한미약품의 ‘랩스커버리’ 플랫폼기술이 적용된 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제가 해외시장을 향한 매력어필에 나섰다. GLP-1과 GIP, GCG 3가지 수용체를 동시 활성화 하는 기전을 통해 비만, 비알코올성지방간염(NASH), 신경퇴행성질환 등 다양한 질환 영역에서 활용 가능성을 나타냈다. 현재 진행 중인 글로벌 1상임상에서 긍정적인 결과가 확보된다면, 기술수출 신화가 재현될 수 있다는 기대감도 흘러나온다. ◆비만& 8729;당뇨에서 NASH& 8226;신경퇴행성질환으로 적용범위 넓혀 한미약품은 1~5일(현지시각) 독일 베를린에서 개최된 제 54차 유럽당뇨병학회 연례학술대회(EASD 2018)에서 랩스커버리 기술이 적용된 바이오신약 후보물질 2종에 관한 8건의 연구 결과를 선보였다. 그 중 4건이 비만 및 비알코올성지방간염(NASH) 치료제로 개발 중인 랩스트리플 작용제(LAPSTriple Agonist, HM15211)의 전임상연구, 나머지 4건은 에페글레나타이드 관련 전임상연구 결과다. 3일 오후와 4일 오전 EASD 구연발표 세션에서는 ▲비알코올성지방간염 및 섬유증 동물모델에 대한 치료효과 ▲신경퇴행성질환 동물모델에 대한 신경보호작용 등 HM15211 관련 2건의 전임상데이터가 발표됐다. 발표에 따르면 HM15211은 비알코올성지방간염 동물모델에서 지방간과 간염증, 섬유화 개선 효과를 입증했다. 비알코올성지방간염이 유발된 쥐의 지방증(steatosis)과 섬유화를 개선시켰고, NASH 치료 효과 측정지표로 사용되는 NAS 점수(NAFLD Activity Score)를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. 또한 만성파킨슨병과 당뇨병성 알츠하이머 치매 동물모델에서 신경보호 및 증상개선 효과를 확인했다. 근본 치료제가 없는 퇴행성 신경질환으로 적용범위를 넓힌 셈이다. 제2형 당뇨병 및 비만 치료제로서의 개발 근거도 추가했다. ▲체중감소 목적으로 HM15211을 투여했을 때 골손실 예방효과 ▲당뇨병 동물모델에서 HM15211을 주1회 인슐린과 병용 투여했을 때 혈당개선 및 체중감량 효과 등 2건의 전임상연구 결과가 포스터 세션에서 소개됐다. 특히 에페글레나타이드와 경쟁관계인 노보노디스크의 GLP-1 유사체 ‘빅토자(리라글루타이드)’와 비교를 통해 체중감소 효과가 유사하면서도 대퇴골 및 요추의 골밀도 감소가 적다는 강점을 내세웠다. ◆HM15211 1상임상 이달 종료 예상…기술수출 여부에 관심 이번에 발표된 HM15211 관련 4건의 전임상 데이터에는 랩스커버리 기술의 기술수출 신화를 재현하고픈 한미약품의 의지가 담겨있다. 랩스커버리는 바이오의약품의 짧은 반감기를 늘려 투여 횟수와 투여량을 감소시켜, 부작용은 줄이고 효능은 개선하는 한미약품의 플랫폼 기술이다. 2015년 사노피에 기술이전된 뒤 3건의 3상임상을 가동 중인 에페글레나타이드가 랩스커버리 접목 바이오신약의 대표주자에 해당한다. HM15211는 인슐린 분비 및 식욕억제를 돕는 GLP-1과 인슐린 분비 및 항염증 작용을 하는 GIP, 체내 에너지 대사량을 증가시키는 글루카곤(GCG)이 합쳐진 일종의 복합제다. GLP-1과 GIP, GCG 3가지 수용체를 동시 활성화 하는기전을 나타낸다. 한미약품은 GLP-1/GIP/GCG 삼중작용제에 랩스커버리 기술을 접목, 주1회 투여하는 지속형 제제로 개발하고 있다. 당초 HM15211는 에페글레나타이드와 유사한 제 2형 당뇨병 및 비만 치료제로 개발 가능성이 점쳐졌지만, 치료제가 없는 비알코올성지방간염에 대한 개선 효과가 확인되면서 우선순위가 바뀌었다. 올해 초 JP모건 헬스케어컨퍼런스 참석 당시 1상임상 진입을 예고한 지 3개월 여만에 미국식품의약국(FDA)으로부터 글로벌 임상1상을 승인 받으면서 개발속도에도 탄력을 받았다. 현재 한미약품은 BMI(체질량지수) 18.5 이상 27 미만(kg/m2)의 건강한 성인 40명을 대상으로 HM15211의 약효 및 안전성 등을 확인하기 위한 1상임상(NCT03374241)을 진행 중이다. 미국 임상정보사이트 클리니컬 트라이얼즈(clinicaltrials.gov)에 따르면 관련 10월 중 종료가 예상된다. 4분기 1상임상 결과 발표 이후 다국적 제약사와 기술수출 논의 여부에 관심이 모아지는 이유다. NASH를 비롯해 파킨슨병, 알츠하이머 등 의학적 미충족의료수요가 높은 질병에서 활용 가능성을 나타내 글로벌 무대에서 긍정적인 매력을 어필했다는 평가를 받는다.

오스코텍 양시영 부사장(61)이 9월 30일부로 퇴임했다. 양시영씨는 오스코텍 임상 자금 확보 위한 자금 조달 등에 큰 역할을 했다. 오스코텍은 2007년에 코스닥에 상장된 신약 개발 기업으로 미국 자회사 제노스코(지분율79.11%, LG생명과학 연구소 출신 고종성 박사 주축)와 글로벌 임상 프로젝트를 진행 중이다. 유한양행과 공동개발하는 항암제 레이저티닙 등도 이중 하나다. 8일 업계에 따르면, 2010년 1월 1일 오스코텍에 들어온 양 부사장은 지난달 30일부로 퇴임했다. 재직기간은 7년 9개월이다. 양 부사장은 금융 전문가다. 오스코텍 합류전 서울대 경제학과를 졸업하고 외환은행, 굿모닝증권, 도이치자산운용을 거쳐 종근당에서 근무했다. 양 부사장은 재직 당시 오스코텍의 재무 담당(CFO) 역할을 맡았다. 임상 자금 확보를 위한 외부 자금 조달도 수차례 성공했다. 오스코텍은 9월 전환사채(CB)와 유상증자(전환우선주)를 통해 각 100억원씩 총 200억원을 조달했다. 지난해 12월 100억원 규모 CB 자금 모집 당시 참여한 기관투자가 대부분이 이번에도 참여했다. 국내 벤처캐피탈인 미래에셋벤처투자, 아주IB투자, 이앤인베스트먼트와 신탁업자 지위로 참여한 삼성증권과 신한금융투자 등이다. 오스코텍의 자금 조달은 임상 진전을 위해서다. 증권가 등에 따르면, 오스코텍은 다수 물질이 임상 마지막 단계인 3상에 근접해 있다. 합성신약 후보 물질인 SKI-O-703은 류마티스관절염(SYK/RA)를 주력으로 임상을 진행중이다. SYK/RA는 2017년 12월 미국 1상 시험을 완료했고 현재 2상이 진행 중이다. 연내 2상 투약이 예정돼 있다. 오스코텍 류마티스관절염 치료 물질은 SYX저해제 중 가장 빠른 임상 단계에 있는 것으로 알려졌다. 다케다, 길리어드 등 글로벌 공룡 제약사가 같은 계열 물질을 개발 중인데 아직 신약은 나오지 않았다. 먼저 개발하는 곳이 최초 신약이 된다. SKI-O-703 적응증 확대 미국 2상도 준비중이다. 유한양행이 개발 중인 레이저티닙은 내년초 한국 등 글로벌 3상을 준비중이다. 레이저티닙(오스코텍 GNS-1480, 유한양행 YH25448)은 아스트라제네카 오시머티닙(상품명 타그리소)과 같은 계열로 세계에서 몇 안되는 내성 잡는 폐암약이다. 개발되면 시장성이 크다. 타그리소는 5년내 60억 달러(약 6조7000억원)에 육박할 것이라는 전망이 나온다. 유한양행 말고도 화이자 등이 개발에 나서고 있다. 유한양행은 오스코텍 폐암약 후보물질의 특허권 일체를 15억 원에 사갔다. 한편, 양 부사장의 퇴임일 당시 보유한 오스코텍 주식은 10만주다. 9월 마지막 거래일인 28일 종가(2만6450원) 기준 양시영씨의 주식 가치는 26억4500만원 정도다.

인터루킨-2(IL-2)를 활용한 차세대 면역항암제를 개발해 온 넥타테라퓨틱스가 난관에 봉착했다. 올해 초 BMS와 총 계약금 4조원에 달하는 빅딜을 성사시켰던 신약후보물질 'NKTR-214'을 향해 시장가치가 '제로'라는 혹평이 제기되면서다. 거액을 들여 NKTR-214 개발권을 확보한 BMS는 물론, 비슷한 기전의 항암제를 개발 중인 국내 기업 제넥신을 향해서도 불확실성이 확산되는 것 아니냐는 우려가 나온다. ◆넥타 기대주 'NKTR-214' 비관론 대두…주가 급락 글로벌 투자컨설팅업체 플레인뷰(Plainview LLC)는 최신 보고서에서 "넥타가 개발 중인 지속형 인터루킨-2 'NKTR-214'의 시장 가치가 제로"라고 평가했다. 보고서에는 넥타의 기업가치를 수십억달러로 끌어올린 파이프라인의 성공가능성이 희박하다는 주장이 담겼다. 이 보고서는 이 같은 주장에 대해 다양한 근거를 제시한다. IL-2가 임상반응을 나타내려면 림프구가 200~300% 가량 늘어야 하는데, 먼저 공개된 데이터에서 NKTR-214가 림프구를 33~55% 증가시키는 데 그쳤다는 게 그 중 하나다. 약물 성분이 체내 흡수되는 지표를 의미하는 혈중약물농도(AUC)를 따져볼 때, IL-2 자체값이 7~20%인 데 비해 페길레이션 형태인 NKTR-214의 최신 데이터는 7~11%에 그쳤다는 내용도 언급됐다. NKTR-214의 최고농도가 IL-2의 약 2%로, 장기간 지속되는 효능이 거의 없다는 지적이다. 지난 1일(현지시각) 시킹알파(Seeking Alpha) 등 다수 언론을 통해 관련 내용이 보도되자 넥타 주가는 큰 타격을 입었다. 지난주까지 60달러 전후에 거래되던 넥타사의 주가는 2일 오후 약 10% 떨어진 54.79달러까지 하락했다. 기대 이하의 반응률을 발표하면서 주가가 42% 떨어졌던 미국임상종양학회(ASCO 2018) 때와 비슷한 수준이다. 미국의 투자전문매체 시킹알파는 플레인뷰의 보고서를 인용하면서 "NKTR-214는 이미 단일요법 임상에서 반응률 0%를 기록했다. ASCO 2018 발표 데이터에 미뤄볼 때 옵디보 병용요법이 실패할 확률도 높아보인다"고 보도했다. 미국의 의약전문지 피어스파마(FiercePharma)는 NKTR-214의 항암치료 효과와 관련해 "400°F에 10분간 요리할 수 있는 스테이크를 4°F에 1000분 동안 가열하는 것과 같은 원리다. 종양세포를 죽일만큼 효과가 크지 않다는 의미"라고 설명했다. ◆ASCO 2018 발표 데이터, 반응률 급감…투자자 신뢰 잃어 NKTR-214 개발을 두고 처음부터 비관론이 제기됐던 건 아니다. NKTR-214는 재조합 인터루킨-2(IL-2)에 페길레이션(PEGylation) 기술을 접목한 CD122 작용제다. IL-2 신호전달과정을 타깃해 종양침투림프구(TIL)의 비율을 높이는 기전을 갖는다. 넥타는 페길화된 IL-2가 반감기를 연장하고, 조절T세포(Treg)의 증식을 유도하는 IL2Rαβγ와의 상호작용을 차단할 수 있다는 가정 아래 NKTR-214 개발에 박차를 가해왔다. 올해 초 BMS와 기술수출 계약을 체결할 당시만 해도 NKTR-214는 차세대 인터루킨 시장의 선두주자로 기대를 받았다. 지난 2월 BMS가 NKTR-214를 면역관문억제제 '옵디보(니볼루맙), 여보이(이필루맙)'와 병용 치료제로 개발하는 대가로 보장한 금액은 최대 36억달러(4조320억원)에 달한다. BMS는 선계약금 10억달러를 지불하는 동시에 넥타 주가에 36%의 프리미엄을 더한 8억5000만달러의 주식을 사들이고, 추가 마일스톤으로 18억달러를 약속했다. 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 방광암, 삼중음성유방암 등 9개 암종에서 20여 개 적응증에 대해 NKTR-214와 옵디보 병용요법의 효능을 평가한다는 조건이다. 옵디보뿐 아니라 아스트라제네카의 '티센트릭(아테졸리주맙)'이나 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'와의 병용 가능성을 평가하기 위한 임상도 진행되고 있다. 넥타 테라퓨틱스 주가가 최근 1년새 약 3배 증가했다는 사실은 NKTR-214 개발 성공에 대한 기대치를 방증한다. 지난해까지 NKTR-214가 면역관문억제제와의 병용을 통해 보여준 효능은 놀라웠다. SITC 2017에서 발표된 PIVOT 1/2상임상 결과, NKTR-214와 옵디보 병용 시 ORR은 64~75%, 질병조절률(DCR)은 75~91%에 달했다. 흑색종(11명)과 신세포암(14명) 환자의 ORR은 각각 64%와 57%였다. 그런데 넥타는 기술수출 4개월 여만인 ASCO 2018 대회부터 투자들의 신뢰를 잃기 시작한다. 이 회사는 '임상연구에 참여한 피험자 283명 중 87명(31%)이 반응했다'는 제한된 정보만을 공개했다. 1, 2기 흑색종과 신세포암 환자 전체의 반응률 발표를 미룬 채, 2기 환자의 반응률만 발표한 것이다. 당시 흑색종과 신세포암 환자의 반응률은 SITC 2017 때보다 크게 떨어진 20%(3/15명)와 33%(5/15명)에 그쳤다. 시킹알파는 "투자자들은 바이오기업이 임상 결과 발표를 보류할 때 항상 데이터가 예상보다 나빴다는 사실을 기억해야 한다. 반응률이 급감했다는 사실을 감추려는 의도로 판단된다"며 "올해 면역항암학회(SITC 2018)에서 공개될 추가 데이터에서도 반응률이 개선될 확률은 희박하다"고 언급했다. 애론 웰룬(Aaron Wedlund) 애널리스트는 "지난 1년간 넥타의 주가를 3배나 끌어올린 NKTR-214 개발은 실패할 것이다. 키트루다와 병용임상을 시도하다 중단됐던 인사이트의 에파카도스타트(epacadostat)의 뒤를 잇게 될 것"이라고 전했다. ◆BMS·제넥신에도 여파…11월 SITC 학회 발표가 변수 시장의 우려는 비단 넥타테라퓨틱스 한 기업에 그치지 않는다. NKTR-214와 옵디보 병용요법에 큰 기대를 걸어온 BMS를 향해 불안심리가 확산되고 있다. 미국의 의약전문지 피어스파마는 "NTKR-214 개발실패가 현실화 할 경우 거액을 투자해 NKTR-214 개발권리를 확보한 BMS에게도 파장이 예상된다. 비소세포폐암 1차치료제 임상 실패로 한차례 타격을 입었던 BMS는 이미 전체 계약금 36억달러 중 10억달러를 선지급했다"며 "ASCO 2018 당시 병용기간이 짧아 반응률이 낮게 나왔다고 해명했지만 3상임상까지 진행할 수 있을지 의문이다"라고 평가했다. NKTR-214의 성패는 국내 기업 제넥신에 대한 시장 평가와도 상당한 연관성을 갖는다. 제넥신은 인터루킨-7(IL-7)에 자체 개발한 지속형 플랫폼기술을 접목한 항암신약 하이루킨-7(Hyleukin-7)을 개발 중이다. NKTR-214과 개발원리가 유사한 탓에 넥타와는 글로벌 피어그룹으로 평가된다. 실제 지난 6월에는 넥타의 NKTR-214 반응률이 급감했다는 소식이 전해지면서 주가가 동반하락한 전력이 있다. NKTR-214의 반응률이 나아질 기미가 보이지 않는다면 글로벌 기술수출 기대감을 키우고 있는 제넥신의 하이루킨-7을 향한 불확실성마저 높아질 수 있다는 분석이 제기된다. 다음달 발표를 앞둔 하이루킨-7의 임상 결과는 제넥신에 대한 해외 시장평가의 중요한 변수다. 제넥신은 11월 7~11일 개최되는 SITC 2018 학회에서 고형암 환자 대상으로 하이루킨-7의 투여반응을 평가한 1b상임상 결과를 발표한다고 알려졌다. 선민정 하나금융투자 연구원은 최근 보고서에서 "넥타사가 SITC 학회에서 NTKR-214의 추가 임상 결과를 발표한다. 제넥신도 하이루킨-7이 암환자에게 정상인과 동일한 T세포 증가를 나타내는지 확인할 수 있는 1b상임상 결과를 처음 공개한다"며 "암환자 대상의 하이루킨 임상 데이터가 처음 공개되는 자리라는 점에서 중요한 의미를 가질 수 있을 것으로 기대된다"고 전했다.

종근당이 지난 2003년 조건부 허가를 받은 항암제 신약 ‘캄토벨’이 15년만에 '조건부'를 떼고 정식 허가를 받을 전망이다. 환자 모집이 쉽지 않은 열악한 환경에서 보건당국과 약속한 조건부 임상시험을 완료했다. 4일 업계에 따르면 종근당은 최근 캐나다 토론토에서 열린 세계폐암학회에서 항암제 ‘캄토벨’의 안전성과 유효성을 추가로 확인한 임상결과를 발표했다. 지난 2003년 국내개발 신약 8호로 허가 받은 캄토벨(성분명 벨로테칸)은 난소암과 소세포폐암에 사용되는 약물로 국내사가 자체개발한 3번째 항암제다. 종근당은 2010년 2월부터 2018년 3월까지 8년에 걸쳐 국립암센터를 비롯한 전국 13개 기관에서 소세포폐암 재발 환자 164명을 대상으로 캄토벨과 토포테칸의 안전성과 유효성을 비교평가하는 후기 임상2상시험을 진행했다. 벨로테칸은 캄토신(camptothecin)에서 파생된 국소이성질화효소(Topoisomerase) I 억제제로, 앞서 진행성 소세포폐암과 난소암 환자에 대한 종양억제 효과와 안전성이 인정된 바 있다. 해당 연구는 2010년 3월부터 2018년 3월까지 총 8년에 걸쳐 진행됐다. 연구진은 무작위 배정을 통해 전체 피험자 148명을 벨로테칸 투여군(72명)과 토포테칸 투여군(76명)으로 나눴다. 각 환자군은 벨로테칸 0.5 mg/m2 또는 토포테칸 1.5mg/m2 정맥주사요법을 매 3주마다 5일 연속 투여받는 방식으로 치료를 진행했다. 최대 6사이클 진행하거나 질병진행까지 항암치료를 지속했다. 일차평가변수로 RECIST 기준 부분반응(PR) 이상을 보인 환자의 객관적반응률(ORR)을 평가했고, 이차평가변수로 무진행생존기간(PFS) 및 전체생존기간(OS)에 대한 평가가 이뤄졌다. 148명 중 113명에 대한 분석 결과(FAS), 벨로테칸을 1회 이상 투여받은 환자군의 ORR은 33.33%, 토포테칸 투여군(21.05%) 대비 비열등성을 나타냈다(95% CI, -0.0195 to 0.2651, p=0.0927). 벨로테칸을 투여받은 62명 중 1명이 완전관해(CR)에 도달했다. 벨로테칸 투여군의 전체생존기간(중앙값)은 396일, 토포테칸 투여군은 247일이었고(P=0.0178), 무진행생존기간(중앙값)은 각각 144일과 115일(P=0.9608)로 유의한 차이가 없었다. 프로토콜에 따라 연구 참여를 완료한 환자들에 대한 분석 결과(PPS)도 유사했다. 연구진은 "진행 또는 재발성 소세포폐암 환자의 2차치료제로서 벨로테칸의 항암효과 토포테칸 대비 비열등한 것으로 나타났다"며 "벨로테칸 투여가 전체생존기간을 유의하게 연장시킬 수 있다는 연관성도 추가로 확인됐다"고 결론을 내렸다. 종근당 입장에서는 캄토벨의 이번 임상시험이 갖는 의미가 크다. 2003년 조건부허가를 받은 이후 15년 만에 ‘조건부’를 떼고 정식 허가를 받을 수 있다는 이유에서다. 캄토벨은 종근당이 10년간 150억원의 연구개발비를 투자해 개발한 세포독성항암제로 2003년 10월 소세포폐암의 1차 치료제와 난소암 2차 치료제로 정식 승인 받았다. 항암제라는 특성상 당시 추가 임상시험을 진행키로 약속하고 조건부허가를 받았다. 당초 캄토벨의 재심사기간은 2009년 10월21일까지다. 하지만 소세포폐암의 경우 환자 수가 많지 않아 추가 임상시험 피험자 모집이 쉽지 않았다. 폐암은 암세포의 크기와 형태 등 병리조직학적 기준에 따라 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 구분되는데 암세포의 크기가 작은 폐암이 소세포 폐암이다. 폐암 환자 중 비소세포폐암이 80% 이상을 차지할 정도로 소세포폐암 환자 수가 많지 않다. 종근당이 캄토벨의 추가 임상시험에 8년이 소요된 이유도 환자 수가 많지 않다는 제약 때문이었다. 종근당은 식약처로부터 조건부 임상 자료 제출 기간을 수차례 연장하면서 캄토벨의 최종 허가 획득에 강력한 의지를 드러냈다. 종근당은 이번 임상시험 결과를 식약처에 제출, 정식 허가를 받을 예정이다. 식약처와의 협의로 추가 임상시험을 진행했기 때문에 ‘조건부’를 떼는 것은 문제가 없어 보인다. 사실 국내 개발 신약 중 조건부허가 단계에서 최종 허가로 이어지지 않은 사례가 적지 않다. CJ헬스케어(옛 CJ제일제당)은 중증 화상환자의 녹농균 감염을 예방하는 ‘슈도박신주’를 국내개발 신약 7호로 허가받았다. 녹농균은 화상, 수술, 외상 및 화학요법 치료 등에 의해 면역기능이 저하된 환자에게 흔히 감염되며, 패혈증을 유발하는 경우 사망률이 40%에 이르는 치명적 감염균이다. 식약처는 슈도박신주를 희귀의약품으로 지정하고 6년 이내에 3상 임상시험 성적자료를 제출하는 조건으로 허가했다. 그러나 CJ헬스케어는 임상 과정에서 피험자를 확보하지 못했다는 이유로 슈도박신주의 허가를 자진 취하했다. 식약처와 약속한 `6년내 임상3상 완료`를 지키지 못한 것이다. 한미약품의 항암제 ‘올리타’도 ‘조건부’를 떼지 못했다. 한미약품은 2016년 올리타의 추가 임상3상시험을 진행하는 조건으로 시판승인을 받았다. 하지만 한미약품은 지난 4월 올리타의 개발 중단을 선언하고 임상3상시험을 진행하지 않기로 했다. 경쟁약물이 빠른 속도로 시장에 침투한 상황에서 시장 경쟁력이 높지 않다는 판단에서다. 아직 캄토벨이 최종적으로 ‘조건부’를 떼려면 식약처의 판단이 남아있다. 식약처가 최종적으로 최종허가를 승인하면 종근당은 캄토벨의 추가 임상시험의 부담에서 벗아나게 된다. 종근당 관계자는 “확증 임상시험의 조건부로 허가받은 국내 항암제 신약 중 최초로 소세포폐암과 난소암 2개 적응증에 대한 비교 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 입증했다”라고 설명했다.

제약바이오주 시가총액이 하루새 4조6000억원 증발했다. 동성제약은 2일 종가가 전일대비 24.6% 감소하며 하락장을 이끌었다. 삼성바이오로직스와 신라젠은 각각 1조원 이상 시총이 급감했다. 2일 상장한 하나제약은 시초가 대비 10% 이상 상승하며 나홀로 선전했다. 4일 데일리팜은 시총 1조원 이상 제약바이오 기업 23곳의 주가 현황을 분석했다. 10월 2일과 1일 종가 기준 시총을 비교했다. 2일은 제약바이오주가 전반적으로 하락세를 면치 못했다. 동성제약 쇼크 등으로 투자 심리 악화됐기 때문이다. 동성제약은 1일 암 치료제 개발 상황 오보를 두 달만에 아니라고 해명하면서 2일 주가가 폭락했다. 전일대비 25% 가까이 하락했다. 증권가는 동성제약 사태가 제약바이오주에 대한 불신을 키웠다는 분석이다. 시총 상위 23개 기업도 흐름을 같이 했다. 신라젠은 2일 9만1400원으로 장을 마감하며 전일(10만6800원) 대비 14.4% 떨어졌다. 비교 기업 중 가장 낙폭이 컸다. 삼성바이오로직스는 1조5218억원의 시총이 날아갔다. 23곳 중 가장 많은 금액이다. 이어 신라젠(1조752억원), 셀트리온(4395억원), 에이치엘비(2876억원), 코오롱티슈진(1646억원), 메디톡스(1357억원), 바이로메드(1117억원) 순이다. 23곳 전체로 보면 시총 4조6194억원 사라졌다. 이날(2일) 상장한 하나제약은 나홀로 선전했다. 2일 종가는 시초가 대비 10.13% 오른 3만3150원을 기록했다. 장중 고가는 3만8450원으로 시총 6000억원을 넘기도 했다. 하나제약 강점인 '마취신약 및 탄탄한 실적'이 시장에 반영됐다는 분석이다. 개발중인 마취제 신약 레미마졸람은 4분기 미국과 일본에서 허가 절차를 밟는다. 선진국 진출은 신약 및 기업 가치를 올려준다. 실적도 뒷받침되고 있다. 하나제약은 2007년 매출액이 414억원에 불과했지만 올 상반기에는 743억원을 달성해 1500억원 진입도 바라볼 수 있게 됐다. 영업이익률은 2015년 14.2%, 2016년 19%, 지난해 22.9%로 매년 올라가고 있다. 순이익률도 지난해 17.5%를 기록했다. 모두 업계 평균을 상회하는 수치다.

같은 임상 3상 단계에 있지만 기업별 개발비 무형자산 비중은 천차만별이다. 올 반기보고서 기준 3개씩의 3상과 2상을 가동중인 바이로메드는 개발비 무형자산화 비중이 80%를 넘었다. 바이오시밀러 2개가 추가로 미국 허가 직전에 있는 셀트리온의 무형자산율은 73.8%다. 반면 핵심 물질이 3상중인 신라젠의 개발비 자산화율은 0%다. 글로벌 3상이 임박한 메디톡스도 0%로 회계 기준을 변경했다. 데일리팜이 조사한 16곳 중 바이로메드는 무형자산화 비중(80.4%)이 가장 높았다. 이어 셀트리온(73.8%), 랩지노믹스(67.5%), 씨젠(50.1%), 삼천당제약(42.6%), 코미팜(34.9%) 순이었다. 무형자산화 비중이 높은 기업들의 특징은 핵심 물질이 대부분 3상 이상이거나 상품화 단계에 접근해있다. 바이로메드는 7월 27일 당뇨병성 신경병증 치료제(VM202-DPN)로 개발 중인 유전자치료제 VM202의 첫 번째 미국 임상 3상에서 마지막 피험자에 대한 약물 투여를 완료했다고 밝혔다. 2016년 6월 말 기준 첫 투여를 시작한 지 대략 2년 만이다. DPN 외 VM202 기전으로 당뇨병성 허혈성 족부궤양 치료제(PAD), 근위축성 측삭경화증 치료제(ALS), 허혈성 측삭경화증 치료제(CAD) 등의 진행 상황도 알렸다. 이 회사 반기보고서를 보면 PAD는 2018년 7월 31일 기준 85명 등록 아래 18명에게 약물 투여를 진행 중이다. ALS는 내년 2상 진행 예정이다. CAD는 한국 2상 준비 중이다. 종합하면 3상과 2상에 각각 3개 적응증을 목표로하는 임상이 진행중이다. 회사 관계자는 "당반기 현재 연결 기업의 개발비는 전액 VM202의 FDA 임상 3상에 대한 개발프로젝트 지출액"이라며 "프로젝트는 개발을 진행중 이므로 상각은 진행되고 있지 않고 손상 징후는 파악되지 않았다"고 설명했다. 이어 "VM202 프로젝트는 정부승인 등 기술적 실현가능성이 매우 높은 것으로 판단하고 있다"며 "FDA 임상 종료 예정일은 예측 불가능하나 임상진행과정에서 기술수출 혹은 파트너사와의 제휴의 가능성이 있다"고 강조했다. 셀트리온 무형자산율은 지난해와 올해 반기 각각 77.62%, 73.8%로 별반 차이가 없다. 개발중인 바이오시밀러가 미국, 유럽 등에서 판매가 되거나 허가 직전에 있어 업계 평균을 상회하는 무형자산 비중을 놓을 것으로 풀이된다. 바이오시밀러는 1상 개시 승인 시 개발비를 무형자산으로 놓을 수 있다는 금융감독의 방침에도 벗어나지 않는다. 셀트리온은 트룩시마(리툭산)와 허쥬마(허셉틴)가 오는 4분기 미국 허가에 도전한다. 트룩시마는 미국내 최초 리툭산 바이오시밀러가 될 가능성이 높다. 램시마(레미케이드)는 이미 미국과 유럽에서 팔리고 있다. 무형자산율이 30% 이상인 랩지노믹스, 씨젠, 코미팜은 상용화된 제품이 많았다. 이들 기업은 진단시약 등을 다룬다. 향후 기간을 두고 무형자산 상각 과정을 진행할 것으로 판단된다. 삼천당제약은 아일리아(황반변성 치료제) 바이오시밀러 개발을 진행중이다. 단 개발은 초기 단계다. 2019년 비임상 진입을 시작으로 2024년 상업화를 목표로 하고 있다. 반면 신라젠은 핵심 물질이 3상 중이지만 개발비를 모두 비용처리했다. 신라젠은 줄곧 무형자산 0%를 고수하고 있다. 신라젠은 9월 3일자로 항암바이러스 치료제 '펙사벡'의 중국 내 3상 첫 환자가 등록됐다고 밝혔다. 중국은 총 600명 간암 환자를 대상으로 진행하는 3상에서 미국, 한국, 뉴질랜드 등에 이어 16번째 환자 등록 국가로 이름을 올렸다. 중국 외 국가에서 350명이 이미 등록됐다. 중국에서 250명만 모집해도 된다는 뜻이다. 중국 간암 환자는 약 50만명으로 세계 전체 간암 환자를 모두 합친 수보다도 많다. 신라젠은 올해 말이나 내년 상반기에 무용성진행평가를 발표한다. 무용성 평가는 개발 중인 약이 치료제로서의 가치가 있는지를 따져 임상 지속 여부를 판단하는 것을 말한다. 신라젠은 '신약은 3상 이상 자산화할 수 있다'는 금융당국 회계 지침에 따라 향후 개발비를 무형자산으로 놓을 수 있는 환경이 조성됐다. 이 경우 영업손실이 줄어들 수 있다. 메디톡스는 올 반기 무형자산화 비율이 0%다. 전년동기에는 41%였다. 메디톡스는 4분기 이노톡스 3상이 시작될 전망이지만 이를 무형자산으로 놓지 않았다. 메디톡스는 2013년 9월 엘러간에 이노톡스 라이선스 아웃 계약을 맺었다. 엘러간은 최근 2022년 이노톡스 목표라는 로드맵을 밝혔다. 기술수출 이후 첫 상업화 계획 발표다. 증권가 관계자는 "같은 3상 단계라도 회사 방침에 따라 무형자산율이 달라질 수 있다"며 "기업 가치를 평가할 때 무형자산이 향후 실적에 미치는 영향도 고려해야 한다"고 조언했다.

종근당이 항응고신약(NOAC) 엘리퀴스(성분명 아픽사반, BMS) 제제특허를 국내 제약사 최초로 회피하는데 성공했다. 좋은 결과를 얻었음에도 단독 우선판매품목허가(우판권)을 얻을 수 있는 기회가 무산돼 종근당으로서는 아쉬움이 남을 것으로 보인다. 1일 업계에 따르면 특허심판원은 지난달 28일 종근당이 제기한 엘리퀴스 제제특허(발명명: 아픽사반 제제, 2031년 2월 24일 만료)에 대한 소극적 권리범위확인 심판에서 청구 성립 심결을 내렸다. 소극적 권리범위확인 심판을 통해 엘리퀴스 제제특허를 회피한 제약사는 종근당이 처음이다. 현재 물질특허 무효 심결을 이끌어낸 3개 제약사들이 내년 4월까지 유효한 우판권을 얻었지만, 특허권 침해 집행정지로 독점권이 무산될 위기에 처해 있는 가운데, 만약 종근당이 이번 특허회피 심결을 토대로 홀로 우판권을 얻었다면 시장 단독 출격 시나리오도 가능했다. 종근당은 이미 최초 허가신청 요건을 갖춘 제네릭약물 '프릭사반정'도 지난 3월 허가받은 상황. 이번 제제특허 회피로 엘리퀴스 물질특허 종료 후인 2024년 9월 9일 이후 적용되는 우판권을 받을 수 있는 요건은 모두 갖추고 있다. 하지만 지난 7월 동일한 제제특허 무효심판에서 종근당을 비롯한 알보젠코리아, 휴온스, 인트로바이오파마 청구가 모두 성립된다는 심결이 나오면서 단독 우판권 기회는 사실상 사라졌다. 그래도 우판권으로 인한 독점권이 4개사에 한정될 가능성이 높다는 점은 영업력이 강한 종근당으로서는 반가운 일이다. 종근당은 또 물질특허 무효를 이끌어낸 휴온스와 제품 코프로모션을 체결해 놓은 상태라 현재 BMS와 후발주자들간 특허분쟁 상황에 따라 더 일찍 시장에 나설 수 있는 기반도 마련했다. 현재 NOAC 제품은 항응고 시장에서 독보적 위치를 점하고 있으나 제품 수는 4개에 불과하다. 또한 모두 수입약이어서 코프로모션이 아니고서는 국내 제약사들이 시장에 접근하기도 어렵다. 현재 보령제약이 베링거인겔하임의 프라닥사를, 대웅제약이 다이이찌산쿄의 릭시아나를 공동 판매하고 있다. 따라서 다른 국내 제약사들은 NOAC 시장 조기 진출을 위해 특허도전에 적극적이다. 특히 종근당은 자렐토, 프라닥사, 엘리퀴스, 릭시아나 등 NOAC 4개 제품 특허권자와 모두 심판 및 소송을 진행하고 있다.

동아에스티, 종근당, CJ헬스케어, LG화학 등 전통제약사들이 바이오시밀러 분야에서 순조로운 행보를 나타내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스처럼 막대한 자본을 투입해 공격적으로 글로벌 무대를 정조준하지는 않지만 주로 일본 기업과의 합종연횡으로 상업적 결실에 근접하는 모습이다. 지난 1일 동아에스티는 일본 삼화화학연구소(SKK)가 지속형 적혈구조혈자극제 ‘네스프’의 바이오시밀러 DA-3880의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청했다고 밝혔다. DA-3880은 동아에스티가 자체 개발해 지난 2014년 1월 SKK에 기술이전한 제품이다. SKK는 2015년 DA-3880의 임상1상시험을 시작했고 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 동등성을 확인하는 임상3상시험을 완료한 이후 최종 허가절차에 돌입했다. 지난 2009년 국내 허가를 받은 네스프는 유전자재조합기술을 이용해 개발된 '적혈구 생성 촉진 단백질'로 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈치료에 사용된다. 전 세계 매출은 30억달러, 일본내 매출은 500억엔 규모를 형성한다. DA-3880은 동아에스티가 개발 중인 바이오시밀러 제품 중 상업화 단계에 가장 근접하게 됐다. 동아에스티는 그룹 차원에서 총 3개의 바이오시밀러를 개발 중이다. DA-3880 이외에 동아쏘시오홀딩스의 계열사 디엠바이오가 2개의 바이오시밀러(DMB-3111, DMB-3115) 개발에 착수한 상태다. DMB-3111은 유방암치료제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제품이다. 일본에서 임상 3상 준비 중에 있으며, 헝가리 제약사 게데온이 유럽, 라틴아메리카, CIS(독립국가연합), 러시아에서 임상 3상을 준비 중이다. DMB-3115은 건선치료제 '스텔라라'의 바이오시밀러 제품이다. 영국에서 전임상시험을 진행 중이다. 디엠바이오는 동아쏘시오홀딩스와 일본 메이지세이카파마가 각각 51%, 49%의 지분을 보유한 조인트벤처다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오시밀러 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다. 동아에스티 뿐만 아니라 LG화학, 종근당, CJ헬스케어 등 전통 제약사들도 바이오시밀러 사업에서 상업적 성과를 내기 위해 속도를 내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스가 전사적으로 바이오시밀러 사업에 전념하면서 유럽과 미국 시장에서 성과를 내는 것과는 달리 이들 제약사는 주로 일본 기업과의 협력체계를 구축하면서 시장을 공략하고 있다. LG화학은 지난 7월 ‘엔브렐’ 바이오시밀러 ‘유셉트’의 국내 발매를 시작했다. LG화학은 지난 2010년 임상시험에 착수한 이후 7년만인 지난 3월 식품의약품안전처로부터 국내 시판허가를 받았다. LG화학은 유셉트의 가격 경쟁력을 앞세워 적극적으로 시장을 공략하겠다는 전략이다. 유셉트의 보험약가는 오리지널 의약품이나 경쟁 바이오시밀러 제품보다 현저히 낮은 수준이다. 50mg/1ml 용량 기준 유셉트의 보험상한가 10만9000원은 오리지널 엔브렐(14만8267원)의 73.5%에 해당하는 수준이다. 유셉트보다 먼저 발매된 삼성바이오에피스의 에톨로체(14만188원)와 비교하면 22.2% 저렴하다. 유셉트는 엔브렐의 바이오시밀러 등재 이전의 약가 21만3484원의 80% 수준까지 보험상한가가 책정될 수 있지만 이보다 낮은 51.1% 수준으로 약가를 낮췄다. LG화학은 2012년 일본 모치다제약과 공동개발 협약을 맺고 바이오시밀러 제품의 일본 시장 진출을 시도했다. LG생명과학이 만든 바이오시밀러 제품을 모치다가 일본에서 상업화를 추진한다. 양사는 엔브렐 이외에도 세계 매출 1위 의약품 ‘휴미라’의 바이오시밀러에 대한 임상시험을 양국에서 각각 진행 중이다. LG화학 측은 “경쟁사간 연구개발에 대한 정보탐색 및 견제 등으로 당분간 휴미라 바이오시밀러의 개발을 비공개로 진행한다”라고 설명했다. 종근당은 네스프와 루센티스 바이오시밀러 시장을 두드리고 있다. 종근당은 지난 2012년 네스프의 바이오시밀러 'CKD-11101'의 임상시험에 착수하면서 네스프 시장 진출을 공식화했다. 종근당은 CKD-11101의 임상3상시험을 완료하고 식품의약품안전처에 허가를 신청한 상태다. 종근당은 지난 4월 일본 기업과 ‘CKD-11101’의 완제의약품 수출 계약을 체결했다. 종근당은 황반병성치료제 ‘루센티스’의 시장 진출도 예고했다. 지난 8월 식약처로부터 루센티스의 바이오시밀러 'CKD-701‘의 임상3상시험 계획을 승인받았다. '루센티스'는 노바티스와 제넨텍이 공동개발한 항체의약품으로 전 세계 4조원 규모의 매출을 기록하고 있다. CJ헬스케어도 네스프의 바이오시밀러 상업화가 임박했다. CJ헬스케어는 2014년 CJ제일제당으로부터 분사한 직후 네스프의 바이오시밀러 ‘CJ-40001' 개발에 돌입했다. 2017년 2월부터 국내 만성신부전증 환자 236명을 대상으로 ‘CJ-40001’의 임상 3상을 진행하고 있다. CJ헬스케어는 2017년 9월 일본의 YL바이오로직스에 기술을 수출했으며 지난 2월 중국의 NCPC와 기술이전 계약을 맺었다. 전통제약사들의 바이오시밀러 접근 전략은 최근 본격적으로 성과를 내기 시작한 셀트리온·삼성바이오에피스와는 성격이 다소 다르다. 삼성·셀트리온과 달리 바이오시밀러 사업에만 전념할 수 없는 여건이어서 상업화 단계에 신중하게 접근하고 있다. 바이오시밀러 외에도 합성 신약 개발에도 투자를 진행 중이기 때문에 바이오시밀러에 대규모 자금을 투자하기에는 무리가 따른다. 시장에서 성공 가능성이 높은 제품을 중심으로 ‘선택과 집중’ 전략을 펼치는 것으로 분석된다.

주요 제약바이오 기업의 연구개발비 무형자산화 비중이 크게 낮아졌다. 올 반기와 전년동기를 비교할 때 제넥신과 오스코텍은 80%가 넘던 자산화율이 0%가 됐다. 지난해 말 금융당국의 회계감리 선언 이후 제약바이오 업체들이 자발적으로 무형자산화 비중을 낮춘 결과다. 이중 일부는 재무제표 수정으로 수익성이 악화됐다. 금융당국은 지난달 19일 '제약바이오 기업의 연구개발비 회계처리 관련 감독지침'을 발표했다. '신약과 바이오시밀러는 각각 3상과 1상 개시 승인시 개발비를 무형자산으로 처리할 수 있다'가 골자다. 지난해 말 회계 감리 선언 이후 내놓은 결과물이다. 금융당국의 예고에 개발비 자산화 비중이 높았던 제약바이오 기업들은 회계 기준을 변경했다. 지난해와 올해 반기보고서를 보면, 제넥신과 오스코텍은 개발비 전액을 비용으로 처리했다. 지난해 반기만 해도 이들 기업의 무형자산화 비중은 각각 86.29%, 81.02%로 업계 최상위 수준이었다. 1년만에 무형자산화율이 0%로 탈바꿈했다. 차바이오텍과 코미팜, CMG제약, 인트론바이오도 마찬가지다. 1년만에 50% 포인트 넘게 자산화 비중이 낮아졌다. 차바이오텍 -74.78%포인트, 코미팜 -62.44%포인트, CMG제약 -59.97%포인트, 인트론바이오 -54.85%포인트 등이다. 메디톡스(-39.22%), 메디포스트(-31.87%), 삼천당제약(29.06%), 씨젠(29.06%) 등도 30%포인트 안팎으로 개발비 자산화 비중이 떨어졌다. 개발비 자산화 이슈의 중심이던 셀트리온은 예년 수준을 유지했다. 지난해와 올해 반기 각각 77.62%, 73.8%로 별반 차이가 없다. 셀트리온은 개발중인 바이오시밀러가 미국, 유럽 등에서 판매가 되거나 허가 직전에 있다. 바이오시밀러는 1상 개시 승인시 개발비를 무형자산으로 놓을 수 있다는 금융감독의 방침에서 벗어나지 않는다. 셀트리온은 트룩시마(리툭산)와 허쥬마(허셉틴)가 오는 4분기 미국 허가 시그널을 받는다. 트룩시마는 리툭산 최초 바이오시밀러 미국 승인에 도전한다. 램시마(레미케이드)는 이미 미국과 유럽에서 팔리고 있다. 바이로메드는 자산화 비중이 16% 정도 줄었지만 올 반기에도 개발비에서 무형자산이 80% 이상을 차지하고 있다. 162억원의 연구개발비 중 130억원이 무형자산으로 계상됐다. 바이로메드는 7월 27일 당뇨병성 신경병증 치료제(VM202-DPN)로 개발 중인 유전자치료제 VM202의 첫 번째 미국 임상 3상에서 마지막 피험자에 대한 약물 투여를 완료했다고 밝혔다. 2016년 6월 말 기준 첫 투여를 시작한 지 대략 2년 만이다. VM202-DPN은 바이로메드의 핵심 R&D 물질이다. 신라젠은 개발비 100% 비용 처리 방침을 고수했다. 다만 금융당국 회계 지침에 따라 3상 물질은 펙사벡 개발비를 향후 무형자산으로 놓을 수 있는 환경이 조성됐다. 이 경우 영업손실이 줄어들 수 있다. 무형자산 기준 변경 업체, 수익성 악화로 연결 개발비 무형자산화 비중을 크게 낮춘 기업 중 일부는 수익성이 악화됐다. 제넥신의 경우 지난해 반기 누적 영업손실과 순손실은 각각 -177억원, 156억원이었지만 무형자산화 비중 변경 이후 영업손실과 순손실은 각각 220억원, 258억원으로 확대됐다. 오스코텍도 지난해 반기 영업손실과 순손실이 각각 -5억원, 17억원에서 -23억원, -27억원에서으로 악화됐다.