[데일리팜=이혜경 기자] 국내 실제임상근거를 기반으로 등재시점 이후 임상시험 결과를 비교한 결과, 위암 표적치료제 '사이람자(라무시루맙)'와 유방암 표적치료제 '캐싸일라(트라스투주맙)'의 실제임상자료 생존기간이 더 짧은 것으로 나타났다.사이람자는 임상시험 자료의 전체생존기간(OS)이 9.6개월(8.5-10.8)이었으나 심사평가원 청구자료의 분석결과는 7.9개월(6.3-8.4)로 나타났고, 연구 참여 병원의 진료기록 분석결과는 10.0개월(9.3-10.7)로 나타났다.캐싸일라는 관찰기간이 충분치 않아 치료 후 병이 악화되지 않은 무진행 생존기간(PFS)을 비교했는데, 진료기록 분석 결과에서 임상시험의 9.6개월과는 1.6개월 짧은 8.0개월(6.8-9.4)로 차이를 보였다. 이 같은 결과는 심평원이 12일 공개한 의약품 급여관리를 위한 실제임상근거(RWE, Real-World Evidence) 플랫폼 마련 후향적 연구(연구책임자 김동숙 박사, 변지혜 박사)를 통해 드러났다.심평원은 RWE 생성을 위해 국내 RED를 활용한 성과연구 대상으로 릴리의 '사이람자(라무시루맙)'와 로슈의 '캐싸일라(트라스투주맙엠탄신)'를 선정, 대한항암요법연구회 소속 의료진 242명(68개 병원)의 진료기록을 수집·분석해 건강보험 등재 당시 제약회사가 무작위대조시험자료(RCT, Randomized Controlled Trials)와 비교하는 방식으로 연구를 진행했다.◆사이람자=등재 시 근거자료로 활용된 RCT에서는 파클리탁셀 단독요법 대비 사이람자와 파클리탁셀 병용 요법이 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였다.우선 심평원은 청구자료를 기반으로 사이람자 등재된 시점인 2018년 5월부터 2018년 12월까지 처방 이력이 존재하는 환자를 대상으로 환자별 위암 최초 확인일로부터 2019년 5월까지 사망여부를 파악했다. 그 결과 1419명 환자 가운데 1023명이 사망했다. 전체생존기간의 중앙값은 약 240일(7.9개월)로 RCT의 9.6개월 보다 짧았다.투여기간 동안 투여횟수는 4회 이하 투여 환자가 전체의 약 55%로 가장 많았고, 5~6회, 10회 초과 순으로 나타났으며 전체 환자의 평균 투여횟수는 5.3회로 나타났다.Cox 비례위험모형(Cox proportional hazards model)을 이용해 생존기간에 영향을 미치는 영향 인자를 분석한 결과, 유병 기간이 1년 이상일 때, 투여기간이 12주 이상일 때, 투여 횟수가 7회 이상일 때, 상급종합병원일 때 통계적으로 유의하게 생존 기간이 길었다.병원의무기록(EMR)자료를 이용한 성과 연구 결과에서는 사이람자 환자에서 Kaplan-Meier 생존분석 결과, 질병의 진행까지의 기간(TTP)은 4.2개월, 무진행생존기간(PFS)은 4.03개월, 전체 생존기간(OS)은 10.03개월(95% CI, 9.33-10.73개월)을 보였다.이들 RWD을 기반으로 RWE를 본다면, 사이람자와 파클리탁셀(paclitaxel)의 병용요법 환자 청구자료 분석 결과는 RCT 대비 생존기간이 짧게 나타나고 환자증례기록 분석 결과의 생존기간은 길게 나타난 결과를 얻을 수 있었다.다만 청구자료는 임상 정보를 파악할 수 없었고 환자 증례기록 자료에서는 진료를 받던 요양기관에서 사망한 사례만 확인할 수 있다는 한계점이 있었다.◆캐싸일라=등재시점인 2017년 8월~2018년 7월까지 1년 동안 캐싸일라를 한 번 이상 처방받은 환자를 대상으로 유방암 최초 확인일로부터 2019년 5월까지 사망여부를 확인한 결과, 1009명 중 331명이 사망했다.전체생존기간의 중앙값은 약 449일(15개월)로 RCT에서 보고된 29.9개월(Dieras et al, 2017)이나 22.7개월(Krop et al,2017) 보다 짧았다. 하지만 심평원은 2017년 8월에 국내 급여 개시로 관찰 기간이 충분하지 않은 한계가 있다고 밝혔다. EMR 데이터에서도 캐싸일라 사용 환자의 무진행생존기간은 6.8개월(6.2-7.4)을 보였는데, , 중앙 전체생존기간에 도달하기에는 추적 관찰기간이 짧았다.캐싸일라 사용 환자의 RCT, 환자증례기록, 청구자료 분석 결과를 각각 비교 한 결과, 위암에 비해 생존기간이 긴 유방암의 특성 고려 시, 등재 후 환자 추적기간이 짧아 전체생존기간의 비교는 의미가 없다는 결론에 도달했다.◆의약품 급여 관리에 RWE 기반 마련해야=심평원은 이번 연구를 통해 등재 후 실제 효과를 분석해 임상시험자료와 비교한 것 이외, 조사자간 일치도 및 신뢰도 점검 실시, 분석 결과의 재현성 검증을 통한 신뢰도 높은 RWD 수집에 대한 표준화된 체계 및 모범사례를 제시했다고 평가했다.­문헌고찰, 청구자료 분석, 병원의무기록 분석을 통해 등재 시에 확인된 의약품의 효능과 등재 이후 보고된 의약품의 효과 등의 차이를 확인한 만큼, RWD를 활용해 급여약을 관리해야 한다는 얘기다.또 RWE가 등재 시 제출되는 경제성평가 연구와 같은 비용효과성 평가 근거 자료에도 영향을 줄 수 있는 만큼, 전향적 연구 방법에의해 효용 (utility/삶의 질 QALY)과 실제 비용 등의 해당 RWD를 수집하고 경제성 평가 연구를 추가로 실시해 볼 필요가 있다고 제안했다. 다만 RWD를 활용한 성과연구의 한계로 이상반응 수집 등을 위한 의료진의 적극적 노력, 타 요양기관 환자 사망여부 연계, 청구자료와 EMR 연계, 삶의질과 실제 비용 등의 추가 조사 필요 등을 꼽았다.심평원은 향후 신뢰할 수 있는 수준의 RWD를 수집해 실제 의약품 급여관리에 활용 가능한 RWE 플랫폼 마련이 필요하다고 했다.이를 위한 단기방안으로 자료수집 법적 근거 마련, 요양급여의 기준에 관한 규칙 및 명세서 서식 변경을 통한 청구자료의 고도화, 국내 RWE 활용 로드맵 수립, 전향적 RWD 수집 방안 제시 등을 들었다.특히 전향적 RWD 수집을 위해 ▲신약 등재 시 약제급여평가위원회에서 약제비 관리에 영향을 주면서 불확실성이 큰 정보 등 검토기준을 고여해 RWD 수집 필요성을 결정 ▲약평위에서 국내 RWD 수집이 결정되면, 대조군을 포함한 자료 수집 조건의 급여관리 계약 실시(대조군은 현재 사용 중이거나직전 사용 약제를 대상으로 함) ▲보건복지부, 심평원, 건강보험공단, 임상전문가, 의약품 성과 연구 전문가, 통계전문가, 환자단체, 제약사의 컨소시움 구성해 프로토콜(Protocol) 개발 ▲해당 의약품 사용 시 급여관리을 위해서 환자 및 요양기관에서는 심평원 데이터베이스로 월 1회 이상 업로드 ▲제약사 RWD 레지스트리 운영비용 부담 등이 필요하다고 했다.장기 방안으로는 개인정보보호 마련, 유관기간 통합 레지스트리 구축, 통합적 자료 연계를 통한 국내 RWD 활용 가능성 제고 등이 필요하다는게 심평원의 의견이다.기호균 심사평가연구실장은 "이 연구는 RWD를 수집·분석해 RWE로 활용하는 가능성 확인 사례연구로, 위암과 유방암 약제를 대상으로 실제 임상 현장에서 진료를 담당하는 의료진이 직접 수행해 그 정확성을 높였다"며 "12월 초 심평포럼을 개최해 연구 성과를 공유하고, 각계 전문가의 의견을 듣는 자리를 마련할 예정"이라고 했다. 용어 설명 ◆실제임상근거(Real-World Evidence; RWE)실제임상자료(Real-World Data; RWD)를 수집·분석한 문헌이다.◆실제 임상자료(Real-World Data; RWD)의약품이 시판된 후의 효과를 볼 수 있는 현실 자료로, 건강보험 청구자료, 병원 진료기록, 설문조사(예: 삶의 질 조사), 시판 후 의약품조사 자료 등이 있다.◆무작위대조시험(Randomized Controlled Trials, 이하 RCT)에 기반한 의사결정일반적으로 의약품의 등재 시 임상적 유용성은 시험 대상 환자를 엄격히 선정하고 통제된 조건에서 단기간 동안 수행된 RCT의 결과인 효능 (efficacy)으로 검토한다. ­ 하지만 등재 후 실제임상현장(Real-World)에서는 다양한 특성을 가진 여러 환자들이 장기간 사용한 결과인 의약품의 효과(effectiveness)가 나타나기 때문에 효과와 효능은 차이가 있을 수 있음. 즉, 등재 시 검토되는 RCT만으로는 의약품 급여관리에서 임상적 유용성에 관한 불확실성이 존재한다.