"MET 항암제 등장…폐암 관리의 새 맞춤형 출구"

• [인터뷰] 한지연 국립암센터 혈액종양내과 교수
• "NGS 등 활용하지만 진단 어려움 존재…개선 필요"
• "EGFR TKI 병용요법 기대…1·2세대도 충분"

한지연 교수

[데일리팜=어윤호 기자] HER2, ALK, EGFR, ROS1, NTRK. 항암제 관련 기사에서 등장 빈도가 높아지는 키워드들이다.

환자가 어떤 유전자 변이가 있는지에 따라 환자에게 맞는 효과적인 치료제가 달라진다. 이에 개인 맞춤형 유전자를 타깃으로 하는 치료제들이 속속 등장하고 있다. 정밀의학의 발전은 이제 '질환'에서 '유전자'로 약물의 처방기준 전환을 예고하고 있다.

얼마전 또 하나의 기대감 속에 최초로 MET 유전자를 타깃하는 항암제가 국내 허가됐다. 주인공은 노바티스의 '타브렉타(카프마티닙)'로, 첫 적응증은 'MET 엑손14 변이 전이성 비소세포폐암(NSCLC, Non-small Cell Lung Cancer)'이다.

MET 돌연변이는 전이성 비소세포폐암에서 약 3%~4%를 차지하는 희귀 유형으로 그동안 치료제가 없었던 만큼, 전문의들의 관심을 받고 있다.

현실로 다가왔지만 아직 낯선 개인 맞춤형 치료분야. 한지연 국립암센터 교수를 만나 MET 항암제의 활용과 가능성에 대해 들어 봤다.

-MET 변이를 표적하는 치료제가 국내에 상륙했다. 어떤 의미가 있는가?

=MET 엑손 14 결손은 폐암에서 아주 희귀한 돌연변이다. 여러 MET 변이 중에서도 엑손 14 결손이 폐암의 발암 유전자라는 점은 이미 임상 연구를 통해서 확실히 밝혀졌다.

또한 ME T증폭 또는 과발현이 있는 환자들도 예후가 굉장히 불량하다. MET억제제가 빠르게 시장에 진입하는 것이 굉장히 중요한 상황에서, MET 엑손 14 결손 변이에 한해서는 분명한 효과를 증명한 타브렉타 등 약제가 허가된 점은 큰 의미가 있다.

-타깃 환자가 많지는 않은 것으로 알고 있다. 어느정도인지, 또 다른 특성은 없는지 궁금하다.

=서양에서는 전체 비소세포폐암 환자 중 MET 엑손 14 결손 변이 환자가 약 3%를 차지한다. 국내에서는 2~3% 수준으로 보고된 바 있다. 환자들의 임상적 특징은 젊은 환자보단 고령 환자에서 많이 발생한다는 점이다. 임상 연구에 따르면 연령 중간값이 70세 정도 된다.

-나이 외에 별다른 특징은 없나?

=MET 엑손 14 결손 변이에서 흥미로운 점은 흡연을 하지 않더라도 발생할 수 있고 고령과 여성에서도 많이 나타난다는 것이다. 흡연 남성의 비율도 높다.

-같은 MET이라 하더라도, 변이의 종류가 다양하다. 어떤 차이점이 있는가?

=MET 엑손 14 결손은 염색체 중 MET 유전자의 14번째 엑손이 통째로 결손된 채 13번과 15번 염색체가 결합된 변이를 말하는데, MET 단백질의 과조절로 이어져 암 세포 증식을 유발하게 된다.

MET 엑손 14 결손은 유전자 검사를 할 때 발견되는 시퀀스의 차이로 확인할 수 있는데, 매우 다양한 유전적 변이의 결과로 나타나기 때문에 진단적으로 어려운 문제가 될 수 있다. 진단 방법에 있어, MET 증폭은 조금 다르다. 주로 '형광(fluorescence)'을 활용해 MET 유전자가 일반 증폭 신호보다 얼마나 과도하게 발현됐는지 체크한다.

-진단이 쉽지 않다는 얘기로 들린다. 국내에서 MET 진단 환경은 어떠한가?

=2017년 NGS 패널 검사에 보험 선별급여가 적용되면서 여러 병원이 NGS 검사 기기를 보유하게 됐다. MET 유전자는 중요한 발암 유전자로 대부분의 NGS 패널에 포함돼 있지만 MET 엑손 14결손 확인은 진단적이 어려워 추가적인 고려가 필요하다.

또 유전자 변이의 특징에 따라 DNA가 아닌 RNA 기반의 NGS 검사가 더 적합한 유전자 변이도 있다. 특히 MET 엑손 14 결손을 DNA 기반의 NGS 검사로 확인할 경우 엑손 14 결손을 유발할 수 있는 수백개의 변이를 확인하는 세밀한 진단이 필요하다.

반면, RNA 기반의 NGS검사는 엑손 14의 결손 유무를 쉽게 판별할 수 있어 보다 정확한 진단을 위해서는 RNA 기반의 NGS 검사가 필요할 수 있다. 다만 현실적으로 RNA 기반의 NGS 검사는 DNA 기반의 검사보다 덜 활용되고 있다.

-타브렉타를 놓고 봤을때 진단 면에서 특징이 있는가?

=타브렉타는 미국 및 일본 허가 시 FoundationOne CDx 검사로 진단하도록 허가됐는데, 이는 'Hybrid capture' 방식으로 DNA 기반의 NGS 검사 중에 가장 검증된 방법으로 볼 수 있다.

다만 이 검사는 비급여 해외 유전자 검사로, 국내 모든 의료기관에 적용하기 어렵다. 우리나라 일부 기관들도 Hybrid capture, 혹은 Amplicon 방식의 NGS 검사를 활용하고 있는데, Amplicon 방식은 거짓 음성(False negative)으로 판별돼 환자를 놓칠 가능성도 있다. 따라서 MET 엑손 14 결손 변이의 경우 진단 경험은 물론, 병리과 전문의들을 중심으로 진단의 정확도를 높이기 위한 노력이 필요하다.

-현재 상용화가 임박한 MET억제제는 또 있다. '테포티닙'이 대표적인데, 타브렉타와 임상 디자인을 비교해 보면 치료 전력에 따라 환자군을 분류했다는 점에서 차이가 있다.

=임상 2상 GEOMETRY mono-1 연구에 따르면 타브렉타를 1차치료제로 사용했을 때 환자들의 객관적반응률(ORR)이 더 높았다. 테포티닙은 치료 전력에 관계없이 환자들의 반응률이 비슷했다. 임상 연구 결과로는 두 약제의 효과와 안전성은 비슷한 수준이다. In vitro 연구에서 확인된 암세포 증식을 50% 억제시키는 농도, 즉 IC50값은 타브렉타가 조금 더 좋았다.

다만 대부분의 항암제는 적합한 환자에게 이르게 처방할수록 더 효과적이다. 특히, PD-L1 발현율이 높게 나타나는 MET 엑손 14 결손 환자들이 있는데, 이들에게 면역항암제를 투여하더라도 모든 분들이 반응하는 것은 절대 아니다.

1차치료로 면역항암제-화학요법을 병용하면 환자의 경제적인 부담이 커질 수 있고, 치료 효과가 타브렉타 보다 낮을 수도 있다. 따라서 캐나다 등 선진국에서는 환자들의 부담을 낮추기 위해 조직 검사는 물론, 액체 생검까지 동원해 철저하게 MET 엑손 14 결손 변이 여부를 확인해야 한다는 입장이다.

-MET 억제제와 EGFR TKI 병용요법 연구도 활발하다. 특히 3세대 약물의 내성 문제를 해결할 수 있다는 기대감이 있는데?

=EGFR 변이 폐암의 약 10% 정도는 MET 때문에 발생한다. EGFR TKI의 내성을 잡기 위해선 똑똑한 MET억제제라는 파트너가 필요한 것이 맞다.

과거에 타브렉타와 EGFR TKI를 병용하는 임상 연구가 있었는데, MET 증폭과 과발현 중 무엇이 EGFR 변이 폐암을 유발하는 지는 밝혀지지 않아, 연구에는 두 변이에 해당하는 환자들이 모두 연구에 참여했다. 그때 1차 저항을 겪은 EGFR 엑손 19 결손 변이 환자가 연구에 참여해 완전관해(CR)에 도달하기도 했다.

다만, 병용요법 시도에서 EGFR TKI가 반드시 '타그리소(오시머티닙)' 등 3세대 약물이 될 필요는 없다고 본다. 가격이 비싼 것도 문제지만, 1세대와 2세대 약물도 파트너로써 충분하다.

참고로, 현재 EGFR 내성 환자에서 타브렉타와 타그리소 병용요법 연구가 진행중이며, 해당 연구에도 국내 의료기관도 참여할 예정이다.