독감신약 '조플루자'...인플루엔자 치료 판도 변화 예고

• [인터뷰] 애론 허트 로슈 글로벌 의학부 디렉터
• "바이러스 검출 시간 단축…1회 투약으로 편의성 개선"
• "치료초기부터 검증된 항바이러스제 투약이 중요"

애론 허트 디렉터

[데일리팜=어윤호 기자] 2009년 신종플루 사태를 겪으면서 '타미플루'는 '비아그라'만큼이나 일반인들에게도 유명한 전문의약품이 됐다.

타미플루(오셀타미비르)는 좋은 약이다. 전세계 인플루엔자 관리의 패러다임을 전환했으며 뉴라마이딘계열 약제의 상징이다.

그러나 여전히 미충족 수요는 있다. 항바이러스제는 언제나 내성이 발생할 수 있고 인플루엔자 치료에는 뉴라마이딘계열 외 권고되고 있는 약제가 없다. 우리나라의 경우 인플루엔자 백신 접종률은 세계 최고 수준이지만 2018년 기준 226만명이 바이러스에 감염됐다.

이같은 상황에서 타미플루 상용화 20년만에 로슈가 '조플루자(발록사비르)'를 내놓았다. 이 약은 엔도뉴클레아제를 억제하는 새로운 기전이라는 점, 기존 약물과 달리 단 1회(타미플루는 5일간 투약) 투약으로 인플루엔자 관리가 가능하다는 점에서 주목받고 있다.

데일리팜이 얼마전 내한한 애론 허트(Aeron Hurt) 로슈 글로벌 의학부 디렉터를 만나, 조플루자 개발의 의미와 가능성에 대해 들어 봤다. 그는 세계보건기구(WHO)에서 인플루엔자 협력센터 수석 과학자로 근무한 바 있다.

-WHO에서 담당했던 업무는 무엇인가? 또 여러 감염성 질환 중에서도 특히 인플루엔자에 관심을 가지게 된 계기는?

WHO에서 인플루엔자 환자들에게 사용할 수 있는 항바이러스제나 백신에 대한 분석과 감시 업무를 담당했었다.

호주 멜버른에 위치한 연구소에서 항바이러스제와 백신의 효과를 분석하다 보니 보다 효율적으로 인플루엔자를 관리해야 한다는 필요성과 시급성을 실감하게 됐다. 또한 효과적인 인플루엔자 관리를 위해서는 항바이러스제와 백신이 중요한 만큼 이를 널리 알리고자 하는 관심과 열정이 생겼다.

-인플루엔자 관리는 큰 차원에서 '예방'과 전염을 막는 '치료'로 구분할 수 있다. 이 두 요소를 종합해서 이상적인 관리방안을 그려 본다면?

우선 국가예방접종사업은 한정된 재정으로 최대한의 효과를 도출해야 한다. 그러기 위해서는 합병증 등이 발생할 위험이 가장 높고, 백신의 효과를 가장 크게 볼 수 있는 환자군을 선별해 국가예방접종사업을 적용하거나 확대하는 방안을 고려해 볼 수 있다.

백신은 WHO에서 지정한 고령 환자, 소아, 합병증 고위험군, 임산부 등에 대해, 가능하면 3가 백신보다 커버리지가 넓은 4가 백신 지원이 필요하다.

치료 측면을 살펴보면, 우수한 항바이러스제가 출시되면 해당 항바이러스제를 최대한 빨리, 그리고 최대한 널리 사용하는 것이 중요하다.

이번에 허가된 조플루자를 포함해 향후 출시될 다른 항바이러스제도 마찬가지다. 대유행에 대비해 효과적인 항바이러스제를 마지막 치료 옵션으로 남겨두는 것이 아니라, 치료 초기 효과적인 항바이러스제를 통해 환자의 증상을 완화시키고 인플루엔자로 인한 사회·경제적 부담을 낮춰야 한다.

-조플루자를 염두한 대답인 듯 하다. 효능을 가늠할 수 있도록 대표 임상 소개를 부탁한다.

조플루자는 12세 이상, 64세 이하의 합병증을 동반하지 않은 급성 인플루엔자 환자군을 대상으로 한 'CAPSTONE-1 연구' 및 12세 이상 인플루엔자 고위험군을 대상으로 한 'CAPSTONE-2 연구' 결과를 통해 유효성을 입증했다.

건강한 성인과 청소년 대상의 CAPSTONE-1 주요 결과를 보면, 증상 완화까지 소요된 시간의 중간값은 조플루자 투여군에서 위약 투여군 대비 약 26.5시간 빨리 완화됐다. 또한 조플루자는 대조군에 비해 보다 빠른 바이러스 수치 감소 효과를 보였다. 조플루자는 24.0시간(약 1일) 만에 바이러스가 검출되는 환자 비율을 절반까지 줄였으며, 이는 위약(96.0시간, 약 4일)과 오셀타미비르(72.0시간, 약 3일) 대비 유의하게 단축된 수치였다.

고령 환자 및 만성질환자를 비롯한 인플루엔자 고위험군 환자군를 대상으로 한 CAPSTONE-2 결과에서도, 고위험군 환자군의 증상 완화까지 소요시간 중간값은 73.2시간(약 3일)으로, 위약 투여군(102.3시간) 대비 약 29시간 단축됐다. 고위험군 환자를 대상으로 효능을 입증했다는 점은 고무적이다.

또한 조플루자는 48.0시간(약 2일)만에 바이러스가 검출되는 환자의 비율을 절반까지 줄여, 위약(96.0시간)과 오셀타미비르(96.0시간) 대비 약 50%로 개선된 결과를 보였다.

-CAPSTONE-1임상연구에서 12~19세 청소년 환자에게는 타미플루 투여군이 배정되지 않았다. 특별한 이유가 있는가?

CAPTSONE-1임상연구는 2016년 12월부터 2017년 3월까지 미국과 일본에서 진행됐다.

12~19세 청소년 환자들을 대상으로 타미플루 투여군이 배정되지 않은 이유는 연구 시작 당시 일본에서 청소년 환자들을 대상으로는 타미플루 투여가 권고되지 않았기 때문이다. 현재 해당 제한 사항은 사라졌다.

참고로, CAPSTONE-1 임상도 미국과 일본의 임상연구 참여자 모두에게 동일한 선정 기준을 적용했기 때문에 미국에서 참여한 12~19세의 환자들도 조플루자 투여군과 위약 투여군에만 배정됐다.

-CAPSTONE-1 결과를 보면 투여군 간 증상 완화까지 소요시간에는 큰 차이가 없었던 것으로 보인다.

증상에 대한 평가는 주관적인 기준이기 때문에 증상 완화까지 소요시간이 큰 차이를 보이지 않았을 가능성도 있다.

환자 개개인에 따라 증상을 느끼는 정도가 다르기 때문이다. 또한 인플루엔자 바이러스에 감염되고 나면 신체에서 사이토카인 반응이 나타나는데, 이는 바이러스 농도 감소와 상관 없이 발생한다.

따라서 아무리 바이러스 검출 시간을 크게 감소시키는 우수한 항바이러스제라도, 인플루엔자 증상 완화까지 소요시간을 기존 항바이러스제 대비 24시간 이상 단축시키기는 어렵다고 생각한다. ž조플루자는 바이러스 검출 시간을 단축시키고 합병증 발생 위험을 감소시킨다는 점에서 기존 항바이러스제 대비 중요한 차이점을 나타낸다.

-타미플루의 경우 한때 신경정신학적 이상반응이 보고돼 시끄러웠다. 조플루자 연구에서 유사한 사례가 있었는가?

조플루자를 복용한 환자들을 대상으로 회사 차원에서 면밀하게 추적 관찰을 진행하고 있으며 현재까지 보고된 신경정신학적 이상반응은 없었다.

인플루엔자는 질환 자체만으로 환자들에게 신경정신학적 이상반응을 일으킬 수 있다. 또한 오셀타미비르가 신경정신학적 이상반응을 야기했다는 인과관계도 입증되지 않았다. 따라서 의료진이 각각의 항바이러스제 치료를 통해 얻을 수 있는 치료 혜택과 발생할 수 있는 이상반응을 면밀히 검토해 각 환자의 특성에 맞게 조플루자를 처방하는 것이 중요하다.

타미플루도 마찬가지다. 일본에서 10여년 전 이상반응 관련 보고가 있었으나, 현재는 청소년 환자에 대한 타미플루 처방 제한이 사라졌을 정도로 대중의 인식도 변화하고 있다.

-조플루자의 현 적응증은 선진입 약물들에 비해 좁다. 추가로 진행되는 연구들이 있는 것으로 안다.

임상이 완료됐지만 아직 결과가 발표되지 않은 연구는 노출 후 예방(prophylaxis) 관련 연구와 소아 환자 대상 연구가 있다.

노출 후 예방 관련 연구는 인플루엔자 환자 발생 시 조플루자를 복용한 가족 구성원들에게 바이러스가 전염되는 확률을 연구한 것이다. 해당 임상연구 결과, 조플루자를 투여 받은 경우 인플루엔자 감염 위험이 86% 감소한 것으로 나타났다. 소아 환자를 대상으로 한 임상 MINISTONE은 1~12세까지 소아청소년들을 대상으로 환자들의 바이러스 농도와 증상 완화까지의 소요시간을 연구했다.

또한 현재 임상 참여자를 모집하고 있는 연구는 총 세개다. 첫번째는 1살 미만의 영아를 대상으로 한 연구이며, 두 번째 연구인 FLAGSTONE은 중증 입원 환자를 대상으로 현행 표준 치료(SOC) 요법 단독 투약군과 조플루자와 현행 표준 치료(SOC) 요법을 병용 투약한 군을 비교 연구하는 임상이다.

해당 연구에서는 조플루자를 1회 투약하는 것이 아니고 1일 차, 4일 차, 7일 차에 총 3번 투약하는 것으로 설계됐다.

마지막으로 CENTERSTONE 임상연구에서는 조플루자가 환자의 바이러스 전염력에 대해 미치는 영향을 연구하고 있다. 이 연구에서는 앞에서 언급한 노출 후 예방요법 연구와는 달리, 가족 구성원에게 투약하는 것이 아니라 환자 본인에게만 투약하며, 이는 환자 본인의 증상 완화까지 소요시간 외에도 가족 구성원에 대한 전염력까지 살펴보기 위해 설계됐다.

-현재 개발이 진행되고 있는 또다른 신약이 있는가?

조플루자는 중합효소 산성 단백질의 세 가지 구성 요소 중 하나를 표적해 엔도뉴클레아제 작용 자체를 억제한다. 조플루자가 표적하는 요소 외 다른 요소들을 표적하는 후보물질들은 현재 각 기업에서 연구개발 단계에 있다.

만약 이러한 후보물질들이 무사히 임상에 성공한다면 시장에 공급될 수 있을 것으로 예상한다.

ž그러나 로슈를 비롯한 기업들에서 단일클론항체 등 새로운 기전의 항바이러스제에 대한 연구를 계속했으나 대부분이 임상 단계에서 실패했다. 이런 상황을 고려했을 때 조플루자의 출시는 매우 고무적인 일이다. 조플루자가 약 20년 만에 개발된 새로운 기전의 인플루엔자치료제라는 점만 봐도 항바이러스제 개발의 여정이 얼마나 험난한 것인지 알 수 있을 것이다.