'체중감량+안전성'...비만약 후계자의 숙제와 가능성

• [기획]시부트라민 철수 8년 그후②심혈관계 안전성 벨빅 반등 기대...'삭센다' 다크호스

'리덕틸(시부트라민)' 철수 이후 8년간의 공백은 비만치료제 시장의 문을 두드리는 제약사들에게 새로운 교훈을 안겨줬다. 비만치료제의 상업적 성공과 지속 가능성을 담보하려면 체중감량 효과 만큼이나 장기 복용 시 안전성이 중요하다는 사실이다.

의존성 및 남용 우려로 일찌감치 처방이 중단됐던 '암페타민'부터 심장판막이상 부작용이 확인되며 회수조치가 내려졌던 '펜펜(펜터민/펜플루라민)', 뇌졸중 및 심장발작 위험을 증가시킨다는 혐의로 시장에서 퇴출됐던 '리덕틸' 등에 이르기까지, 일련의 사태는 안전한 비만치료제에 대한 시장의 갈증을 키웠다.

미국식품의약국(FDA)도 비만치료제의 허가조건으로 5% 이상의 체중감량 효과를 입증한 임상시험 결과를 제출하고, 추가 임상을 통해 약물의 지속적인 효과와 안전성을 입증하도록 요구하고 있다.

최근에는 비만치료제의 장기 복용에 따른 안전성을 검증하는 데서 한걸음 나아가, 체중조절을 통한 심혈관계 혜택을 증명하려는 시도도 포착된다. 최근 대규모 임상시험을 통해 심혈관계 안전성을 확보한 '벨빅(로카세린)'과 당뇨병에서 비만으로 영역을 넓히는 데 성공한 '삭센다(리라글루티드 3.0mg)'가 단적인 예다.

국내 비만치료제 시장의 반등 여부 역시 안전성을 업그레이드한 벨빅과 삭센다의 3분기 성과에 달려있다는 평가가 나온다.

벨빅, 대규모 임상으로 심혈관계 안전성 확보…반등 기대

국내 출시 2년만에 부진에 빠진 '벨빅'은 하반기 강화된 심혈관계 안전성을 내세워 분위기 반전을 시도할 전망이다.

일동제약이 판매중인 벨빅

벨빅의 미국 판권을 보유한 에자이는 지난달 유럽심장학회(ESC 2018)에서 CAMELLIA-TIMI 61 연구의 세부 결과를 공개했다.

CAMELLIA-TIMI 61 연구는 심혈관계 고위험군을 대상으로 진행된 글로벌 임상시험이다. 2014년 1월부터 2015년 11월까지 전 세계 8개국 473개 의료기관에서 심혈관질환 이외 제2형 당뇨병과 같은 위험인자를 추가로 지니고 있는 성인 1만 2000여 명이 참여했다. 연구진은 무작위배정을 통해 피험자들을 시험군(벨빅 10mg 1일 2회 복용)과 위약군으로 1:1 배정한 뒤 식이요법과 운동을 병행하도록 했다. 지금껏 진행된 비만치료제의 심혈관계 아웃컴 연구 중 최대 규모에 해당한다. 주요 평가변수는 심혈관계 원인에 의한 사망과 심근경색, 뇌졸중과 같은 주요심혈관사건(MACE) 발생률이었다.

평균 3.3년(중앙값)의 추적기간 동안 주요심혈관사건은 총 460건으로 집계됐다. 벨빅 복용군의 6.1%, 위약군의 6.2%에서 주요심혈관사건이 발생한 것으로 나타나 위약 대비 비열등성을 확보했다.

벨빅 복용군의 첫해 평균 체중변화량은 4.2kg으로 위약군(1.4kg 감량)의 3배에 가까운 효과를 보였다. 1년간 5% 이상의 체중량에 성공한 환자 비율은 벨빅 복용군이 39%, 위약군이 17%로 유의한 차이를 나타낸다. 벨빅은 등록 당시 당뇨병 전 단계였던 피험자의 당뇨병 전환율을 낮췄을 뿐 아니라, 중성지방(TG), 혈당, 심박수, 혈압 등 임상지표도 소폭 개선시켰다.

연구기간 중 흔하게 발생한 이상반응은 현기증, 피로감, 두통, 메스꺼움 등으로 FDA 허가라벨에 기재된 사항과 차이가 없었다. 전임상 단계에서 문제가 됐던 종양 발생률과 판막질환, 중증 저혈당증 발생률도 위약군과 차이를 보이지 않았다.

CAMELLIA-TIMI 61 연구에 나타난 벨빅과 위약의 MACE 발생률 비교(출처: ESC 2018 홈페이지)

다만 입원치료를 요하는 불안전형 협심증과 심부전, 관상동맥재관류술 등의 발생률은 11.8%로 위약군(12.1%)보다 우월성을 입증하지 못했다.

CAMELLIA-TIMI 61 연구의 주저자로 참여한 하버드의대 에린 보훌라(Erin Bohula) 교수(브링검여성병원)는 "벨빅 복용을 통해 체중을 감량했을 때 심혈관질환이 발생할 수 있다는 가설은 사실이 아닌 것으로 확인됐다"며 "체중, 혈당, 지질 수치와 같은 심혈관계 위험요인 개선 효과가 그다지 크지 않았지만, 비만치료제의 심혈관계 안전성을 입증한 최초 연구라는 점에서 주목할만 하다”고 강조했다.

특히 벨빅 복용군의 당뇨병 신규 발생률이 위약군 대비 19% 낮았다는 점에 주목하고, "이러한 차이가 체중감량에 따른 부수 효과인지, 벨빅 자체의 대사작용 탓인지 여부를 추가 분석한 뒤 유럽당뇨병학회(EASD 2018)에서 공개하겠다"는 계획을 밝혔다.

삭센다, 당뇨병 치료제 강점 인정…차세대 기대주로 떠올라

벨빅의 야심찬 행보를 가로막을 유력 경쟁상대로는 노보노디스크의 '삭센다'가 거론된다. '빅토자'와 동일한 성분(리라글루티드)으로 용량만 달라진 삭센다는 주사제라는 핸디캡에도 불구, 최근 비만치료제 시장에서 높은 관심을 받고 있다.

노보노디스크의 삭센다

국내 시장에서 삭센다의 매출 규모는 미미하다. 아이큐비아 기준 삭센다의 올 상반기 매출은 2억8400만원으로 집계된다. 다만 3월에 출시된 데다 공급량 부족으로 품절이 잦았다는 현장 상황을 고려할 때, 공급부족이 해소된다면 하반기 매출이 폭발적으로 성장할 수 있다는 가능성이 제기된다.

'빅토자(리라글루티드 1.8mg)'를 통해 장기 안전성을 입증 받은 데다 체내 호르몬인 GLP-1과 유사한 작용을 나타낸다는 계열에 대한 신뢰감이 시장에서 긍정적인 반응을 불러 일으키는 요인으로 평가되고 있다. 비록 용량은 다르지만 삭센다와 동일한 성분의 '빅토자'는 제2형 당뇨병 환자 9000여 명이 참여한 LEADER 연구 결과, 심혈관계 사망과 비치명적 심근경색, 뇌졸중 발생 위험을 위약 대비 13% 낮춘다는 사실을 입증했다. 관련 내용은 이미 미국식품의약국(FDA)과 유럽의약품청(EMA) 제품 라벨에 반영된 상태다.

북아메리카와 라틴아메리카, 유럽 지역 25개국에서 판매 중으로 해외 매출이 급등하고 있다는 점도 삭센다의 매출성장 전망에 힘을 싣는다. 노보노디스크가 지난 2분기 실적보고를 통해 공개한 삭센다의 글로벌 매출액은 25억6200만 크로네(DKK, 약 4469억원)다. 미국, 브라질, 캐나다, 호주, 아랍에밀레이트 5개국의 성장세가 두드러졌다.

노보노디스크가 공개한 삭센다의 글로벌 매출 추이(출처: 2018년 2분기 콘퍼런스콜)

삭센다를 통해 비만치료제 시장에서 재미를 본 노보노디스크는 주1회 GLP-1 유사체 세마글루타이드(semaglutide)를 비롯해 글루카곤 유사체(G530L), 아밀린 유사체(AM833), PYY 유사체(PYY1562) 등 비만치료 파이프라인 개발을 활발하게 추진하고 있다. 세마글루타이드의 경우 연내 3상임상 단계에 진입한다는 목표다.

의약품 시장조사기관 글로벌데이터(GlobalData)는 "제2형 당뇨병과 비만 치료제 시장은 공통분모가 많다. 제2형 당뇨병 환자의 대부분이 비만할 뿐 아니라, 대다수 비만 환자가 높은 당뇨병 발생 위험을 안고 있다"며 "당뇨병 치료시장에서 강점을 확보한 노보노디스크가 비만치료시장에 진출한 건 진입장벽이 높은 비만치료시장에서 위험 부담을 최소화 하려는 전략적인 선택이었다"고 평가했다.

국내 시장에선 지난해 9월 알보젠코리아가 미국 비버스(Vivus)사와 국내 독점판매 계약을 체결한 '큐시미아(펜터민/토피라메이트)'의 출시시기도 관심사다.

제약업계 관계자는 "벨빅 출시 이후 경쟁약물들이 속속 진입하면서 비만치료제 시장의 경쟁이 다시 치열해지고 있다. 현재 시장점유율 1위 제품인 벨빅과 품절사태가 자주 발생하고 있는 삭센다, 출시가 임박하다고 알려진 큐시미아까지 하반기에는 변수가 많아보인다"며 "시장재편과 함께 전체 시장규모가 확대될 수 있을지 주목할만하다"고 말했다.