2017년 한국은 세계 최초로 면역세포치료제를 보유한 국가가 됐다. 이 해 무려 4개의 면역세포치료제가 탄생했다. T세포를 활용한 이뮨셀엘씨, 이노락, NK세포 유래의 엔케이엠, 수지상세포를 이용한 크레아박스-엘씨씨가 그들이다. 하지만 이들 중 허가목록에 남아있는 제품은 이뮨셀엘씨(녹십자셀)와 크레아박스-엘씨씨(제이더블유크레아젠) 둘 뿐이다. 임상3상을 조건부로 허가를 받은 국산 면역세포치료제는 3상 허들에서 2개 제품이 미끄러졌다. 그리고 2010년, 미국FDA는 이 기관 최초로 면역세포치료제인 '프로벤지'를 허가했다. 프로벤지는 크레아박스-엘씨씨처럼 수지상세포를 활용해 전립선암을 치료하는 약물이다. 2017년 FDA는 또다른 면역세포를 활용한 제품을 허가한다. 노바티스의 킴리아가 그 주인공. 킴리아는 면역세포인 T세포를 유전자재조합을 통해 업그레이드, 기존 T세포에 반응하지 않은 암세포까지 사멸시키는 이른바 CAR-T(Chimeric antigen receptor-T cell) 치료제이다. 킴리아는 치료가 어려웠던 소아 말기 급성 림프구백혈병(ALL) 환자 대상 임상에서 약 90%가 완전 반응률을 보여 전세계의 이목을 끌었다. 이후 길리어드가 또다른 CAR-T 치료제 '예스카타'의 FDA 승인을 받으면서 CAR-T는 이제 암 치료의 대세로 떠오르고 있다. 미국은 최초 면역세포치료제 프로벤지에서 CAR-T로 넘어가는데 고작 7년이 걸렸다. 하지만 한국은 제일 먼저 면역세포치료제를 허가해 놓고도 다음 단계인 CAR-T로 넘어가지 못하고, 후발주자로 쫓는 입장이다. 아쉬운 대목이 아닐 수 없다. 황유경 녹십자랩셀 연구소장은 지난 연말 데일리팜과의 인터뷰에서 "국내 세포치료제 역사는 면역세포치료제가 먼저 품목허가를 받았음에도 불구하고, 그 이후로 줄기세포로 넘어갔다"면서 "면역세포치료제 다음에 CAR가 장착됐어야 하는데, 아쉽게도 거기서 더 진화되지 못했다"고 토로했다. 해외보다 3년 일찍 나온 면역세포치료제...미국은 CAR-T로 진화했는데 다행인 건지 노바티스, 길리어드 등 빅파마들이 CAR-T에 관심을 갖기 시작하면서 그동안 잠잠했던 면역세포 연구도 다시 활기를 되찾고 있다. T세포 유래 면역세포치료제 '이뮨셀-LC'를 보유중인 녹십자셀은 CAR-T 치료제로 올해 전임상 시험을 준비하고 있다. 바이로메드도 작년 CAR-T 치료제 개발을 공식 선언했고, 앱클론은 CAR-T의 부작용을 조절할 수 있는 '유니버셜 CAR-T'를 서울대학교 정준호 교수팀으로부터 기술이전받아 연구에 돌입했다. NK세포치료제를 연구 중인 녹십자랩셀은 CAR-NK 전임상을 준비하고 있다. 국내사들은 FDA허가를 받고 상용화를 끝낸 빅파마와 비교해 후발주자 신분이지만, 한단계 진화된 연구로 기대를 모으고 있다. 특히 현재 허가받은 CAR-T의 한계를 뛰어넘는 시도로 주목받는다. 노바티스의 킴리아나 길리어드의 예스카타는 혈액암에서만 효과를 입증했다. 아직 간암, 폐암 등 고형암은 CAR-T의 미지의 영역으로 남아있다. 녹십자셀과 바이로메드는 고형암 대상 CAR-T 개발을 추진하고 있다. 녹십자랩셀은 CAR-NK 개발로 폭발적인 T세포 증식 문제를 해결하고, 대량생산을 통한 대중화를 노리고 있다. 황 소장은 "NK세포가 좋은 점은 반복 투여가 가능하다는 점이다. T세포와 달리 오래 살아남지 않아 굳이 자살유전자를 넣지 않아도 문제가 생길 때마다 다시 투여할 수 있다"고 설명했다. 녹십자랩셀은 타인의 NK세포를 활용하는 치료제를 만들어 환자 본인 세포만 활용하는 현 수준의 CAR-T 치료제보다 생산량이 많고, 가격도 저렴할 것으로 기대하고 있다. 현재 상용화된 CAR-T 치료제는 환자 자신에서 T세포를 채취해 유전자재조합을 통해 조작한 뒤 증폭시키는 방식이다. 따라서 세포 배양 제조시설이 근거리에 있어야 하고, 환자 본인 세포만 이용하다보니 생산량은 제한적이어서 가격이 비쌀 수 밖에 없다. 킴리아 1회 투여비용이 우리돈으로 5억3000만원으로 부담이 크다. 아이러니하게도 제한적 생산, 비싼 가격은 국내 개발사들에게 시간을 벌어줄 것으로 기대되고 있다. 선진국에 비해 환자수가 적고, 별도 생산시설 구축 부담이 있는 빅파마들이 우리나라에 CAR-T를 진입하는데 오랜 시간이 걸릴 것으로 예상되기 때문이다. 또한 천문학적인 치료비용은 우리나라 보험급여 체제에 편입하기 쉽지 않다. 세포배양 GMP 시설을 보유한 녹십자셀 안종성 연구소장은 "CAR-T를 보유한 빅파마들이 녹십자셀 생산시설을 이용하겠다면 모를까, 협소한 국내 시장에 별도 GMP시설을 두고 영업을 펼치기 힘들 것"이라며 "국내 면역세포치료제가 일찍 상용화돼 기술이 축적돼 있는 만큼 늦게 출발했다해도 경쟁력이 있다"고 설명했다. 김태억 범부처신약개발사업단 본부장은 "현재 상용화된 CAR-T는 기본적으로 혈액암을 대상으로 자가유래 시술방식으로 하고 있고, 부작용에 대한 우려도 있다"면서 "이 세 가지를 해결할 수 있는 시도를 우리나라에서 하고 있다. 이런 점들이 궁극적으로 성공할지는 모르지만, 첨단을 따라가고 선도할 수도 있다는 생각이 든다"며 기대감을 나타냈다. 세계적 트렌드 따라잡는 한국...제약기업 선도적 투자 고무적 CAR-T와는 달리 PD-1, PD-L1 단백질을 억제해 T세포의 면역기능을 활성화시키는 면역관문억제제는 국내 시장에서도 폭발적인 상업성을 예고하고 있다. 작년 환자단체까지 나서 투쟁을 벌인끝에 건강보험 급여 문턱도 넘어섰다. 그만큼 국내 들어온 약 중 암치료에 가장 획기적인 약제라 할 수 있다. 키트루다, 옵디보로 대표되는 이 시장에도 국내 제약·바이오사들이 베스트 인 클래스 전략으로 개발이 빠르게 진행되고 있다. 대표적인 기업은 '이뮨온시아'. 이제 갓 설립 1년이 넘은 이 회사는 올해 PD-L1 겨냥 면역관문억제제 임상 착수를 추진하고 있다. 이 회사가 주목받는건 유한양행이 미국 항체전문회사인 소렌토 테라퓨틱스(sorrento therapeutics)와 손잡고 세운 조인트벤처이기 때문이다. 유한은 1000만달러를 투자해 이뮨온시아의 지분 51%를 출자했고, 49%는 소렌토가 부담했다. 이뮨온시아는 PD-L1 항체뿐만 아니라 차세대 항암제로 기대를 모으고 있는 대식세포를 활성화하는 CD47 항체도 개발하고 있다. 최근 대식세포도 면역담당 세포로 항암제 개발자들에게 주목받고 있다. 2016년 12월 동아ST가 애브비에 기술수출한 MerTK 저해제도 타이로신 카이네이즈(tyrosine kinase) 일종인 MerTK(C-MER proto-oncogene tyrosine kianse)를 억제해 대식세포의 면역반응을 되살리는데 중점을 두고 있다. 김태억 본부장은 "동아에스티의 MerTK는 완전 노블(혁신신약)한 것"이라며 "동아는 기업 내부에 기초 연구인력을 가지고 있는데, 이는 해외에서도 보기 드문 경우"라며 최신 트렌드 기업으로 평가했다. 한미약품도 이중항체 플랫폼 '펜텀바디'를 적용한 PD-1, PD-L1 항체 기반 치료제 연구를 진행하고 있다. 특이하게도 이 프로젝트는 북경한미약품에서 맡고 있다. 지난해 3월에는 중국 바이오기업 이노벤트 바이오로직스와 공동개발 파트너십을 체결해 상업화 기대감을 높이고 있다. 현재 전임상 단계이다. 고무적인 부분은 이처럼 국내 제약사들이 항암제 트렌드에 따라 지갑을 열고 있다는 것이다. 유한처럼 해외 바이오사와 조인트벤처를 설립하는 등 오픈이노베이션 전략도 활발하게 진행되고 있다. 보령제약은 2016년 카톨릭대학교 기술지주 제1호 회사에 투자를 해 보령바이젠셀이라는 이름으로 자회사로 편입시켰다. 이 회사는 최근 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr-virus: 이하 EBV) 양성 NK/T세포 림프종 환자 대상으로 임상2상 IND 승인을 획득하며 또 하나의 T세포 면역치료제 탄생을 예고했다. 녹십자그룹은 계열사인 녹십자셀과 녹십자랩셀의 세포치료 연구를 확대하기 위해 현재 용인 본사에 500억원을 투자해 셀(cell) 센터를 짓고 있다. 2007년 허가받은 2종류의 면역세포치료제가 그래도 지금까지 남은 배경에는 녹십자, JW중외제약 그룹이 당시 개발사를 인수했기 때문이라는 해석도 있다. 그럼에도 10년 전 세계 최초 면역세포치료제가 탄생했을때 국내 제약사들이 선견지명을 갖고 더 활발하게 투자했더라면 아쉬움은 있다. 어쩌면 미국보다 먼저 CAR-T 치료제가 나올 수 있지 않았을까. 업계는 그래도 최근 자금력이 있는 국내 제약사들이 면역항암제 분야에 뛰어들면서 상업화 가능성을 높이고 있다고 보고 있다. 10년 전 벤처가 탄생시킨 면역세포치료제는 임상경험과 자금력 부족이라는 한계가 있었지만, 지금은 그나마 사정이 나아졌다는 것이다. 황유경 소장은 "우리나라 기업들이 항암제를 처음부터 끝까지 개발하는 것은 대단히 어렵다"면서도 "산학연병이라는 협력 구조가 중요하듯이 작은 기업과 큰 기업의 협력, 즉 오픈이노베이션 형식으로 가져간다면 확률을 높일수 있다"고 말했다. 그러면서 "지난 몇년간 우리 기업들도 관련 기술을 빠르게 발전시키고 있다"며 "국내 기업뿐만 아니라 해외기업과의 콜라보레이션도 활발해지고 있다는 점은 분명 고무적이다"고 덧붙였다. 김태억 본부장은 "2~3년 전까지만 해도 여전히 패스트팔로우긴 해도 남들이 하는 것을 가지고 따라했었다. 전세계적으로 보면 10년쯤 뒤떨어진 기술들이라고 할 수 있다"며 "그런데 최근 2~3년 동안 국내도 세계적 트렌드를 빠르게 따라잡는 것 같다"고 말했다. 그는 국내 항암제 연구가 트렌드를 잡게 된 배경으로 10년 이상 쌓은 항체 개발 노하우, 한미약품 등 제약사의 기술수출 성과를 꼽았다. 김 본부장은 "우리나라도 과감하게 모험적인 투자를 해서 성공을 거둘 수 있다는 것을 보여준 게 큰 자극제가 되지 않았나 싶다"고 덧붙였다.

2018년에는 제약바이오업계에 대한 기대감이 한층 고조됐다. 지난해 말 기술수출에 성공한 한올바이오파마와 제넥신이 상승세를 지속 중인 가운데, 유망신약 파이프라인에 대한 관심이 급증하고 있다. 바이로메드 역시 올 한해 주목해야 할 바이오기업 명단에 빠지지 않는 단골손님이다. 유전자 치료제로 잘 알려진 바이로메드는 국내 바이오업계에선 제법 잔뼈가 굵었다. 지난해 보건복지부 녹조근정훈장을 받았던 김선영 교수(서울대학교 생명과학부) 사례가 좋은 본보기라 하겠다. 바이로메드 창립멤버로서 연구개발을 총괄하고 있는 김 교수는 1996년 국내 첫 학내 벤처를 설립한 뒤 바이오기술 사업화 성공모델을 제시하고, 당뇨병성신경병증(DPN) 분야 최초 유전자치료제를 개발한 공로를 인정받았다. 이 같은 기대에 힘입어 바이로메드는 바이오의약품과 천연물 신약 개발 뿐 아니라, DNA 생산시설 확보도 고려하고 있다. 선도제품인 ' VM202'는 현재 당뇨병성신경병증(DPN)과 당뇨병성 궤양 관련 글로벌 3상임상을 진행 중이다. 루게릭병(근위축성축삭경화증) 및 허혈성심질환에 대해서도 국내 및 미국에서 2상임상을 준비하고 있다. 전 세계 3억 8700만명으로 집계되는 당뇨병 환자의 30~50%가 당뇨병성신경병증을 앓고 있으며, 그 중 11%가 통증성 당뇨병성신경병증(PDPN)에 해당한다는 점을 고려할 때 시장성은 충분해 보인다. 미국 컨설팅기업 뷰포인트(viewpiont)는 "기술이전 없이 당뇨병성신경병증 관련 3상임상을 성공적으로 마칠 경우, VM202의 순현재가치(risk-adjusted NPV)가 141억 달러(15조5000억 원)에 이를 것"이란 전망을 내놨다. DNA 유전자치료제부터 CAR-T 세포치료제, 천연물의약품에 이르기까지 분야를 가리지 않고 혁신에 도전하고 있는 바이로메드의 저력은 무엇일까. 데일리팜은 손미원 바이로메드 연구소장과 만나 2025년 세계 최고 유전자치료기업을 꿈꾸는 바이로메드의 청사진을 들여다봤다. 손 소장은 동아에스티에서 제품개발 연구소장 및 연구기획관리실장을 역임한 천연물의약품 연구·개발 권위자로서, 지난해 하반기 바이로메드에 합류했다. - 바이로메드에 합류하신지 반년 정도 지난 듯 하다. 오랜 기간 천연물의약품 연구개발에 매진해 오신 만큼, 감회가 남다를 것 같은데? 바이로메드가 유전자치료제 등 바이오의약품을 개발하는 회사로 잘 알려져 있다보니, 천연물 신약개발에 대해 의외라고 생각하시는 분들도 있는 것 같다(웃음). 바이로메드는 DNA 유전자치료제와 CAR-T 세포치료제, 바이오베터 등 바이오의약품 외에도 천연물 소재 의약품과 기능성 건강기능식품을 개발하고 있다. 전임상과 임상 개발, 시판 중인 제품에 이르기까지 포트폴리오도 다양하다. 바이오와 천연물, 전혀 달라보이는 두 분야에서 신약개발을 시도할 수 있었던 건 일찌감치 국내 의약품시장의 특성을 파악한 경영진의 안목 덕분일 것이다. 천연물의약품은 우리나라가 글로벌 시장에서 경쟁력을 가질 수 있는 특수 분야다. 제약업계에 오랜 기간 몸담아 왔지만 과학자로서 연구개발에 집중하는 회사에 들어와보니 감회가 새로웠다. 개발 중인 유전자치료제의 임상 성과에 대해서도 새삼 놀라고 있다. 최근에는 VM202가 어떻게 통증을 억제하고, 신경세포를 둘러싸고 있는 마이엘린(myelin)을 재생시키는지에 관한 기전연구를 진행 중이다. 빅파마들조차 시도하기 힘든 질환의 근본원인을 밝히는 작업이 국내에서 이뤄지고 있다는 데 대해 자부심을 느낀다. - 바이로메드의 여러 파이프라인 중에서도 VM202에 대한 시장의 관심이 뜨겁다. 타깃질환이 매우 다양하던데, 각각의 개발 단계에 대한 소개를 부탁드린다. 그렇다. 순수한 국내 자력기술로 미국 FDA(식품의약국)으로부터 승인된 임상시험을 진행한 최초 사례라는 점에서 자부심이 크다. VM202는 현재 4가지 적응증을 대상으로 미국과 중국, 한국 등에서 초기임상을 마쳤다. 가장 빠른 상용화가 기대되는 분야는 당뇨병성신경병증과 족부궤양 등 허혈성 지체질환이다. 미국에서 글로벌 3상임상이 진행되고 있다. 현재 미국에서 3상임상 단계에 도달한 유전자치료제는 16가지로 집계되는데, 플라스미드(plasmid) DNA를 유전자전달체로 활용하는 방식은 3건에 불과하다. 그 중 2건이 바이로메드의 연구로, 2건의 주요 임상연구(pivotal study)가 진행되고 있다. 그 외에도 루게릭병으로 알려진 근위축성축삭경화증에 대한 2상임상이 미국에서 승인 받았다. 허혈성심질환에 대해선 국내 2상임상을 진행 중이다. - 한가지 약으로 이처럼 다양한 질환에서 효과를 낼 수 있는 비결은 무엇인가? VM202의 기전에 대한 이해가 필요하다. VM202는 혈관신생(angio-genesis)에 기반을 둔 치료제로서 혈관폐색 또는 협착된 혈관의 기능을 대신할 수 있는 측부혈관의 형성을 촉진시켜 질환을 치료한다. 혈관형성을 유도하는 HGF(간세포성장인자) 유전자를 세포 내에 전달함으로써 혈관생성 단백질을 만들어 막히거나 좁아진 혈관을 우회하는 통로를 만들어내는 것이다. 단순한 근육주사만으로 치료가 가능하기 때문에 수술적 치료가 불가능한 환자들에게 적용할 수 있는 데다, 혈관 관련질환을 근복적으로 해결한다는 점에서 증상완화에 머물렀던 기존 치료제들과도 차별화된다. HGF 유전자는 혈관형성 뿐 아니라 신경세포의 재생 및 보호에도 관여한다고 알려졌는데, 덕분에 체내 혈관 관련 질환이나 신경계질환으로 다양하게 확대적용할 수 있다. - 당뇨병성신경병증 관련 VM202의 2상임상 결과는 어땠나? 3상임상 진행 현황도 궁금하다. 2상임상은 84명의 피험자를 위약군과 VM202 투여군으로 나눈 뒤 9개월까지 통증 변화를 살펴보는 형식으로 이뤄졌다. VM202 투여군에겐 한쪽 다리에 8mg씩, 양쪽 다리에 총 16mg 용량이 2주간격으로 2회 투여됐고, 위약군에겐 리리카나 뉴로펜틴, 심발타, 뉴신타 등 기존 치료제가 투여됐다. 그 결과, VM202를 투여받은 환자는 무려 9개월 동안이나 뛰어난 통증감소 효과를 나타냈으며, 유효성과 안전성 모두 위약군 대비 우수했다. 특히 리리카나 뉴론틴 비복용자군에서 통증감소 효과가 높게 나타난 점은 인상적이다. 현재 진행 중인 3상임상은 통증성 당뇨병성성신경병증 환자(477명)와 리리카 또는 뉴론틴 복용경험이 없는 통증성 당뇨병성신경병증 환자(333명)로 나뉘어 진행되며, 각각 9개월과 12개월의 추적 관찰기간을 갖게 된다. 3개월째 통증감소 효과와 50% 반응자를 주평가지표로 정했다. 2019년경 3상임상을 마무리한 뒤 2021년에 생물학적제제 허가신청서(BLA)를 제출한다는 목표다. - 최근에는 CAR-T 세포치료제를 통한 신사업 진입을 선언했다. 항암제 개발분야에서 관심이 높은 CAR-T 역시 넓게는 세포를 이용한 유전자치료제에 해당한다. 지난해 노바티스와 길리어드가 FDA로부터 CAR-T 세포치료제를 허가받으면서 주목받게 됐지만, 사실 바이로메드는 2015년 블루버드바이오에 기술이전할 때부터 관련 연구를 상당부분 진전시켜 왔다. CAR-T 치료제란 암 환자로부터 면역세포인 T세포를 분리한 뒤 CAR 유전자를 발현시켜 환자에게 재주입하고, 암세포만 죽이는 기술을 말한다. CAR-T 치료제 개발에는 CAR 유전자 최적화 기술 외에도 벡터생산기술, 세포처리기술 등이 요구되는데, 바이로메드에는 이러한 플랫폼 기술과 임상진행, 생산 경험이 축적돼 있다. 고형암 또는 혈액암에서 많이 발현되는 CAR 유전자 4가지(VM801, 802, 803, 804)를 개발했고, 그 중 VM801을 기술이전 했으니 남은 3가지 후보물질의 전임상이 차질없이 진행된다면 2020~22년까지 3건의 임상시험에 진입한다는 계획도 무리는 아닐 것이다. - 천연물 사업 분야에선 진양제약과 다래복합추출물(PG102P)의 국내 상용화 계약을 체결했는데? 바이로메드가 개발한 건강기능식품 PG102는 식용과일인 다래(Actinidia arguta)열매로부터 추출 분리한 물질이다. 다래 추출물은 일찌감치 아토피피부염 환자 대상의 임상시험을 통해 가려움증과 삶의 질 개선 효과가 탁월한 것으로 확인됐다. 심한 가려움증을 호소하는 투석환자들에게도 도움을 줄 수 있을 것으로 생각돼, 개발을 추진하게 된 것이다. 투석환자의 소양증 개선용 제품으로 다래복합추출물의 국내 상용화 계약에 양사가 합의함에 따라, 진양제약은 PG102P의 국내 판매 및 제조 등 독점실시권을 행사하게 됐다. 바이로메드는 제품 개발 단계의 임상시험과 상용화 이후 원료를 독점적으로 공급하게 되며, 임상시험 중 소요되는 연구개발 제반 비용은 양사가 공동부담 한다. 바이로메드는 한의학에서 처방되던 방법들로부터 비롯된 아이디어를 양약화 하는 시도를 하고 있다. 다래 추출물을 활용한 소양증 치료제 외에도 전립선비대증(HX109)과 호흡기질환(HX110), 불면증(HX111), ADHD(HX210) 등 천연물을 활용한 기능성 소재 및 전문의약품 후보물질이 전임상 단계에 포진하고 있어, 잠재력이 높다. - 바이로메드의 장기 비전을 소개한다면? 바이로메드는 VM202의 뒤를 이을 후속 파이프라인으로 pTX, pQX 등 플라스미드 DNA 신제품 개발을 추진 중이다. 가능한 빨리 임상단계에 진입할 수 있는 질환을 선별해 2018년말까지 적응증을 확정하고, 2025년까지 VM202보다 높은 가치를 지닌 임상 2건을 마친다는 목표를 세웠다. 장기 비전은 국내를 넘어 세계 최고의 유전자치료기업으로 발돋움하는 것이다. 시장경쟁력과 성공가능성, 사업 확장성을 갖췄으니 유전자치료제로 가장 많은 매출액을 내는 바이오기업이 되자는 목표를 달성할 수 있다고 본다. 개인적으로는 전 세계적으로 사용될 수 있는 의약품을 개발하고, 바이로메드를 세계 5위 안에 드는 기업으로 성장시키고픈 소망이 있다.

'세상 좋아졌다'는 말은 어쩌면 IT산업보다 제약산업에 더 어울릴지도 모르겠다. 불과 20년전 만 하더라도 사망했을 환자가 약 하나로 수명을 연장하는 세상이 됐으니 말이다. 물론 항암제의 발전과 진화는 지금이 완료형은 아니다. 아직 수많은 언맷 니즈(medical unmet needs)는 있지만 사실상 '독'이라 할 수 있는 항암화학요법이 전부였던 때와 비교하면 의사들은 확실히 스마트폰을 사용하기 시작했다. 특정 바이오마커를 따라 특정 유전자 변이 환자에 대해 탁월한 효능을 발휘하는 표적항암제는 이제 내성 문제 해결의 가능성을 제시할 만큼 진화했으며 면역항암제는 그 적응증의 제한이 느껴지지 못할 정도로 올라운드 플레이어로써의 가능성을 보여주고 있다. 2018년 현재, 우리가 만나게 될 항암제는 얼마나 더 똑똑해졌을까? (2012년 미국 모 병원의 진료실) 주치의: 양쪽 다리 모두에 괴사성 근막염이 발생했습니다. 항암제 투여를 중단해야 합니다. 치료를 지속하다간 절단해야 할 수도 있습니다. 톰: 뭐라구요, 완치율이 90%라고 하시지 않았습니까? 주치의: 그랬죠, 일반적으로 표준치료법을 시행받은 급성림프구성백혈병 소아 환자의 90%가량이 완전관해에 도달합니다. 나머지 10%는 에밀리처럼 치료효과를 보지 못하구요. 톰: 선생님, 방법이 없을까요? 우리 에밀리는 이제 겨우 6살입니다! 주치의: 펜실베니아대학에서 CART-19라고 불리는 새로운 암치료법을 개발 중이라고 들었습니다만, 아직 허가 전이라 치료효과를 장담하기 어렵습니다. 면역세포에 유전자 변형을 일으키는 방식이어서 심각한 부작용이 발생할 수도 있구요, 마침 에밀리 같은 소아 백혈병 환자가 대상이라던데, 혹 임상시험에 참여시킬 의향도 있으십니까? 톰: 우리 에밀리를 살릴 수 있는 희망이 있다면 참여해 봐야지요! 위 대화는 지난해 10월 미국 매사추세츠 의학협회가 발행하는 학술지에 실린 리사 로젠바움(Lisa Rosenbaum) 교수의 기고문(NEJM 2017; 377:1313-1315)을 토대로 데일리팜이 재구성한 내용이다. 로젠바움 교수(브리검여성병원)는 '비극, 인내, 그리고 기회'라는 제목의 글을 통해 CAR-T 치료제의 첫 투여 환자였던 에밀리 화이트헤드(Emily Whitehead)의 사연을 소개했다. 그로부터 5년 뒤 12세 소녀가 된 에밀리는 FDA(미국식품의약국) 항암제자문위원회가 세계 첫 CAR-T 치료제의 승인 여부를 결정하는 자리에 참석하며 화제를 모았다. 네이처는 에밀리에게 '살아있는 증거(Living testimonial)'란 별명을 부여하며 '2017년 10대 인물(Nature's 10)'로 선정했다. 에밀리 외에도 임상시험에 참여했던 환자의 90%에서 완전관해(CR) 효과를 경험한 것으로 전해진다. 암세포 살인마, CAR-T에 열광하는 이유는? ' CAR-T 치료기술'은노바티스의 '킴리아(티사젠렉류셀-T)' 허가를 계기로 과학계와 산업계의 관심을 한몸에 받게 됐다. 2017년 제약바이오업계를 가장 뜨겁게 달군 키워드였다 해도 과언은 아니다. CAR-T란 체내 T세포에 키메릭항원수용체(Chimeric Antigen Receptor)를 발현시켰다는 뜻에서 비롯된 용어다. 암환자에게서 T세포를 추출한 뒤 유전자 재조합 기술을 통해 암세포와 싸울 수 있는 능력을 극대화하고, 재주입하는 기술을 지칭한다. 기존 항암제처럼 계속 투여하지 않아도 되는 데다 정상세포의 손상을 최소화 하면서도 암세포를 효과적으로 사멸할 수 있다는 장점 덕분에 '암세포 연쇄살인마' 또는 '살아있는 약물(living drug)'로 불리고 있다. 간염 이후 차세대 먹거리를 찾아헤매던 길리어드는 지난 8월 CAR-T 치료제 개발에 특화된 카이트파마를 인수했고, 그로부터 2개월 여 만에 '예스카타(액시캅타젠 시로루셀)'의 FDA 허가를 따냈다. 이달 초에는 세포치료제 관련 플랫폼 기술을 보유한 셀 디자인 랩을 인수하며 CAR-T 치료제 개발에 주력하겠다는 의지를 보여줬다. 노바티스와 길리어드 외에도 존슨앤존슨(J&J), 화이자, 로슈, 다케다 등에 이르기까지, 내로라 하는 회사들은 기업인수 또는 지분투자와 같이 다양한 형태로 CAR-T 연구개발에 뛰어드는 추세다. 전 세계적으로 진행 중인 CAR-T 관련 임상건수만 100여 건에 이르는 것으로 알려졌다. CAR-T 와 관련된 글로벌 임상건수만 100여 건에 이르는 것으로 확인되는데, 다행히 국내에서도 이 같은 흐름에 발 맞춰 다양한 연구들이 추진 중이다. 2015년에 독자적으로 개발한 CAR-T 기술을 미국의 바이오기업 블루버드바이오에 이전했던 바이로메드를 필두로 녹십자셀, 유한양행, 앱클론 등 국내 기업들도 CAR-T 치료제 개발에 박차를 가하고 있다. 표적항암제→면역요법…항암치료 패러다임 전환 CAR 기술은 면역세포의 일종인 T세포가 암세포만을 선택적으로 찾아가 공격하게 만든다. '키메릭항원수용체'라는 새로운 형태의 단백질에 '암세포에 대한 선택성'과 '암세포 살상을 위해 필요한 T 세포 활성화 기능'을 동시에 담아낸 것이다. 덕분에 항원제시세포나 별도의 T 세포 활성 신호 없이도 효과적으로 암세포를 없앨 수 있었다. 1989년 이스라엘 와이즈만 연구소 과학자들에 의해 처음 소개됐던 이 기술이 30년도 되기 전에 빛을 보게 된 건 최근 몇년새 면역요법에 대한 관심이 급증한 것과 관련이 깊다. 2010년 FDA는 미국의 생명공학기업 덴드리온(Dendreon Corporation)이 개발한 전립선암 백신 '프로벤지(시풀룩셀-T)'를 허가했다. 기존 항암화학요법이나 방사선치료에서 동반됐던 부작용 없이 전립선암 환자들의 생존기간을 연장할 수 있다는 치료용 백신의 개념이다. 세포면역요법이 공식적인 암치료제로 인정된 첫 사례였다. 이듬해에는 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'가 전이성 흑색종 성인 환자 대상으로 FDA 허가를 받았고, 2014년 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 '옵디보(니볼루맙)'가 허가되면서 본격적인 면역항암제 시대의 막이 올랐다. 신라젠을 통해 잘 알려진 항암바이러스가 상용화된 것도 비슷한 시기다. 2015년 FDA 허가된 암젠의 '임리직'은 피부 및 림프절에 나타난 흑색종 병변을 치료하는 최초의 종양용해성 바이러스 치료제로서, 병변 부위에 직접 주사할 경우 암세포 내부에서 복제를 거듭해 사멸시키는 기전을 갖는다. 키워드는 T세포…암 면역치료제 개발 열기 증가 IMS 연구소에 따르면, PD-1, PD-L1 항체를 필두로 CDK 억제제, CTLA-4 항체, CAR-T 세포치료제 등 다양한 유형의 암 면역치료제 개발 연구가 세계 각국에서 활발히 진행되고 있다. T세포는 최신 면역치료제 개발의 핵심 키워드다. PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3 등의 면역체크포인트를 억제하거나 OX40, CD137, CD27, CD40 등 보조활성인자를 자극하는 것과 같이 T세포를 직접 자극하는 방식이 주를 이룬다. Treg, MDSC, TAM, IDO 등 체내 면역기능 억제를 유발하는 인자들을 억제하거나 화학요법 및 방사선요법을 통해 면역반응을 자극하는 것처럼 T세포를 간접 자극하는 시도도 확인된다. 그 외에는 NK cell과 대식세포(macrophage)를 타깃하도록 디자인된 치료제들이 개발될 것이란 전망이다. 또한 CAR-T 영역에선 CAR 발현 기간을 줄임으로써 부작용 발생 위험을 낮추거나 자가유래 T세포 대신 동종유래 T세포 또는 NK 세포를 활용하는 방식, 혈액암이 아닌 고형암에 대한 임상시험 등 새로운 시도들이 이어지고 있다. 치료효과를 넘어 생산과 유통의 효율을 증가시키기 위해서다. 정재균 바이로메드 연구소장은 "주노테라퓨틱스가 5건의 환자사망 이후 연구중단을 선언하면서 생명을 위협할 수 있는 심각한 부작용에 대한 해결책을 찾기 위해 다양한 아이디어가 제시되고 있다"며, "CAR를 발현하는 T세포가 환자의 몸에서 머무르는 기간을 조절하는 것이 주요 전략이다. CAR 유전자를 mRNA에 담아 T세포에 전달함으로써 CAR 발현 기간을 단축시키거나 부작용이 나타나는 시점에 T세포의 활성 스위치를 끄는 방법 등이 가능하다"고 소개했다. CAR 기술의 발전을 위해 고려돼야 할 과제로는 ▲적절한 항암 표적 발굴과 선정 ▲CAR 디자인의 최적화 ▲상업화를 위한 생산, 유통의 효율성 제고 등을 꼽았다. 현재까지의 성과가 B세포 유래 혈액암에 국한돼 있고, 대개 환자 본인에서 유래한 자가 T세포에 CAR 유전자를 전달해 치료제를 만들고 있어 대량생산이 어렵다는 한계를 극복해야 한다는 설명이다. 정 소장은 "세포 치료제의 특성상 먼 거리를 이동하기가 쉽지 않는데, 이는 결과적으로 비용을 높여 많은 환자에게 혜택을 주거나 사업화 하는 데 걸림돌이 되고 있다. 화이자가 프랑스계 바이오기업인 셀렉티스와 함께 건강한 타인의 CAR-T를 암환자에게 주입하는 치료방법을 개발 중인 건 그러한 한계를 극복하려는 시도"라며, "동종유래 T세포 외에도 NK 세포를 이용하거나 냉동보관 기술 개발을 위한 노력이 진행되고 있다"고 소개했다. 의료계, 면역항암제 병용으로 장기 생존 기대감 키워 의료계는 암환자들의 장기 생존기간을 늘릴 수 있는 해법을 '면역항암제의 병용'에서 찾는다. MSD의 키트루다와 BMS·오노의 옵디보, 로슈의 티쎈트릭(아테졸리주맙), 아스트라제네카의 임핀지(더발루맙), 화이자·머크의 바벤시오(아벨루맙), 내년 초 허가가 예상되는 사노피·리제네론의 '세미플리맙'에 이르기까지, 여러 종류의 면역관문억제제가 상용화 됨에 따라 병용시도가 증가하고 있다. 면역관문억제제를 중심으로 다양한 T세포 활성화 전략은 암환자의 전체 생존기관을 증가시킴은 물론 치료반응의 지속성을 장기간 유지시킬 것으로 기대된다. 조병철 세브란스병원 종양내과 교수는 "현재 나와있는 PDL-1, PD-1, CTLA-4 등 수용체에 작용하는 면역항암제들은 기전이 달라, 병용 시너지를 볼 수 있을 것이라 판단된다. 이후 다른 바이오마커를 타깃으로 하는 약제들도 개발중이기 때문에 면역항암요법의 미래는 '병용'이 될 것이다"라고 말했다. 면역항암제는 반응을 보이는 환자에서 대부분 드라마틱한 치료 효능을 보이지만 반응률 자체에 한계가 있다. 따라서 반응률을 높이기 위한 대안으로 병용요법이 회자되고 있는 것이다. 다만 문제는 안전성이다. 탄게이 시워트 시카고대학교 종양내과 교수는 "2개 이상의 면역항암제 병용시, 아마 반응률은 현저히 상승할 것이다. 그러나 면역 과잉으로 발생하는 감염 등 치명적 부작용에 대한 가능성도 배제할 수 없다"고 밝혔다. 아울러 "따라서 환자의 특성에 따른 적합한 조합을 찾아 최대한 독성 관리가 가능한 컨디션을 만들어 내는 것이 중요하다. 이 부분에 대해서는 앞으로 많은 연구가 이뤄져야 할 것이다"라고 강조했다.

보툴리눔 톡신 시장 경쟁이 갈수록 치열해지는 가운데 메디톡스가 적응증 추가를 통한 차별화 전략에 시동을 거는 모습이다. 메디톡스는 지난 28일 식품의약품안전처로부터 메디톡신주(클로스트리디움 보툴리눔 독소 A형)의 새로운 효능·효과를 확인하는 2상 임상시험계획서를 승인받았다. 새로운 임상시험은 만성 편두통 환자를 대상으로 메디톡신의 유효성 및 안전성을 확인하기 위해 무작위 배정, 이중눈가림, 위약대조 방식으로 진행된다. 서울대병원과 한림대강남성심병원, 을지병원, 분당서울대병원, 동국대일산불교병원 등 5곳이 실시기관으로 지정됐다. 메디톡신은 현재 ▲18세 이상 성인 양성 본태성 눈꺼풀 경련 ▲20세 이상 성인 뇌졸중과 관련된 상지 국소 근육 경직 ▲2세 이상 소아뇌성마비 환자 강직에 의한 첨족기형에 대한 치료 목적 외에 ▲20~65세 성인의 눈썹주름근, 눈살근 활동과 관련된 중등증~중증 미간주름의 일시적 개선 등에 대한 효능·효과를 인정받고 있다. 지난달에는 특발성 과민성 방광 증상을 가진 여성 환자 대상의 1상 임상시험을 승인받았으며, ▲경부근긴장이상 치료에 관한 3상임상 ▲중등증 이상의 외안각 주름 개선 효과를 평가하기 위한 1/3상 등 올 한해 동안 다양한 임상시험을 승인받은 것으로 확인된다. 제약업계는 메디톡스가 이처럼 다양한 임상시험을 추진하는 데 대해 치료적응증을 확대를 통한 경쟁력 확보전략이라는 평가를 내놓고 있다. 비슷한 맥락에서 대웅제약은 ▲중등증 이상의 외안각 및 미간주름 개선 효과를 평가하기 위한 3상임상 ▲양성교근비대증(사각턱) 개선 효과에 관한 2상임상을 승인 받았다. 휴온스 역시 지난 10월 중등증~중증의 미간주름 개선이 요구되는 성인을 대상으로 휴톡스와 보톡스를 비교하는 3상임상을 승인받은 것으로 알려졌다. 휴톡스의 경우 내년 상반기 중 국내 출시가 가능하다는 관측이 나오고 있어, 메디톡신과 직접적인 경쟁이 불가피한 상황이다. 한편 가장 많은 적응증을 보유하고 있는 보툴리눔 톡신 제제는 엘러간의 보톡스다. 보톡스는 이미 만성 편두통 성인 환자에 대한 두통완화 적응증을 인정받았다. 그 외에도 ▲양성 본태성 눈꺼풀 경련 ▲소아 뇌성마비 환자 강직에 의한 첨족기형 ▲경부근긴장이상 ▲원발성 겨드랑이 다한증 ▲뇌졸중 관련 상지경직 ▲방광기능장애 등에 적응증을 갖고 있는데, 올 상반기에는 주요우울장애(MDD) 환자들을 대상으로 3상임상을 진행한다는 계획을 공개한 바 있다.

신규경구용항응고제를 의미하는 노악( NOAC)이 가파른 성장세를 보이고 있다. 해외에선 이미 와파린 처방량을 추월한지 오래고, 국내에서도 2015년 7월 보험급여가 확대된지 2년이 넘으면서 시장규모를 키워나가는 단계다. 다만 대부분의 리얼월드 데이터가 서양인 위주로 진행됐다는 아쉬움이 남았는데, 그러한 진료현장의 수요를 충족시켜줄만한 연구논문이 발표되면서 학계의 주목을 받고 있다. 서울대병원 최의근·차명진교수팀이 국내 환자 3만 여 명을 대상으로 진행한 한국인 최초 NOAC 리얼월드 데이터다. 자렐토(리바록사반)와 엘리퀴스(아픽사반), 프라닥사(다비가트란)까지 NOAC 3개 품목을 전부 포함시킨 데다 아시아지역 리얼월드 연구 중 가장 규모가 큰 덕분에 뇌졸중 분야 최고 권위를 자랑하는 국제학술지(Stroke 2017;48:3040-3048) 10월호에 게재되기도 했다. 이번 연구를 주도한 최의근· 차명진 교수(서울대병원 순환기내과)를 만나 국내 최초 노악 리얼월드 데이터의 세부결과와 의의를 살펴봤다. - 이번 논문이 국내 최초이자 아시아 최대 규모로 진행된 노악의 리얼월드 데이터라는 점에서 더욱 의미가 큰 것으로 안다. 왜 연구를 진행했나. 최의근(이하 최): 국내에서 심방세동 발생이 증가함에 따라 한국인 대상 역학연구의 중요성도 높아지고 있다. 국민건강보험공단 자료를 활용할 수 있다는 건 우리나라만의 강점 아닌가. 빅데이터를 적극 활용하자는 의도로 3년 전 차명진 교수를 포함해 10명의 연구진들이 참여하는 부정맥 빅데이터 모임을 꾸렸는데, 연구 성과가 제법 된다. CHA2DS2-VASC score가 한국인에게도 뇌졸중 예측모델로서 적합한지에 관한 내용부터 체중과 심방세동의 연관성, 심방세동 고위험군 등 관련 논문이 올해 들어서만 13편 발표됐다. 그 중 하나가 NOAC의 실제 효능과 안전성을 살펴본 이 논문이다. 2015년 기준 국내 심방세동 환자는 대략 28만명으로 집계됐다. 2008년 보다 2배 정도 증가한 셈인데, 정작 CHA2DS2-VASC score 2점 이상임에도 와파린이나 NOAC 등 항응고제를 처방받는 환자 비율은 절반에 불과했다. 이에 대한 연구논문도 내년 초 출판될 예정이다. 심방세동에 대한 사회적 관심이 보다 증가해야 함을 시사하는 결과라 하겠다. 차명진(이하 차): 전 세계적으로 항응고치료의 중요성이 강조되고 있다. 미국, 유럽 등의 가이드라인도 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위한 적극적인 항응고제 투여를 권고한다. 하지만 지금까지 발표된 노악의 리얼월드 데이터는 대부분 서양 위주였다. 한국인만의 고유 데이터가 없었을 뿐 아니라 아시아 데이터는 대만 정도에 불과했던 것이다. 건강보험공단의 빅데이터를 활용할 수 있는 환경이 갖춰져 있는 우리나라에서 노악의 리얼월드 데이터가 나와야 할 필요성은 충분했다고 본다. 기존에는 단일기관 연구 뿐이라 환자수가 적었는데, 빅데이터를 통해 전체 의료기관을 아우를 수 있는 자료가 마련됐다는 점에서 의미가 크다. - 최근 국내 심방세동 환자가 급증하는 이유는 무엇이라고 보나? 최: 고령화 시대로 접어들면서 75~85세 노인층이 늘어난 점이 가장 큰 영향을 끼쳤을 것이다. 그 외 심방세동 발생 위험이 높은 심부전 환자수가 늘어난 것과 심방세동에 대한 인식 자체가 높아진 것과도 관련이 있다고 판단된다. - 이번 연구 결과에 비춰볼 때 국내 환자에서도 NOAC의 효과 및 안전성이 충분히 입증됐다고 이해해도 되나? 차: NOAC 투여군과 와파린 투여군으로 나눈 뒤 ▲허혈성뇌졸중 ▲두개내출혈 ▲모든 원인에 의한 사망 발생률과 더불어 3가지 지표를 결합한 복합평가변수까지 총 4개 지표를 비교했다. 그 결과 허혈성뇌졸중을 제외한 나머지 3개 지표에서 NOAC이 와파린 대비 우월한 것으로 나타났다. 자렐토(0.9%)와 프라닥사(0.6%), 엘리퀴스(0.5%) 3가지 약물 모두 와파린(1.3%) 대비 두개내출혈 발생률이 낮았고, 사망률도 자렐토(4.5%)와 프라닥사(2.4%), 엘리퀴스(1.5%)가 와파린(4.6%)보다 감소됐다. 3개의 개별 평가변수 중 2가지 결과가 좋았으니 당연히 복합평가변수도 NOAC 투여군에서 우월할 수 밖에 없지 않나. 한국인에서도 와파린보다 NOAC이 유용할 수 있음을 확인한 결과다. 최: 국내 뇌졸중 환자에서 출혈 발생률이 유독 높다는 건 잘 알려져 있다. 따라서 출혈 위험이 낮은 약제를 선택하는 게 상당히 중요한데, NOAC 3가지 약제 모두 와파린 대비 두개내출혈 위험을 낮췄다는 점은 매우 중요한 메시지다. 다만 하위군 분석 결과는 조금씩 차이가 있다. 예를 들어 NOAC 신규처방 환자(2만 3262명)만 별도 분석한 결과 엘리퀴스(HR 0.32)와 프라닥사(HR 0.43) 2가지 약제만 와파린 대비 두개내출혈 발생률을 유의하게 감소시켰고, 자렐토(HR 0.71)는 와파린과 유의한 차이를 보이지 못했다. 75세 이상 고령 환자(1만 4164명)를 분석했을 땐 3가지 약물 모두 와파린보다 유의하게 두개내출혈 발생률을 낮춘 반면(HR 0.63), 신기능저하(GFR≤50Ml/min) 환자(1319명)의 경우엔 엘리퀴스 복용 환자에서만 두개내출혈이 발생하지 않았다. - NOAC의 효능이 뛰어나다지만 와파린과 가격차가 크지 않나? 허혈성뇌졸중 발생률이 대등하게 나왔고, 약에 따라서는 사망률 차이가 크지 않은 경우도 있는데 와파린보다 낫다고 단정지을 수 있나? 최: 2년 전 보험급여가 확대되면서 환자부담 비용이 많이 낮아졌다. NOAC 치료비용이 1개월에 3만원이라면 와파린은 몇천원 정도의 차이다. 제가 환자라도 NOAC을 먹겠다면 표현이 될까. 둘 중 하나를 선택할 수 있는 상황이라면 비교 자체가 어렵다는 얘기다. 와파린은 조심해야 할 음식도 많고, 혈액검사를 자주 해야 하는 데다 출혈 위험도 높기 때문에 실제 환자들이 일상생활에서 겪는 불편감은 상당하다. 부정맥학회 차원에서 심방세동 치료지침을 정리하고 있어, 내년에는 우리나라 고유의 가이드라인이 나올 것이다. 빅데이터 기반의 리얼월드 데이터가 마련됐으니 NOAC 사용을 적극 권고하는 내용이 반영될 것으로 예상된다. 다만 CHA2DS2-VASC score 2점 미만이어서 보험적용이 어렵거나 신기능 저하가 심한 경우엔 불가피하게 와파린을 처방하는 경우도 있다. 차: 같은 생각이다. 한국인 등 동양인들은 상대적으로 INR 수치가 유지되는 비율이 매우 낮다. 출혈 위험이 높다보니 충분한 용량을 쓰지 못하는 데 따른 영향도 있을 것이다. 비용부담이 되지 않는다면 NOAC을 쓰는 편이 한결 낫다고 생각한다. - 데이터를 살펴보면 약제별로 조금씩 아웃컴 차이를 보이는데, 처방선호도에도 영향을 미칠 수 있을까? 최: 결론부터 얘기하자면 이번 연구는 NOAC 개별 약제를 비교하는 데 목적을 두고 있지 않다. NOAC 전체 그룹과 와파린을 비교하려는 취지기에 세부비교는 불가능하다. 수치 차이는 있지만, 세 약제 모두 비슷한 경향성을 보였다. 와파린(4.6%)과 유사한 사망률을 보였던 자렐토(4.5%) 역시 다른 약제들보다 열등하다고 말하기는 어렵다. 인과관계를 따지기 어렵다는 리얼월드 연구 자체의 한계라고도 볼 수 있을 것이다. 자렐토를 처방받은 환자의 CHA2DS2-VASC score가 3.6점으로 엘리퀴스(3.54점)나 프라닥사(3.51점) 처방군보다 높았다는 것도 영향을 미칠 수 있다고 본다. - 환자특성에 따라 선호하는 약제는 있지 않나? 유럽, 미국 가이드라인조차 어떤 환자에게 어떤 약을 쓰라고 권고하진 않는다. 유럽심장학회(ESC)가 위장관계 출혈 위험이 높거나 신장애, 고령 환자에게 엘리퀴스를 권고하고 있지만, 아직은 전문가 의견 수준이어서 근거가 부족하다. 현재로선 답변을 드리기 어렵고, 부정맥 빅데이터 모임 차원에서 위장관계 출혈 경험이 있는 환자와 75세 이상 환자 대상으로 NOAC 처방 결과를 비교하는 연구를 계획하고 있으니 그 결과가 나오면 어느 정도 정리가 가능할 것이다. - 하루 한번 또는 하루 2번과 같은 복약횟수가 환자순응도나 약동학적 차이에 영향을 미친다고 보나? 영향은 있을 수 있다. 가령 자렐토가 하루 한번 먹는 약이라 복약편의성이 높다는 의견이 있는가 하면, 프라닥사나 엘리퀴스처럼 하루 2번 복용하는 편이 약동학적으로 우월하다고 보는 견해도 존재한다. 둘다 맞는 얘기다. 한국사람들이 워낙 한번에 먹는 걸 좋아하니 자렐토가 순응도 면에서 나을 수도 있고, 출혈 경향성이 높은 환자들에겐 하루 2번 복용하는 약제가 안전성 측면에서 나을 수 있다. 개인적으론 저녁에 일이 많거나 고령 환자인 경우에 하루 1번 먹는 약을 처방하는 편이 좋다고 생각한다. 물론 개별 환자의 특성을 고려해 담당의사가 결정해야 할 사안이다. 아직은 데이터가 없어서 복약횟수가 환자 아웃컴에 미치는 영향을 평가하기 위한 연구를 진행하고 있다. 내년 초에는 2016년 데이터까지 포함된 새로운 연구 결과가 나올 수 있을 것으로 예상한다. - NOAC 및 심방세동과 관련해 다양한 연구를 진행 중이신데, 추가로 기대해볼 만한 연구를 소개한다면? 차: 그동안은 대만 연구 결과가 아시아인의 NOAC 데이터를 대표했다. 대만 연구에선 저용량 사용군이 90%를 차지하는 것으로 나타나 아시아인에게 NOAC을 감량해야 하는 것으로 받아들여져 왔다. 그런데 국내 데이터에선 저용량 사용군이 60%, 일반용량 사용군이 40%로 별반 차이가 없었다. 향후 NOAC 적정용량에 관한 연구가 진행된다면 유용할 것으로 생각된다. 최: 실제 학계에선 아시아인에게 어떤 용량이 적절한지가 매우 중요한 관심사다. 일본에선 자렐토 10mg과 15mg 2가지 제형만 허가됐고, 실제 투여용량도 낮춰서 사용하고 있다. 대만 역시 프라닥사 110mg만 사용하는 것으로 안다. 우리나라의 경우 해외 데이터를 참고해 일반용량을 사용하고 있는데, 안전성 문제는 나타나지 않고 있다. 아시아인이라고 해서 반드시 감량처방해야 하는 건 아닌 듯 하다. -2년전 급여기준이 확대되면서 NOAC 사용량이 대폭 늘었는데, 현재 NOAC 급여기준에 아쉬움도 있나? CHA2DS2-VASC score를 책정할 때 성별요소도 작용한다. 여성인 경우 1점이 더해지지만 남성이면 1점을 받을 수 없다. 가령 고혈압을 동반한 남성은 나이와 무관하게 뇌졸중 위험이 높지만, CHA2DS2-VASC score가 1점이어서 NOAC 급여기준을 충족시키지 못할 수 있다는 의미다. 다행히 유럽에서 CHA2DS2-VASC score 1점이라도 NOAC 치료가 필요하다는 가이드라인이 나왔다. 일본에서도 최근 CHA2DS2-VASC score 1점인 남성이 저평가되고 있다는 데이터가 발표된 바 있다. 이처럼 NOAC 치료혜택에서 소외돼 온 환자들을 위해 급여기준을 확대하기 위해 부정맥학회 차원에서 준비하고 있다.

한올바이오파마와 제넥신이 연달아 기술수출에 성공하면서 관심이 모아지고 있다. 빅파마에 비해 상대적으로 작은 규모인 국내 바이오벤처가 글로벌로 향할 수 있었던 핵심은 기술의 '혁신성'에 있었다. 지난 19일 한올바이오파마는 스위스 로이반트 사이언스에 항체신약 HL161을 기술수출하는 약 5000억원대 계약을 체결했다. 뒤이어 지난 22일 제넥신이 면역항암 신약 하이루킨(GX-7)을 약 6000억원에 기술수출하는 계약을 중국 아이맵과 맺었다. 양사가 이번에 체결한 기술수출 계약의 특징 중 하나는 계약 체결 후 수백억원대 계약금을 10일에서 30일 이내에 받는다는 조건이었다는 점이다. 국내 제약·바이오기업의 기술수출 계약으로는 드물다. 실제 한올바이오파마는 지난 26일 스위스 로이반트 사이언스에 기술수출한 항체신약 Hl161에 대한 계약금 약 324억원을 전부 받았다고 밝혔다. 제넥신은 아이맵으로부터 약 130억원의 계약금을 받을 예정이다. 임상 1상 단계에 있는 파이프라인이 100억원 이상의 계약금을 단시일 내에 수령한다는 조건으로 계약을 맺었단 것은 그만큼 신약의 '혁신성'이 해당 치료제 시장과 다국적사들의 입맛을 당겼단 분석이다. ◆한올바이오 300억원대 계약금 10일 이내 받는 조건은 혁신신약에 대한 자신감 한올바이오의 HL161은 자가면역질환 치료제다. 신체 내에서 단백질과 항체가 분해되는 기전을 활용한다. FcRn이라는 단백질을 막아 세포 안에서 분해되지 않고 혈액으로 되돌려져 증가하는 '자가항체'를 차단한다. 세포 내에 자가항체를 가두어 분해시키는 방식으로 자가면역질환의 원인인 자가항체를 죽이는 근본적인 치료법이다. 해당 치료제 시장은 미국에서만 약 8조원인 것으로 알려졌다. 기존 치료 방식은 대용량의 면역글로불린을 신체에 주입해 자가항체 농도를 낮추거나, 환자의 혈액을 빼내 자가항체를 분리하는 혈장분리반출술로 근본 원인인 자가항체를 제거하는 방법이 아니었다. 아울러 두 치료법은 5일 이상의 입원을 필요로 하며 환자의 고통과 부작용이 심하다는 단점도 지적돼 왔다. 면역글로불린 주입 방식은 급성신부전과 바이러스 감염 위험이 있으며, 혈장분리 방식은 저혈압과 저칼슘혈증 등 부작용이 있다. HL161은 피하주사 방식으로 1~2주에 한 번만 맞으면 된다. 간편하면서 빠르고 고통이 없다. 또 가격도 기존 방식 대비 저렴하다. 무엇보다 자가항체로 생긴 질환이라는 발병 관계만 명확하다면 어느 질환에든 쓰일 수 있다. 근본적 치료제로서 기존 치료법 대비 부작용과 효능, 가격적 장점 등이 혁신신약 기대치를 높였단 평가다. ◆면역조절 기능 인자에 지속형 플랫폼을 적용한 제넥신의 새로운 면역항암제 GX-7 제넥신의 면역치료제 GX-7은 3개의 질환을 대상으로 한다. 만성 HPV감염 질환과 림프구 감소증, 암(고형암·뇌암)이다. 핵심은 신체 면역조절 기능 인자인 인터루킨-7(IL-7)을 활성화 시키는 기술이다. IL-7은 신체 면역세포인 T세포를 증가시킨다. 이를 활용한 면역항암 신약이 하이루킨(HyLeukin)이다. 면역항암제 개발에 나선 제넥신은 IL-7의 최대 단점인 단백질 구조 불안정성에 따른 낮은 생산성과 짧은 반감기를 자체 개발한 N-텀 엔지니어링 기술과 hyFc 약효 지속 플랫폼을 적용해 생산 수율을 높이면서 반감기를 늘려 항암 신약 개발 난관을 넘을 수 있었다. 제넥신에 따르면 현재 유일하게 상업화된 유사 계열로는 IL-2가 있지만 T세포의 짧은 지속성과 증식 제한, 독성 문제 등이 있다. 그러나 하이루킨은 IL-7을 통해 면역항암제에 필수적인 T세포 자체 증식 능력은 물론 표적력·생존률 등 자체 기능을 강화시켜 암 사멸 효능을 증대시킨 혁신신약으로 평가받을 수 있게 됐다. 무엇보다 IL-7은 T세포 중에서도 강한 항암 효과를 지닌 메모리 T세포를 늘리면서도 지속형 플랫폼을 적용해 6개월 이상 T세포 증식 및 증강 효과를 나타내 항암치료 후 보조적 역할도 한다는 제넥신의 설명이다. 하이루킨이 면역항암제와 차별화 되는 점이다. 제넥신은 향후 "하이루킨을 단독투여 시 환자 체내 T세포를 증가시켜 면역력과 생존율을 증가시키고, 면역관문억제제와 항암 백신, CAR-T 등 항암제와 병용투여로 T세포 증가와 지속력을 강화하는데 활용하겠다"고 개발 전략을 설명했다. GX-7은 건강한 환자를 대상으로 하는 1상은 마친 상태다. 면역항암제로는 고형암을 적응증으로 국내 말기암 환자 30~40명을 대상의 안전성과 효력, 최적 용량을 확인하는 국내 1b상을 진행할 계획이다. 미국 내 설립한 네오이뮨텍을 통해서는 뇌암을 적응증으로 IND 신청을 한 상태이며 2018년 중 국내와 미국 동시 1b상 진입이 예상된다. 면역질환 치료제인 GX-7은 림프구 감소증과 감염성 질환을 적응증으로도 임상이 이뤄지고 있다. 감염성질환 중 만성 HPV질환 치료제 개발을 목표로 국내 1b상이 진행 중이다. 2018년 중순 마무리 될 것으로 보인다. 제넥신은 추후 타 감염증으로도 질환군을 확대할 계획이다.

임상연구 분야에서 클라우드 기반 솔루션을 제공하는 메디데이터가 일양약품의 신약개발을 위한 플랫폼을 제공한다. 메디데이터는 27일 일양약품이 현재 중국에서 진행하고 있는 만성골수성백혈병 3상 임상에 메디데이터의 글로벌 표준 전자자료수집·관리, 보고를 아우르는 메디데이터 레이브(Medidata Rave)와 임상 대상자의 무작위 배정과 시험약 관리·배송을 통합 관리하는 메디데이터 밸런스(Medidata Balance RTSM)를 도입할 예정이다고 밝혔다. 메디데이터는 "임상시험 계획부터 설계, 관리, 분석, 보고를 아우르는 전 과정에서 비용을 절감하고, 데이터 품질을 개선할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다. 일양약품은 메디데이터의 여러 서비스를 통해 양질의 임상 데이터를 확보하고, 다국가 임상시험 역량을 한층 더 강화해 신약개발 과정의 효율성을 높일 방침이다. 향후 PPI제제, 백신 등 일양이 진행할 신약 임상시험에 메디데이터의 글로벌 표준 플랫폼을 추가로 적용하기로 했다. 연구 성과와 관련된 문제점을 사전에 파악하고 임상연구 업무 흐름을 간소화할 것으로 기대된다. 궁극적으로는 양질의 신약개발 파이프라인을 확보하는데 적극 활용할 계획이라는 메디데이터의 설명이다. 일양약품 연구개발 관계자는 "메디데이터 솔루션은 까다로운 승인과정을 필요로 하는 다국가 임상 진행 시 글로벌 표준에 부합하도록 지원한다"며 "이번 파트너십을 통해 신약개발 진행과정을 간소화하고, 양질의 데이터를 확보해 제품화를 앞당길 수 있을 것으로 본다"고 말했다.