[34] 면역항암치료의 혁신, 면역관문억제제②

• 최병철 박사의 노벨드럭 인사이트
• 면역항암제와의 병용 플랫폼으로 빠르게 발전
• 정밀의료 기반의 맞춤 치료 가능성 제시

(1편에 이어 계속)

면역관문억제제의 종류는?

면역관문억제제는 표적으로 하는 면역관문 분자에 따라 CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 및 LAG-3 억제제로 구분된다. 이들 약제는 모두 T세포의 항암면역반응을 회복시킨다는 공통된 치료 목적을 가지고 있지만, 작용하는 면역학적 위치와 표적 분자, 면역조절 기전에는 차이가 있다(Table 1).

미국  FDA 승인 면역관문억제제 현황.

면역관문억제제의 개발은 CTLA-4 억제제에서 시작하여 PD-1, PD-L1, LAG-3 억제제로 발전하였다. 최초의 면역관문억제제인 ipilimumab(YervoyⓇ)은 2011년 미국 FDA 승인을 받았으며, 이후 pembrolizumab(KeytrudaⓇ)과 nivolumab(OpdivoⓇ)이 2014년 연이어 승인되면서 면역관문억제제 시대가 본격적으로 열렸다. 이후 PD-L1 억제제와 LAG-3 억제제가 개발되면서 면역관문억제제는 현재 다양한 고형암과 일부 혈액암의 표준치료로 자리매김하였다.

각 계열의 가장 큰 차이는 면역반응이 일어나는 단계와 작용 위치이다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 항원제시세포(APC)와 T세포 사이의 초기 면역반응(priming phase)을 조절한다. CTLA-4는 CD28과 동일한 리간드인 B7(CD80/CD86)에 경쟁적으로 결합하여 공동자극신호(co-stimulatory signal)를 억제하는 음성조절 분자로 작용한다. CTLA-4 억제제는 이러한 억제 신호를 차단함으로써 T세포의 초기 활성화를 촉진하고 새로운 항암 T세포의 생성과 증폭을 유도한다. 현재 승인된 CTLA-4 억제제는 ipilimumab과 tremelimumab이 있다.

반면 PD-1 억제제는 종양미세환경(TME)에서 활성화된 T세포 표면에 발현되는 PD-1 수용체를 차단한다. PD-1은 암세포 또는 면역세포가 발현하는 PD-L1 또는 PD-L2와 결합하여 T세포의 증식과 사이토카인 분비, 세포독성 기능을 억제하고 T세포를 기능적으로 탈진(T-cell exhaustion) 상태로 만든다. PD-1 억제제는 이러한 결합을 차단하여 탈진된 T세포의 기능을 회복시키며, 현재 가장 많은 적응증과 가장 풍부한 임상 근거를 확보한 면역관문억제제 계열이다. 대표적인 약제로는 pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, dostarlimab, retifanlimab, toripalimab, tislelizumab 및 penpulimab 등이 있다.

PD-L1 억제제는 암세포 또는 항원제시세포 표면에 발현하는 PD-L1을 직접 차단하는 약제이다. PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하여 T세포 기능을 회복시키는 점에서는 PD-1 억제제와 유사하지만, PD-L2와 PD-1의 상호작용은 유지된다는 점에서 면역조절 특성에 차이가 있다. 또한 일부 PD-L1 억제제는 Fc 기능을 유지하고 있어 항체의존성 세포매개 세포독성(ADCC) 가능성 등 항체 구조에 따른 생물학적 특성에서도 차이를 보인다. 대표적인 약제로는 atezolizumab, durvalumab, avelumab 및 cosibelimab이 있다.

가장 최근 승인된 LAG-3 억제제는 차세대 면역관문억제제로, 종양미세환경에서 탈진 T세포에 과발현되는 LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3)를 차단한다. LAG-3는 PD-1과 함께 발현되는 경우가 많으며, 만성적인 항원 자극에 의해 기능이 저하된 T세포의 활성을 억제하는 중요한 면역관문이다. 따라서 LAG-3 억제는 PD-1 억제와 상호보완적인 효과를 나타내며, 현재는 relatlimab(LAG-3 억제제)과 nivolumab(PD-1 억제제)을 하나의 제형으로 결합한 고정용량 복합제(OpdualagⓇ)가 임상에서 사용되고 있다.

현재까지 미국 FDA에서 승인된 면역관문억제제 가운데 PD-1 억제제가 가장 많은 약제와 가장 넓은 적응증을 확보하고 있으며, 비소세포폐암, 흑색종, 신세포암, 두경부암, 위암, 식도암, 자궁내막암 등 다양한 고형암에서 표준치료로 사용되고 있다. 반면 CTLA-4와 LAG-3 억제제는 주로 PD-1 억제제와의 병용요법을 통해 치료 효과를 향상시키는 전략으로 활용되고 있으며, 향후 병용면역치료의 핵심 축으로 발전할 것으로 기대된다.

한편 면역관문억제제의 개발은 현재도 빠르게 진화하고 있다. TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3, B7-H4 등을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제가 후기 임상시험 단계에서 활발히 평가되고 있으며, PD-1과 CTLA-4 또는 LAG-3를 동시에 표적으로 하는 이중특이항체(bispecific antibody)와 새로운 병용면역치료 전략도 개발되고 있다. 이러한 차세대 면역관문 표적은 기존 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생한 환자에서 새로운 치료 대안으로 기대를 모으고 있으며, 향후 면역항암치료의 발전 방향을 결정할 중요한 연구 분야로 평가되고 있다.

면역관문억제제의 치료 적응증은 무엇인가?

면역관문억제제는 2011년 진행성 흑색종(melanoma) 치료를 시작으로 다양한 고형암과 일부 혈액암으로 적응증이 빠르게 확대되었다. 초기에는 기존 치료에 실패한 진행성 또는 전이성 암환자를 대상으로 사용되었으나, 우수한 임상 결과가 축적되면서 현재는 수술 전 선행요법(neoadjuvant therapy), 수술 후 보조요법(adjuvant therapy), 근치적 화학방사선치료 후 유지요법(consolidation therapy), 그리고 진행성 또는 전이성 암의 1차 치료​까지 치료 범위가 크게 확대되었다. 또한 항암화학요법, 표적항암제, 항혈관신생제 및 방사선치료와의 병용요법도 다양한 암종에서 표준치료로 확립되어 있다.

현재 면역관문억제제는 비소세포폐암(NSCLC), 소세포폐암(SCLC), 흑색종, 신세포암, 요로상피암(방광암), 간세포암, 위암 및 위식도접합부암, 식도암, 두경부 편평세포암, 자궁내막암, 자궁경부암, 삼중음성유방암(TNBC), 피부편평세포암(cSCC), 기저세포암(BCC), 메르켈세포암(MCC) 등 대부분의 주요 고형암에서 표준치료로 사용되고 있다. 적응증에 따라 단독요법 또는 병용요법으로 사용되며, 일부 암종에서는 수술이 가능한 초기 병기부터 진행성·전이성 병기까지 폭넓게 적용되고 있다.

혈액암에서는 고전적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma)​과 원발성 종격동 거대 B세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) 등 일부 림프종에서 승인되어 사용되고 있으며, 다른 혈액암으로의 적용 가능성도 지속적으로 연구되고 있다.

최근 면역관문억제제의 가장 큰 변화는 암종 불문(tumor-agnostic) 치료​의 도입이다. 과거에는 암이 발생한 장기를 기준으로 치료제를 선택하였으나, 현재는 종양의 분자생물학적 특성을 기반으로 치료를 결정하는 정밀의료가 확대되고 있다. 대표적으로 고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H), ​불일치 복구 결함(dMMR) 또는 높은 종양돌연변이부담(TMB-H)을 가진 고형암에서는 암종과 관계없이 면역관문억제제를 사용할 수 있다. 이는 암의 발생 부위보다 종양의 유전적·면역학적 특성이 치료 반응을 결정하는 중요한 요소임을 보여주는 대표적인 사례이다.

면역관문억제제의 적용 범위는 앞으로도 지속적으로 확대될 것으로 전망된다. 현재는 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 기반으로 CTLA-4, LAG-3, TIGIT 등 새로운 면역관문을 표적으로 하는 병용요법과 함께 ​항체약물접합체(ADC), 이중특이항체, 암백신, 종양용해바이러스, CAR-T 세포치료제와의 병용 전략이 활발히 연구되고 있다. 또한 다양한 예측 바이오마커를 이용한 환자 선별이 정교해지면서, 면역관문억제제의 적용 대상은 더욱 확대될 것으로 기대된다.

면역관문억제제의 내성 발생은 어떠한가?

면역관문억제제는 일부 진행성 암 환자에서 장기간의 생존과 완전관해를 가능하게 하였지만, 모든 환자가 치료에 반응하는 것은 아니다. 치료 시작부터 충분한 효과가 나타나지 않는 경우를 원발성 내성(primary resistance), 초기에는 치료에 반응하였다가 이후 다시 종양이 진행하는 경우를 획득 내성(acquired resistance)이라고 한다. 이러한 내성은 현재 면역관문억제제가 해결해야 할 가장 중요한 한계로 여겨지고 있다.

면역관문억제제가 효과를 발휘하기 위해서는 암 면역주기​가 정상적으로 작동해야 한다. 즉, 종양항원의 생성과 방출, 항원제시, T세포의 활성화와 증식, 종양조직으로의 침윤, 암세포의 인식 및 사멸에 이르는 일련의 과정이 원활하게 이루어져야 한다. 따라서 이 과정 중 어느 한 단계에서 장애가 발생하면 면역관문을 차단하더라도 충분한 항암면역반응이 유도되지 못하며 치료 내성이 나타날 수 있다.

원발성 내성은 치료 시작 이전부터 종양이 면역회피 능력을 가지고 있는 경우에 발생한다. 대표적인 기전으로는 종양항원의 부족에 따른 낮은 면역원성(immunogenicity), MHC class I 또는 β2-microglobulin(B2M)​의 발현 감소에 의한 항원제시 장애, 종양 내 T세포 침윤 부족(immune-desert 또는 immune-excluded phenotype), 그리고 면역억제성 종양미세환경의 형성이 있다. 또한 TGF-β, IL-10, VEGF​와 같은 면역억제성 사이토카인과 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC), 종양관련 대식세포(TAM)​는 T세포의 활성과 종양 침윤을 억제하여 면역관문억제제의 효과를 감소시킨다. 이와 함께 JAK1/2 돌연변이에 따른 IFN-γ 신호전달 이상, B2M 결손, WNT/β-catenin 경로의 활성화 등도 대표적인 원발성 내성 기전으로 알려져 있다.

획득 내성은 치료 과정에서 암세포가 새로운 면역회피 기전을 획득하면서 발생한다. 암세포는 종양항원 또는 MHC class I의 발현을 감소시키거나, PD-L1 재발현, LAG-3, TIGIT, TIM-3​와 같은 대체 면역관문의 발현을 증가시켜 PD-1 차단 효과를 우회할 수 있다. 또한 지속적인 항원 자극은 T세포를 더욱 깊은 탈진(exhaustion) 상태로 유도하여 항종양 면역반응을 약화시키며, 종양미세환경 역시 점차 면역억제적으로 변화하여 치료 효과를 감소시킨다.

내성을 극복하기 위한 가장 중요한 전략은 병용면역치료​이다. PD-1 억제제와 CTLA-4 억제제 또는 LAG-3 억제제를 병용하면 암 면역주기의 서로 다른 단계에서 작용하여 항암면역반응을 증강시킬 수 있다. 또한 항암화학요법과 방사선치료는 종양항원의 방출과 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death)을 촉진하고, 항혈관신생제는 종양혈관 정상화와 T세포 침윤 증가를 통해 면역관문억제제의 효과를 향상시킨다. 최근에는 TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3 등을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제와 ​이중특이항체, 암백신, 종양용해바이러스, CAR-T 세포치료제를 이용한 병용 전략도 활발히 연구되고 있다.

적절한 환자 선별 역시 내성 극복의 중요한 요소이다. 현재 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB) 등이 대표적인 예측 바이오마커로 활용되고 있으나, 어느 하나의 지표만으로 치료 반응을 충분히 예측하기는 어렵다. 최근에는 종양 유전체, 종양미세환경, 종양침윤림프구(TILs), 순환종양 DNA(ctDNA) 및 장내 미생물군(gut microbiome)을 통합적으로 평가하는 복합 바이오마커(composite biomarker)가 개발되고 있으며, 향후에는 다중오믹스(multi-omics)와 인공지능(AI)을 활용한 정밀 면역항암치료가 내성 극복의 핵심 전략이 될 것으로 기대된다.

결국 면역관문억제제의 내성은 암세포와 종양미세환경이 형성하는 복합적인 면역회피 기전의 결과이며, 암 면역주기의 여러 단계에서 발생하는 이상이 서로 상호작용하여 나타나는 현상이다. 따라서 내성을 극복하기 위해서는 병용면역치료, 새로운 면역관문 표적의 개발, 종양미세환경의 개선 및 정밀 바이오마커를 기반으로 한 맞춤형 치료 전략이 함께 이루어져야 하며, 이는 차세대 면역항암치료가 나아가야 할 가장 중요한 방향으로 평가되고 있다.

면역관문억제제의 부작용과 대책은 어떠한가?

면역관문억제제는 기존의 세포독성 항암제와 달리 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라 T세포의 항암면역반응을 활성화하여 암세포를 제거하는 치료제이다. 따라서 부작용의 양상도 기존 항암제와 근본적으로 다르다. 세포독성 항암제에서 흔히 나타나는 골수억제, 탈모, 오심 및 구토보다는 과도하게 활성화된 면역계가 정상 조직을 공격하여 발생하는 면역관련 이상반응(immune-related adverse events, irAEs)​이 특징적이다.

이러한 이상반응은 면역관문이 차단되면서 자기관용(self-tolerance)이 일부 소실되어 발생하는 자가면역 유사 반응으로 이해되며, 치료 효과와 동전의 양면과 같은 관계에 있다. 대부분의 irAEs는 조기에 발견하여 적절히 치료하면 회복이 가능하지만, 일부는 영구적인 장기 기능 저하를 남길 수 있어 세심한 관리가 필요하다.

면역관련 이상반응은 거의 모든 장기에서 발생할 수 있으나 피부, 위장관, 간, 폐 및 내분비기관에서 가장 흔하게 나타난다. 피부에서는 발진, 소양감 및 백반증이 흔하며, 위장관에서는 설사와 면역매개성 대장염이 발생할 수 있다. 간에서는 간효소 상승과 면역매개성 간염이 나타날 수 있고, 폐에서는 면역매개성 폐렴(pneumonitis)이 발생할 수 있는데, 이는 빈도는 낮지만 생명을 위협할 수 있는 중요한 이상반응이다.

또한 갑상선염, 갑상선기능저하증 또는 항진증, 뇌하수체염, 부신기능저하증 및 제1형 당뇨병과 같은 내분비 이상도 비교적 흔하게 관찰된다. 일반적으로 피부 이상반응은 치료 후 수주 이내, 위장관 및 간 이상반응은 수주에서 수개월 사이에 나타나는 경우가 많으며, 내분비 이상과 폐렴은 치료 중 어느 시점에서도 발생할 수 있으므로 지속적인 추적관찰이 필요하다.

이상반응의 발생 양상은 면역관문 표적에 따라 차이가 있다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 광범위한 면역활성화를 유도하므로 중증 면역관련 이상반응의 발생률이 상대적으로 높다. 반면 PD-1 및 PD-L1 억제제는 전반적인 안전성이 더 우수하지만 면역매개성 폐렴과 갑상선 기능 이상이 비교적 흔하게 보고된다. 또한 CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제를 병용하는 경우에는 치료 효과가 향상되는 반면, Grade 3 이상의 중증 면역관련 이상반응 발생률도 증가하는 것으로 알려져 있다.

면역관련 이상반응의 중증도는 일반적으로 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)​에 따라 평가하며, 치료 원칙은 조기 진단과 신속한 면역억제 치료이다. 경증(Grade 1)에서는 대부분 면역관문억제제를 지속하면서 대증치료와 면밀한 경과관찰을 시행할 수 있다. 중등도(Grade 2)에서는 약물 투여를 일시 중단하고 코르티코스테로이드를 투여하는 것이 권장되며, 증상이 호전되면 치료를 재개할 수 있다. 중증(Grade 3~4)에서는 고용량 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요하며, 심한 경우에는 면역관문억제제의 영구 중단도 고려한다.

스테로이드에 반응하지 않는 경우에는 infliximab, vedolizumab, mycophenolate mofetil, tocilizumab 등 장기별 특성에 맞는 추가 면역억제제를 사용할 수 있다. 한편 내분비 이상은 대부분 영구적인 호르몬 기능 저하를 남기므로 면역억제 치료보다 갑상선호르몬, 부신피질호르몬 또는 인슐린 등의 적절한 호르몬 보충요법이 치료의 핵심이다.

최근에는 치료 시작 전 자가면역질환, 장기이식 병력 및 기저 장기 기능을 충분히 평가하고, 치료 중에는 혈액검사, 간기능 및 신기능 검사, 갑상선기능 검사와 필요시 영상검사를 정기적으로 시행하여 이상반응을 조기에 발견하는 것이 권장된다. 또한 환자에게 발열, 설사, 호흡곤란, 지속적인 기침, 심한 피로감, 시야 변화, 황달 등의 증상이 나타날 경우 즉시 의료진에게 알리도록 교육하는 것도 매우 중요하다.

면역관문억제제는 기존 항암제와는 전혀 다른 독성 양상을 보이지만, 대부분의 면역관련 이상반응은 조기 진단과 적절한 치료를 통해 효과적으로 관리할 수 있다. 따라서 치료 효과를 극대화하고 중증 합병증을 최소화하기 위해서는 종양내과뿐 아니라 호흡기내과, 소화기내과, 내분비내과, 피부과, 신장내과, 신경과 등 다양한 진료과가 참여하는 다학제적 관리(multidisciplinary management)​가 필수적이다. 이러한 체계적인 이상반응 관리 시스템은 면역관문억제제 치료의 안전성과 장기적인 치료 성공을 결정하는 핵심 요소로 평가되고 있다.

면역관문억제제의 예측 바이오마커는 무엇인가?

면역관문억제제는 일부 환자에서 장기간의 생존 연장과 완전관해를 유도할 수 있지만, 모든 환자가 동일한 치료 효과를 얻는 것은 아니다. 따라서 치료 전에 어떤 환자가 면역관문억제제에 반응할 가능성이 높은지를 예측하는 것은 적절한 환자 선별과 치료 성적 향상을 위해 매우 중요하다. 현재까지 단일 지표만으로 치료 반응을 완벽하게 예측할 수 있는 바이오마커는 없으며, 여러 생물학적 지표를 종합적으로 평가하는 접근이 이루어지고 있다.

현재 임상에서 가장 널리 활용되는 예측인자는 PD-L1 발현이다. PD-L1은 암세포 또는 면역세포 표면에 발현되는 면역관문 리간드로, 발현 수준이 높을수록 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 대한 반응 가능성이 증가하는 경향이 있다. 특히 비소세포폐암에서는 PD-L1 발현율(Tumor Proportion Score, TPS)이 치료제 선택의 중요한 기준으로 사용되고 있다. 그러나 PD-L1 발현이 낮거나 음성인 환자에서도 치료 효과가 나타날 수 있으며, 반대로 높은 발현을 보이더라도 치료에 반응하지 않는 경우가 있어 단독 지표로는 예측력이 제한적이다.

고빈도 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-H)​과 불일치 복구 결함(Deficient Mismatch Repair, dMMR)​도 임상적으로 확립된 예측인자이다. 이러한 종양은 다수의 유전자 돌연변이를 축적하여 다양한 신생항원(neoantigen)을 생성하므로 면역계에 의해 인식될 가능성이 높다. 이에 따라 pembrolizumab은 MSI-H 또는 dMMR을 보이는 진행성 고형암에서 암종과 관계없이(tumor-agnostic) 사용할 수 있도록 승인되었으며, 이는 정밀의료를 대표하는 사례로 평가된다.

종양돌연변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB) 역시 중요한 예측 지표로 연구되고 있다. 일반적으로 TMB가 높을수록 신생항원의 생성이 증가하여 면역관문억제제에 대한 치료 반응이 향상될 가능성이 있다. 그러나 암종별 적절한 기준값이 다르고 검사 방법의 표준화가 충분하지 않아 현재의 임상 적용에는 일정한 한계가 있다.

최근에는 종양미세환경(TME) 자체를 평가하는 접근도 주목받고 있다. 종양 내 종양침윤림프구(TILs)가 풍부한 '면역염증형(inflamed)' 종양은 면역관문억제제에 대한 반응이 우수한 경향을 보인다. 또한 인터페론-γ 관련 유전자 발현, 면역유전자 서명(immune gene signature), T세포 염증 유전자 발현(T-cell inflamed gene expression profile) 등도 치료 효과를 예측할 수 있는 새로운 바이오마커로 활발히 연구되고 있다.

혈액을 이용한 순환종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA) 분석도 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 치료 전 ctDNA의 양은 종양부하를 반영할 수 있으며, 치료 중 ctDNA의 감소 여부는 치료 반응을 조기에 평가하는 데 도움이 된다. 또한 치료 후 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)이나 재발 위험을 예측하는 비침습적 바이오마커로서의 활용 가능성이 제시되고 있다.

한편 장내 미생물군(gut microbiome)​도 면역관문억제제의 치료 효과를 결정하는 중요한 인자로 알려지고 있다. 특정 장내세균은 전신 면역반응을 활성화하여 항암면역반응을 증강시키는 반면, 광범위 항생제 사용이나 장내 미생물의 불균형은 치료 효과를 감소시킬 수 있다는 연구 결과가 축적되고 있다. 이에 따라 장내 미생물군을 조절하여 면역관문억제제의 효과를 향상시키려는 다양한 연구가 진행되고 있다.

현재까지는 어느 하나의 바이오마커만으로 면역관문억제제의 치료 반응을 정확하게 예측하기 어렵다. 따라서 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, TMB, 종양미세환경, ctDNA 및 장내 미생물군을 통합적으로 평가하는 복합 바이오마커(composite biomarker) 개발이 활발히 이루어지고 있다. 최근에는 유전체(genomics), 전사체(transcriptomics), 단백질체(proteomics), 공간전사체(spatial transcriptomics) 및 인공지능(AI)을 결합한 다중오믹스(multi-omics) 기반 분석이 새로운 예측 모델로 주목받고 있으며, 향후에는 환자별 면역 특성을 정밀하게 분석하여 최적의 치료를 선택하는 맞춤형 면역항암치료가 더욱 발전할 것으로 기대된다.된다.

면역관문억제제의 치료 효과는 어떻게 평가하는가?

면역관문억제제는 암세포를 직접 사멸시키는 세포독성 항암제와 달리 환자의 면역계를 활성화하여 암세포를 제거하는 치료제이다. 따라서 치료 효과의 평가 역시 기존 항암제와는 다른 접근이 필요하다. 일반적인 항암치료에서는 종양의 크기가 감소하면 치료에 반응한 것으로 판단하지만, 면역관문억제제는 치료 초기에 면역세포가 종양으로 침윤하는 과정에서 종양이 일시적으로 커지거나 새로운 병변이 나타날 수 있어 기존 평가기준만으로는 실제 치료 효과를 정확하게 반영하지 못하는 경우가 있다.

현재 고형암의 객관적인 치료 효과는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준에 따라 평가한다. RECIST는 영상검사를 이용하여 표적 병변의 크기 변화를 측정하고, 치료 반응을 ​완전관해(Complete Response, CR), 부분관해(Partial Response, PR), 안정병변(Stable Disease, SD), 진행병변(Progressive Disease, PD)으로 구분한다. 이러한 기준은 대부분의 항암제 임상시험과 실제 진료에서 표준 평가방법으로 사용되고 있다.

그러나 면역관문억제제에서는 가성진행(pseudoprogression)​이라는 특이한 현상이 나타날 수 있다. 이는 치료 초기 면역세포가 종양 내부로 대량 침윤하거나 염증반응이 발생하면서 영상검사상 종양의 크기가 일시적으로 증가하거나 새로운 병변이 관찰되는 현상이다. 기존 RECIST 기준에서는 이러한 경우를 질병 진행으로 판정하여 치료를 중단할 수 있지만, 실제로는 이후 종양이 감소하면서 장기적인 치료 효과를 보이는 환자도 보고되고 있다. 따라서 면역관문억제제에서는 초기 영상 소견만으로 치료 실패를 판단하기보다 환자의 전신상태와 임상증상을 함께 고려하는 것이 중요하다.

이러한 면역학적 특성을 반영하기 위해 iRECIST(immune RECIST)​가 개발되었다. iRECIST는 기존 RECIST를 기반으로 하면서도 초기 진행이 의심되는 경우를 미확인 진행(unconfirmed progressive disease, iUPD)​으로 우선 판정하고, 일정 기간 치료를 지속한 후 추적 영상검사를 통해 다시 진행 여부를 확인하도록 권고한다. 이후 종양이 지속적으로 증가하거나 새로운 병변이 진행하면 확인된 진행(confirmed progressive disease, iCPD)​으로 판정하지만, 종양이 감소하거나 안정화되면 치료를 계속할 수 있다. 이러한 평가체계는 가성진행으로 인해 효과적인 치료가 조기에 중단되는 것을 방지하는 데 중요한 역할을 한다.

반면 일부 환자에서는 치료 시작 후 종양이 예상보다 매우 빠르게 성장하는 초고속 진행(hyperprogressive disease, HPD)​이 발생하기도 한다. HPD는 가성진행과 달리 실제 종양 성장 속도가 급격히 증가하는 현상으로, 예후가 매우 불량하여 신속한 치료 전략의 변경이 필요하다. 따라서 치료 초기에는 영상검사 결과뿐 아니라 환자의 증상 변화, 수행능력(performance status) 및 임상경과를 종합적으로 평가하여 가성진행과 HPD를 구별해야 한다.

면역관문억제제의 임상시험에서는 영상학적 반응뿐 아니라 다양한 임상평가 변수(clinical endpoints)​가 함께 사용된다. 대표적인 지표로는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS), 전체생존기간(Overall Survival, OS), 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이 있으며, 특히 장기 생존과 지속적인 치료 반응은 면역관문억제제의 중요한 임상적 특징으로 평가된다.

최근에는 영상학적 평가에 더하여 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB), 순환종양 DNA(ctDNA) 등 다양한 분자생물학적 바이오마커를 함께 활용하여 치료 반응을 조기에 예측하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 인공지능(AI) 기반 영상분석(radiomics)과 다중오믹스(multi-omics)를 이용한 통합 평가기법도 개발되고 있어, 향후에는 영상정보와 분자생물학적 정보를 결합한 보다 정밀한 치료 반응 평가가 가능할 것으로 기대된다.

결국 면역관문억제제의 치료 효과 평가는 단순한 종양 크기의 변화만으로 결정되지 않는다. 영상학적 반응, 생존지표, 환자의 임상증상 및 분자생물학적 바이오마커를 종합적으로 해석해야 하며, 특히 가성진행과 초고속 진행을 정확하게 구별하고 iRECIST를 적절히 적용하는 것이 치료 성공을 위한 핵심 요소로 여겨지고 있다.

면역관문억제제의 병용치료 전략은 어떠한가?

면역관문억제제는 암 치료의 패러다임을 변화시켰지만, 모든 환자에서 충분한 치료 효과를 보이는 것은 아니다. 일부 환자는 치료 시작부터 반응하지 않는 원발성 내성을 보이거나, 초기 반응 후 다시 진행하는 획득 내성이 발생한다. 또한 종양미세환경의 다양한 면역억제 기전으로 인해 항암면역반응이 충분히 유도되지 못하는 경우도 많다. 이러한 한계를 극복하기 위해 서로 다른 기전을 가진 치료법을 동시에 적용하는 병용치료(combination therapy)가 활발히 개발되었으며, 현재는 다양한 암종에서 표준치료로 자리매김하고 있다.

가장 대표적인 전략은 면역관문억제제 간 병용요법이다. CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제는 암 면역주기의 서로 다른 단계에서 작용한다. CTLA-4 억제제는 림프절에서 T세포의 초기 활성화(priming phase)를 촉진하여 종양특이적 T세포의 생성과 증식을 증가시키고, PD-1 억제제는 종양미세환경에서 탈진된 T세포의 세포독성 기능을 회복시킨다. 따라서 두 약제를 병용하면 항암면역반응을 보다 강력하고 지속적으로 유도할 수 있다. 대표적으로 ipilimumab과 nivolumab 병용요법은 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암 등에서 우수한 생존 연장 효과를 입증하여 표준치료로 확립되었다.

최근에는 PD-1 억제제와 LAG-3 억제제의 병용도 새로운 치료 전략으로 주목받고 있다. LAG-3는 PD-1과 함께 탈진 T세포에서 발현되는 대표적인 면역관문으로, 두 경로를 동시에 차단하면 T세포 기능을 보다 효과적으로 회복시킬 수 있다. 현재 nivolumab과 relatlimab의 고정용량 복합제 Opdualag®가 진행성 흑색종 치료에 사용되고 있으며, 차세대 면역관문 병용치료의 대표적인 사례로 평가된다.

항암화학요법 및 방사선치료와의 병용도 중요한 전략이다. 항암화학요법은 암세포를 사멸시키는 과정에서 종양항원을 방출하고 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death, ICD)을 유도하여 항원제시와 T세포 활성화를 촉진한다. 방사선치료 역시 종양항원의 방출을 증가시키고 면역세포의 활성화를 유도하며, 일부 환자에서는 조사 부위 이외의 종양까지 감소하는 원격효과(abscopal effect)​가 보고되었다. 이러한 기전은 면역관문억제제와 상승효과를 나타내며, 현재 비소세포폐암, 식도암, 위암, 삼중음성유방암 등 다양한 암종에서 표준치료로 활용되고 있다.

항혈관신생제와의 병용은 종양미세환경을 개선하는 대표적인 전략이다. VEGF는 종양혈관 생성을 촉진할 뿐 아니라 비정상적인 혈관 구조를 형성하여 T세포의 종양 침윤을 억제하고, 조절 T세포(Treg), 골수유래 억제세포(MDSC) 및 종양관련 대식세포(TAM)의 축적을 증가시켜 면역억제성 종양미세환경을 조성한다. 항-VEGF 치료는 이러한 변화를 억제하여 종양혈관을 정상화(vascular normalization)하고 T세포의 종양 침윤을 증가시킴으로써 면역관문억제제의 효과를 증강시킨다. 이러한 병용요법은 간세포암, 신세포암 및 자궁내막암 등에서 표준치료로 확립되어 있다.

최근에는 항체약물접합체(ADC), 암백신, 종양용해바이러스(oncolytic virus), CAR-T 세포치료제, T세포 유도 이중특이항체(T-cell engager) 등 다양한 면역치료와의 병용도 활발히 연구되고 있다. 또한 TIGIT, TIM-3, VISTA, B7-H3, B7-H4 등 새로운 면역관문을 동시에 표적으로 하는 병용요법과, 하나의 항체가 두 개 이상의 면역관문을 동시에 차단하는 ​이중특이항체(bispecific antibody)도 후기 임상시험에서 평가되고 있다. 이러한 전략은 기존 PD-1 또는 PD-L1 억제제에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생한 환자의 치료 성적을 향상시킬 것으로 기대된다.

결국 면역관문억제제의 병용치료는 암 면역주기의 여러 단계를 동시에 활성화하고 종양미세환경의 면역억제 기전을 다각적으로 극복하기 위한 전략이라고 할 수 있다. 앞으로는 종양의 면역표현형(immune phenotype), 분자생물학적 바이오마커 및 종양미세환경의 특성을 종합적으로 고려하여 환자별 최적의 병용요법을 선택하는 맞춤형 면역항암치료가 새로운 치료 표준으로 발전할 것으로 전망된다.

차세대 면역관문억제제의 개발 동향과 향후 전망은 어떠한가?

면역관문억제제는 지난 10여 년간 암 치료의 패러다임을 근본적으로 변화시켔지만, 여전히 상당수 환자에서는 치료에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 발생하는 한계가 있다. 이에 따라 최근 면역항암제 개발은 기존 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1​을 넘어 새로운 면역관문을 표적으로 하는 차세대 면역관문억제제와 다양한 병용치료 전략의 개발에 집중되고 있다.

가장 활발하게 연구되는 차세대 면역관문은 TIGIT(T-cell Immunoreceptor with Ig and ITIM domains)​이다. TIGIT은 활성화된 T세포와 NK 세포에서 발현되며, 종양세포 또는 항원제시세포의 CD155와 결합하여 T세포와 NK 세포의 항종양 활성을 억제한다. 특히 PD-1과 함께 발현되는 경우가 많아 두 경로를 동시에 차단하면 상승효과가 기대되며, tiragolumab, vibostolimab 등 다양한 TIGIT 억제제가 후기 임상시험에서 평가되고 있다.

이와 함께 TIM-3(T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3), VISTA(V-domain Ig Suppressor of T-cell Activation), B7-H3(CD276) 및 B7-H4 등도 중요한 차세대 면역관문으로 주목받고 있다. TIM-3는 만성적인 항원 자극을 받은 탈진 T세포에서 PD-1과 함께 발현되어 획득 내성과 관련되는 것으로 알려져 있으며, VISTA는 골수계 면역세포를 중심으로 면역억제성 종양미세환경을 조절하는 새로운 표적으로 연구되고 있다. 또한 B7-H3와 B7-H4는 다양한 고형암에서 높은 발현을 보여 면역관문억제제뿐 아니라 항체약물접합체(ADC)의 표적으로도 활발히 개발되고 있다.

최근에는 하나의 면역관문만 차단하는 전략에서 벗어나 다중 면역관문을 동시에 조절하는 치료법이 새로운 개발 방향으로 자리 잡고 있다. 대표적인 예가 이중특이항체(bispecific antibody)​로, 하나의 항체가 PD-1과 CTLA-4 또는 PD-1과 LAG-3 등 두 개 이상의 면역관문을 동시에 차단하도록 설계되어 있다. 이러한 접근은 병용요법의 효과를 유지하면서 투여의 편의성과 독성 관리 측면에서 장점을 제공할 것으로 기대된다.

면역관문억제제는 다른 면역항암제와의 병용 플랫폼(platform therapy)​으로도 빠르게 발전하고 있다. 현재는 항체약물접합체(ADC), 항혈관신생제, 암백신, 종양용해바이러스(oncolytic virus), 종양침윤림프구(TIL) 치료 및 CAR-T 세포치료제와의 병용이 활발히 연구되고 있으며, 암 면역주기의 여러 단계를 동시에 활성화하여 치료 효과를 극대화하려는 전략이 임상시험에서 평가되고 있다.

향후 면역관문억제제의 발전은 새로운 약제의 개발뿐 아니라 정밀 면역항암치료(precision immuno-oncology)​의 구현으로 이어질 것으로 전망된다. 현재는 PD-L1 발현, MSI-H/dMMR, 종양돌연변이부담(TMB) 등이 주요 바이오마커로 활용되고 있으나, 앞으로는 종양 유전체 분석(genomics), 단일세포 분석(single-cell sequencing), 공간전사체(spatial transcriptomics), 순환종양 DNA(ctDNA), 종양미세환경의 면역세포 구성 및 인공지능(AI)을 통합한 다중오믹스(multi-omics) 기반 분석이 환자 맞춤형 치료를 위한 핵심 기술로 자리잡을 것으로 예상된다.

결국 차세대 면역관문억제제의 개발은 ① 새로운 면역관문 표적의 발굴, ② 다중 면역관문의 동시 조절, ③ 다양한 치료 플랫폼과의 병용, ④ 정밀의료 기반의 맞춤형 치료​라는 네 가지 방향으로 발전하고 있다. 이러한 변화는 기존 면역관문억제제의 한계를 극복하고 더 많은 환자에서 지속적인 치료 효과를 얻기 위한 핵심 전략이 될 것으로 기대된다. 앞으로 면역관문억제제는 단순한 항암제를 넘어 다양한 면역치료를 연결하는 핵심 플랫폼으로 발전하며, 정밀의료와 융합된 차세대 암 치료의 중심축으로 그 역할이 더욱 확대될 것으로 전망된다.

참고문헌

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7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).