저(분무기)를 통해 기관지확장제 크로몰린 나트륨을 폐에 직접 전달하는 흡입제다. 비만세포안정제 계열로 히스타민 방출을 막고 면역기능을 조절함으로써 IPF 환자의 주증상인 기침 증상을 억제하는 기전을 나타낸다. 회사 측이 공개한 2a상임상에 따르면 RVT-1601(PA101) 치료를 받은 IPF 환자는 2주만에 기침 횟수가 통계적으로 유의하게 감소했다. 이 같은 긍정적인 임상 결과를 토대로 내년 1분기에는 자체 2b상임상에 착수할 것으로 예상된다. 빌 게르하르트 레스피반트 대표는 "미국에서 IPF 환자는 약 11만 5000명으로 집계된다. 전 세계 환자수는 300만~500만명에 이를 것으로 추산된다"며 "대부분의 IPF 환자는 만성적인 마른 기침 증상으로 육체적, 정신사회적 고통을 호소한다. 흡입제 형태로 편리하게 사용할 수 있는 신약을 개발함으로써 환자들의 삶의 질 개선에 기여하겠다"는 포부를 밝혔다. 로이반트는 2014년 5월 스위스 바젤에 설립된 비상장 벤처다. 신약개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이기 위해 혁신기업 또는 학술기관과 파트너십을 맺고, 의약품 개발 및 허가에 집중하는 독특한 비즈니스 모델을 표방한다. 자금력 등 여러 가지 이유로 지속 개발 의지가 적은 제약바이오기업들로부터 유망 신약후보물질을 거둬들였다가 되파는 일종의 NRDO(No Reaearch Development Only) 모델인 셈이다. 여성건강에 특화된 마이오반트(MYOVANT)와 신경계 분야 액소반트(Axovant), 비뇨기계 유로반트(Urovant), 희귀질환 분야 엔지반트(Enzyvant), 심혈관 및 대사질환 분야 메타반트(Metavant), B형간염 분야 아뷰투스 바이오파마(Arbutus Biopharma), 피부질환 분야 더마반트(Dermavant), RNA 치료제 분야 제네반트 사이언스(Genevant Science) 외에도 차세대 후보물질 발굴에 주력하는 알타반트(Altavnat), 헬스케어 데이터 전문 데이터반트(Datavant), 지난달 출범한 이뮤노반트에 이르기까지 로이반트의 기존 자회사는 11개사에 달한다. 피어스바이오텍은 이 같은 로이반트의 사업모델을 일컬어 '스핀아웃 머신'이라 지칭했다. 이번 자회사 설립은 일종의 M&A 성격을 띤다. 게르하르트 신임 대표뿐 아니라 파타라 파마 공동창업자로서 핵심임원이었던 아멧 투툰쿠(Ahmet Tutuncu) 박사와 프라빈 소니(Pravin Soni) 박사가 각각 임상, 규제부서와 개발, 제조부서를 총괄하는 레스피반트 부사장으로 합류했다. PA101 개발에 전력을 쏟아 온 파타라 파마는 파이프라인과 주요 경영진이 레스피반트로 이전하면서 자연스레 폐업 수순을 밟게 된 상황이다. 파타라 파마는 홈페이지를 통해 "로이반트와 거래에 따라 운영을 중단한다"는 입장을 명시했다.