종근당(대표 김영주)이 미국 시카고에서 열린 '2018 미국 류마티스 학회(ACR, American College of Rheumatology)'에서 자가면역질환 신약 'CKD-506'의 전임상과 임상 1상 결과를 발표했다고 25일 밝혔다. 종근당은 CKD-506의 전임상 결과를 19일(현지시각) 기초 연구 컨퍼런스 세션 '면역 관련 질환에서의 후생유전학(Epigenetics in Immune-Mediated Disease)'에서 구두로 발표하고 21일 '동물모델(Animal Models)' 세션을 통해 포스터로 추가 발표했다. 전임상 결과에 따르면 CKD-506은 관절염 동물 모델에서 염증성 분자의 발현을 억제해 항염증 작용을 하고, 면역 조절 T세포의 기능을 향상시켜 면역항상성을 유지하는 등 자가면역질환 치료에 이중으로 작용하는 것으로 나타났다. 관절염 환자의 혈액세포와 관절 활막세포 실험에서도 약물이 동일하게 작용하는 것으로 나타나 관절염 환자 치료 신약으로서의 개발 가능성을 확인했다. 특히 관절염에 1차 치료제로 사용되는 메토트렉세이트(MTX)와의 병용 투여시에는 저용량의 약물로도 강력한 시너지 효과를 발휘하며 우수한 항염증 효과를 보였다고 회사 측은 설명했다. 23일에는 포스터 세션인 '바이오시밀러와 신물질(Biosimilars and New compounds)'에서 CKD-506의 안전성과 내약성, 약동학적 특성을 확인한 임상 1상 결과를 발표했다. 유럽에서 진행된 임상 1상에서는 건강한 성인 남녀에게 CKD-506을 투여한 후 관찰한 결과 중대한 이상반응이 나타나지 않았으며, 호흡·체온·심장박동 등 바이탈 사인의 변화도 관찰되지 않아 약물의 안전성을 증명했다고 회사 측은 전했다. 종근당 관계자는 "CKD-506은 전임상과 임상 1상을 통해 우수한 약효와 안전성을 입증 받은 혁신적인 약물"이라며 "이번 발표가 미국 류마티스 학회의 요청으로 진행된 만큼 전세계 의료진의 관심과 글로벌 시장에서의 성공 가능성을 다시 한 번 확인할 수 있었다"고 말했다. CKD-506은 다양한 염증성 질환에 영향을 미치는 히스톤디아세틸라제6(HDAC6)를 억제해 염증을 감소시키고, 면역 억제 T 세포의 기능을 강화하는 자가면역질환 신약이다. 범부처신약개발사업단의 연구지원과제로 선정돼 전임상과 유럽 임상 1상을 진행했으며 최근 유럽에서 대규모의 연구자 모임을 갖고 임상 2a상 시작을 알렸다. 임상 2a상은 올해 유럽 5개국에서 시작해 2020년 완료할 계획이다. 종근당은 동물 모델을 통해 확인한 약효를 바탕으로 CKD-506의 적용범위를 넓혀 염증성 장질환, 전신홍반루프스 등 미충족 수요가 높은 여러 자가면역질환 치료제로 개발할 계획이다. 미국 류마티스 학회는 전세계 100여 개국에서 1만 5천명 이상의 의료진, 유관 단체, 제약기업들이 참석하는 자리로 류마티스 질환 치료를 위한 과학적, 임상적 연구 자료와 최신 지견을 공유하는 학술대회다.

차세대 예방의학시스템의 핵심 아이템인 스템셀테라피, 미병테라피, 브레인테라피와 퇴행성신경질환치료제를 연구·개발 중인 ㈜바이오빌은 지난 10일부터 12일까지 열린 바이오재팬 2018 전시회에 출품해 큰 성과를 거뒀다고 25일 밝혔다. 바이오빌은 예방의학시스템의 핵심 3개 기술을 일본에서 상용화하기 위해 지난 8월 바이오빌재팬을 설립했다. 설립 후 곧바로 핵심 3개 기술 중에서 미병테라피를 위한 'TLSM Technology'를 바이오재팬 2018 전시회에 출품, 일본 시장 공식적 판매에 돌입했다. TLSM(Total Life Style Modification) Technology는 드러나지 않은 병, 숨어있는 병, 언젠가는 100% 병으로 가는 미병을 검사하고 치료하는 프로그램으로, 미국 기능의학 전문의인 'MD Dr. Simon Sung'에 의해 세계 최초로 개발됐다. 일본은 1998년부터 미병케어 산업이 시작됐으며 현재는 전 세계적으로 가장 큰 미병케어 시장이 형성돼 있다. 이번에 바이오재팬 전시회 내 별도의 섹터로 이뤄진 미병재팬 전시회에 출품한 전세계 다양한 업체들이 공개한 기술들 대부분은 미병분석 쪽에 포커스가 맞춰져 있으며 미병을 치료하고 케어하는 기술은 바이오빌재팬의 'TLSM Technology'가 단연 돋보였다고 회사 측은 설명했다. TLSM Technology의 차별성은 기능의학이 추구하는 4P-Medicine(예측·예방·개인맞춤화·참여)에 일치하게 프로그램과 제품을 개발하는 것이다. TLSM 기술의 첫번째는 누구나 쉽게 따라할 수 있는 Wellnessup APP을 통하여 자가미병 체크 및 정밀기능의학 검사에 의한 정밀미병검사를 통해 99% 이상의 미병을 분석할 수 있다. 미병을 분석 후 103종의 파이토뉴트리언트를 개인맞춤형으로 조합해 우리 몸의 항상성(Homeostasis)을 증가시키는 것이 두번째 핵심 기술이다. 바이오빌은 예방의학시스템의 핵심 사업을 개발 당시부터 글로벌 전략으로 접근했으며 그 세부전략으로 한국에서 먼저 론칭하는 것이 아니라 성숙된 선진국 시장에서 먼저 론칭, 프로그램과 제품들을 성공적으로 안착시켜 레퍼런스를 구축 후 한국 및 중국 등 미병케어 시장이 덜 성숙된 국가들로 파급한다는 계획이다. 바이오빌은 이번 전시회 기간동안 약 50여군데의 일본 내 바이오산업 관련 업체 및 미병케어 유통업체 들로부터 추가 상담요청을 받았으며 이중에서 8개 업체와는 공식 계약오퍼 제안을 받았다. 더더욱 고무적인 것은 중국, 대만, 베트남, 벨기에, 싱가폴 등에서 온 바이어 들로부터도 공식 계약 오퍼를 받았다는 것이다. 회사 관계자는 "바이오빌이 추구하는 글로벌 판매 전략의 첫 신호탄을 일본에서 멋지게 쏘아 올렸다"고 자평했다.

조제 편의성을 강화한 약물 혼합용 수액이 출시됐다. JW중외제약(대표 전재광·신영섭)은 혼주 전용 중외엔에스주 '뉴플럭스(NEW FLUX)'를 선보이고 본격적인 마케팅 활동에 돌입했다고 24일 밝혔다. 뉴플럭스는 0.9%NaC(염화나트륨)을 성분으로 하는 약물 혼합용 수액으로 비급여 중외엔에스주사액 브랜드다. 이 제품은 국내에서 판매되는 생리식염주사액 최초로 이지컷(easy-cut) 기술을 활용한 알루미늄 포장을 적용했다. 기존 제품과 달리 포장을 벗기지 않고 하단 부위만 개봉해 수액세트를 연결할 수 있는 것이 특징이다. 또 최대 300㎖ 용액을 수용할 수 있는 백(Bag) 용기에 생리식염수 200㎖가 담겨있어, 수액을 덜어내지 않고 추가 100㎖까지 주사제를 혼합할 수 있다. JW중외제약 관계자는 "약물 혼합 과정에서 불편을 해소시킬 수 있는 주사제 조제 전용 수액에 대한 의료현장의 니즈가 있어 이번 신제품을 개발하게 됐다"며 "뉴플럭스의 조제 편의성을 강조한 마케팅으로 시장 점유율을 확대해 나갈 것"이라고 말했다. 한편, 뉴플럭스에 적용된 이지컷(easy-cut) 기술은 JW생명과학이 보유한 특허 기술이다.

진행성 난소암 환자의 사망률을 획기적으로 줄인 표적항암제가 등장했다. 아스트라제네카와 MSD가 공개한 최신 데이터에 따르면 '린파자(올라파립)' 유지요법은 BRCA 변이를 동반한 난소암 환자의 질병진행 또는 사망 위험을 위약군 대비 70% 감소시킨 것으로 나타났다. 린파자는 BRCA 돌연변이를 동반한 난소암 환자 중 백금계 항암화학요법에 반응을 보였다가 재발한 이들에게 유지요법으로 처방되는 표적항암제다. 암발생에 관여하는 폴리중합효소(Poly ADP-Ribose Polymerase)에 선택적으로 작용하는 PARP 억제제 계열 최초 약물로 2014년 12월 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받았다. 치료 2년 만에 린파자 투여를 중단한 환자에서도 생존 혜택이 유지됨에 따라, 재발 위험이 높은 난소암 치료의 전환점이 마련됐다는 기대감이 제기된다. ◆SOLO-1 3상임상 분석 결과, 사망·질병진행 위험 70% 감소 21일(현지시각) 아스트라제네카와 머크(미국 머크)는 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2018)에서 SOLO-1 3상임상 결과를 공개했다. SOLO-1은 백금기반 항암화학요법을 1차요법으로 진행한 뒤 완전반응(CR) 또는 부분반응(PR)을 보인 BRCA 변이 진행성 난소암 환자 대상으로 린파자 유지요법의 유효성을 평가한 연구다. 관련 내용은 오클라호마대학 캐슬린 무어(Kathleen Moore) 교수(스티븐슨암센터)가 현장 발표를 맡았고, 국제적으로 저명한 학술지 뉴잉글랜드저널오브메디신(NEJM)에도 동시 게재됐다. 연구진은 세계산부인과학회(FIGO) 기준에 따라 3기 또는 4기 난소암으로 진단된 BRCA 변이 난소암 환자 391명을 모집한 뒤 린파자 300mg 1일 2회 투여군(260명) 또는 위약군(131명)으로 무작위 배정했다. 일차병가변수는 무진행생존기간(PFS)이다. 연구는 2년째 완치 소견을 보인 환자에겐 약물투여를 중단하고, 부분반응을 보인 환자에겐 약물치료를 지속하는 방식으로 이뤄졌다. 평균 41개월간(중앙값) 추적한 결과 린파자 투여군의 질병 진행 및 사망 위험은 위약군 대비 70% 감소했다(HR 0.30; 95% CI, 0.23-0.41). 일차평가변수로 설정된 PFS값은 위약군이 13.8개월(중앙값)이었고, 린파자군은 중앙값에 도달하지 않았다. 분석 당시 무진행상태를 유지한 환자 비율은 린파자군이 60.4%, 위약군이 26.9%로 유의한 차이를 나타냈다. 대부분의 이상반응은 경증으로, 새로운 이상반응은 확인되지 않았다. 린파자 투여군에서 보고된 3등급 이상 독성반응은 빈혈(22%), 호중구감소증(8%) 등이다. ◆난소암 치료 패러다임 변화 기대감…약가·유전자진단 등 과제로 남아 긍정적인 3상임상 결과를 접한 임상전문가들은 흥분된 반응을 보였다. 예후가 불량한 난소암 환자의 무진행생존기간을 70%나 감소시킨 데다 치료중단 이후에도 이 같은 혜택이 유지됐다는 이유에서다. 학계에 따르면 난소암은 여성암 중에서 발생률과 사망률이 가장 높다. 2011년 아바스틴(베바시주맙), 2014년 린파자와 같은 표적항암제의 등장으로 생존기간이 늘어났지만, 3기 난소암 환자의 5년 생존율은 20%에 불과하다. 4기 환자의 5년생존율은 5%까지 떨어지는 실정으로, 전체 난소암 환자의 70%가량이 1차치료 후 3년 이내 재발한다고 알려졌다. 무어 교수는 ESMO 2018 기자간담회에서 "린파자를 투여받은 환자의 50% 이상이 4년 뒤 무진행상태를 유지해 위약군(11%)과 유의한 차이를 보였다. 치료를 중단한지 2년 뒤에도 PFS 개선 효과가 유지된 점이 인상적"이라며 "이번 연구 결과가 BRCA 돌연변이를 동반한 진행성 난소암 환자의 표준치료를 완전히 바꿀 것으로 기대한다"고 말했다. ESMO 2018 학술위원장을 맡은 솔란지 피터스(Solange Peters) 교수(스위스로잔대학병원) 역시 외신(Medscpae Medical News)과의 인터뷰에서 "난소암 분야 최초의 PARP 억제제가 장기 임상을 통해 긍정적인 성과를 입증했다. 이번 데이터가 BRCA1 변이 난소암 환자의 치료 결과를 완전히 바꿀 것"이란 기대감을 표했다. 다만 비싼 약가와 유전자진단에 관한 부분은 숙제로 거론된다. 영국국립암연구소와 런던대학교 임상연구센터장을 맡고 있는 조나단 래더만(Jonathan A. Ledermann) 교수는 "세포독성항암제, 베바시주맙 등 기존 약물로는 3년 넘게 무진행생존기간이 유지된 사례가 없었다. 이 같은 효과가 완치율 증가로 이어지길 희망한다"며 "비용 문제와 BRCA 변이검사 등 산적한 과제를 해결할 필요가 있다"고 언급했다. 난소암으로 진단된 뒤 1차 항암화학요법을 시행받은 환자에게 린파자 유지요법이 필요한지 여부를 따지기 위해 조기검사가 필요하지만, 현실적으로 쉽지 않다는 지적이다. 이자벨 레이코카르(Isabelle Ray-Coquard) 교수(프랑스 리옹1대학)는 "BRCA 돌연변이 환자의 진료지침을 바꿀만한 연구지만 린파자 투여 혜택이 다른 환자들에게 확대될 수 있을지는 의문이다. BRCA 변이 여부와 관계없이 진행성 난소암 환자 대상으로 린파자와 아바스틴 병용요법을 평가하는 PAOLA-1 연구 결과가 발표되면 의문이 어느 정도 해소될 것으로 예상한다"고 밝혔다. PAOLA-1 연구는 아스트라제네카와 머크가 추가로 진행 중인 3상임상으로 내년 결과 발표를 앞두고 있다. ◆린파마 매출확대 기대감 제기…최대 10억달러 증가 전망 시장에선 새로운 블록버스터 약물 탄생에 대한 기대감이 제기된다. 난소암 2차 표준치료제로서 린파자가 기대 이상의 효과를 보이자 증권가에서는 매출증가에 대한 긍정적인 전망이 쏟아져 나왔다. 이번 연구 결과로 린파자 매출이 최대 10억달러 증가하리란 분석도 나온다. 이러한 평가는 주식시장에도 영향을 끼쳤다. 아스트라제네카 주가가 소폭 오른 반면, PARP 억제제를 개발 중인 경쟁사 테사로와 클로비스온콜로지 주가는 급락했다. 크레딧스위스의 바밀 다이반(Vamil Divan) 애널리스트는 "린파자의 무진행생존기간이 집계되진 않았지만 위약군과 차이가 최소 23개월 이상 벌어질 것으로 기대된다"고 밝혔다. 리링크파트너스의 앤드류 베런스(Andrew Berens) 애널리스트는 "사망 위험 70% 감소는 기대치를 상회하는 결과다. 최근 미디어코프(MEDACorp)가 진행한 설문조사에서 대다수 의료진이 제기한 예상수치보다 훨씬 높았다"고 언급했다. 에버코어 ISI의 스티브 브리자노(Steve Breazzano) 애널리스트는 "현 시점에서 린파자의 시장가치는 14억달러지만 시간이 지남에 따라 25억달러로 증가할 것으로 전망된다. 클로비스온콜로지의 '루브라카(루카파립)'와 테사로의 '제줄라(니라파립)' 등 경쟁약물 출시 이후로는 성장세가 둔화하겠지만 당분간은 시장을 선도해 나갈 것"이라고 관측했다.

입랜스와 파슬로덱스 병용요법의 생존율 개선효과를 둘러싼 학계 논쟁이 뜨겁다. 화이자의 입랜스는 세포분열과 성장을 조절하는 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 4/6을 선별적으로 억제함으로써 암세포의 증식을 막는 새로운 기전의 전이성 유방암 치료제다. 국내에서는 2016년 8월 폐경후여성의 일차 내분비요법으로 레트로졸 병용 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 파슬로덱스 병용요법으로 허가를 받았다. 다만 입랜스와 파슬로덱스 병용요법이 전체생존기간을 통계적으로 유의하게 증가시키는 데 실패했다는 최신 연구 결과가 발표되자 전문가들은 엇갈린 반응을 보였다. 입랜스와 같은 CDK4/6 억제제와 파슬로덱스 병용요법이 표준요법으로 자리잡기 위해서는 OS 개선에 관한 추가 근거가 마련돼야 한다는 평가다. ◆입랜스+파슬로덱스 병용요법, OS 차이 7개월에 그쳐 화이자는 20일(현지시각) ESMO 2018 연례학술대회 현장에서 PALOMA-3 3상임상의 세부 결과를 공개했다. PALOMA-3는 내분비요법 이후 질병이 진행된 HR+(호르몬수용체 양성) HER2-(사람상피세포성장인자수용체2 음성) 유방암 환자 대상으로 CDK4/6 억제제 '입랜스(팔보시클립)'와 '파슬로덱스(풀베스트란트)' 병용요법과 파슬로덱스 단독요법을 비교한 연구다. 화이자는 입랜스와 파슬로덱스 병용요법이 일차평가변수인 무진행생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하게 증가시켰다는 PALOMA-3 연구의 중간분석 결과를 토대로 일찌감치 FDA(미국식품의약국)를 비롯한 전 세계 80여 개국의 허가를 받았다. 하지만 전체생존기간(OS)을 연장한다는 근거는 아직 확보되지 못한 상태다. 이번에 발표된 데이터는 화이자에게 불완전한 성공을 안겨줬다는 평가가 나온다. 의료계와 시장의 관심이 집중됐던 OS값이 일부 개선되긴 했지만 통계적으로 유의한 차이를 입증하지 못하면서 이차평가변수를 충족시키지 못했다. 발표에 따르면 HR+/HER2- 유방암 환자들 중 입랜스+파슬로덱스 병용요법군의 전체생존기간(중앙값)은 34.9개월, 파슬로덱스 단독요법군은 28.0개월로 집계된다. 두 군의 생존기간 차이는 7개월에 그쳤다(HR 0.81, P=0.09). 일차평가변수로 설정된 무진행생존기간의 경우 11.2개월(입랜스 병용군)과 4.6개월(파슬로덱스 단독군)로 6.6개월 차이를 보이면서 통계적 유의성(HR, 0.50)을 충족시켰다. PFS값으로 확인된 입랜스+파슬로덱스 병용요법의 혜택이 OS값에서는 재현되지 못한 셈이다. OS값은 세부 환자들의 특성에 따라 달라지는 경향을 나타냈다. 예를 들어 과거 내분비요법에 민감하게 반응을 보였던 환자들의 경우 파슬로덱스 단독군(29.7개월) 대비 입랜스 병용군(39.7개월)의 혜택이 뚜렷하게 확인되지만, 반대로 내분비요법에 반응이 떨어졌던 환자들에선 입랜스 병용군의 생존기간이 짧았다(20.2개월 vs. 26.2개월). 또한 폐경후여성 중 입랜스 병용군의 생존기간(34.8개월)이 파슬로덱스 단독군(27.1개월)보다 길게 집계된 반면 폐경전여성에선 두 군 모두 생존기간이 38.0개월로 차이가 없었다. OS 추적기간(중앙값)은 44.8개월이라는 점에서 데이터 완성도는 약 60% 수준으로 평가된다. ◆"임상적 혜택은 분명" vs. "표준요법 지정은 무리" 물론 이번 결과가 입랜스+파슬로덱스 병용요법의 임상적 실패를 의미하는 건 아니다. 전문가들은 통계적으로 유의한 차이를 입증하진 못했지만 전체 생존기간이 연장됐고, 항암화학요법을 진행하기까지 무진행생존기간을 유의하게 증가시켰다는 점에서 높은 점수를 부여한다. PALOMA-3 연구 발표자로 ESMO 2018 기자간담회에 참석한 마시모 크리스토파닐리(Massimo Cristofanilli) 교수(미국 노스웨스턴 페인버그의과대학)는 "선행 연구에서 관찰됐던 PFS 개선 효과가 OS 개선에도 긍정적인 영향을 미친 것으로 나타났다. 진행성 유방암 환자에게 장기간 생존 기회를 부여한다는 점은 환자들에게 상당히 중요하다"며 "입랜스와 파슬로덱스 병용이 적절하고 효과적인 조합이라는 확신을 제공하는 데이터다"라고 강조했다. 현장에서 "OS 목표값을 달성하지 못해 진료현장에서 CDK4/6 억제제를 처방하는 데 장벽은 없느냐"는 질문이 나오자, 크리스토파닐리 교수는 "입랜스와 파슬로덱스를 병용투여받은 환자군에서 항암화학요법을 시작하기까지 무진행생존기간이 유의하게 늘어났다"고 답변하기도 했다. 기허가된 적응증대로 처방하는 데는 전혀 문제가 없다는 의미다. 다만 무진행생존기간에서 확인된 혜택을 전체생존기간으로 확대 해석하는 데 대해서는 상반된 의견이 나온다. 특히 입랜스와 파슬로덱스 병용요법을 표준요법으로 대체하는 데 대해 신중론이 제기된다. 카르멘 크리시티엘로(Carmen Criscitiello) 박사(이탈리아 유럽종양학연구소)는 외신(Medscape Medical News)과의 인터뷰에서 "CDK4/6 억제제의 임상적 혜택에는 의심의 여지가 없지만 이번 연구에서 OS 개선 효과가 뚜렷하게 확인되지 않았으므로 데이터 해석에 신중해야 한다"며 "CDK4/6 억제제의 OS 개선 효과가 명확해지려면 추가 연구가 필요하다"는 의견을 밝혔다. 파티마 카르도스(Fatima Cardoso) 교수(포르투갈 샴팔리마우드클리니컬센터 유방암분과장)의 견해도 비슷하다. 카르도스 교수는 "이번 연구에서 CDK4/6 억제제와 파슬로덱스 병용요법이 PFS값을 유의하게 증가시켰지만 OS값은 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했다"며 "과거 CDK4/6 억제제를 처방받은 적 없는 환자의 치료옵션으로 고려될 순 있지만 표준요법으로 권고하기엔 근거가 부족하다"고 말했다. 카르도스는 입랜스와 같은 CDK4/6 억제제로 경쟁구도를 형성하는 노바티스의 '키스칼리(리보시클립)', 일라이 릴리의 '버제니오(아베마시클립)'에 대해 계열효과를 인정하는 발언을 하기도 했다. 카르도스 교수는 "레트로졸, 엑스메스탄, 아나스타졸 등 3가지 아로마타제억제제의 우열을 가리기 위해 막대한 자원을 투입해 대규모 연구를 시행했던 적이 있다. 20여 년전의 실수를 반복해선 안된다"라며 "CDK4/6 억제제 계열 3가지 성분의 미세한 차이를 확인하기 보단 새로운 계열의 약물을 임상현장에서 어떻게 활용해야 할지 집중해야 할 것이다"라고 조언했다.