유방암 효과 입증했지만...ADC, 폐암 적응증 확보 난항

• 다토포타맙 미국과 유럽서 허가 신청 철회…트로델비도 임상 중단
• 후발주자 임상은 계속…MSD·리가켐바이오·피노바이오 등 도전장

[데일리팜=손형민 기자] 항체약물접합체(ADC) 신약이 적응증별로 임상 성과의 희비가 엇갈리고 있다. Trop-2 단백질 표적하는 주요 ADC들은 유방암에서 효과를 입증하는데 성공했지만, 비소세포폐암 임상을 실패하며 적응증 확대에 난항을 겪고 있다. 길리어드의 트로델비, 다이이찌산쿄와 아스트라제네카의 다토포타맙은 모두 폐암 임상에서 생존기간 혜택을 입증하는 데 실패했다.

Trop-2를 타깃하는 두 ADC가 비소세포폐암에서 유효성이 확인되지 않아 후발주자들의 임상결과에도 관심이 모아진다. 현재 MSD를 비롯해 레가켐바이오와 피노바이오가 TROP-2 ADC 후보물질을 개발 중이다.

Trop-2 타깃 ADC, 폐암서 유효성 입증 실패

3일 관련 업계에 따르면 다이이찌산쿄와 아스트라제네카는 최근 개발 중인 ADC 후보물질 다토포타맙데룩스테칸의 유럽 허가 신청을 철회했다. 유럽의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)는 다토포타맙의 허가를 비권고한 바 있다.

다토포타맙은 다이이찌산쿄와 아스트라제네카가 개발 중인 두번째 ADC다. 두 회사는 유방암, 위암, 비소세포폐암 등에 허가를 획득한 엔허투를 보유하고 있다.

Trop-2 단백질은 유방암에서 과발현되는 세포막항원으로 특히 삼중음성유방암의 90% 이상에서 과발현된다. 다토포타맙은 Trop-2 단백질과 결합해 세포독성물질을 암세포 내부로 투하한다. 표적항암제와 세포독성항암제의 장점은 살리고 건강한 세포의 손상을 최소화할 수 있는 강점이 있다.

다토포타맙은 임상 3상 TROPION-Lung01 연구에서 유효성을 입증하는 데 실패했다. TROPION-LUNG01 임상3상 연구는 이전 치료 경험이 있는 진행성/전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 다토포타맙과 세포독성암항암제인 도세탁셀을 1대 1 비교했다.

임상 결과, 다토포타맙은 전체생존기간(OS) 14.6개월, 도세탁셀은 12.3개월로 차이가 나타났지만 통계적으로 유의성을 확보하지는 못했다.

다이이찌산쿄와 아스트라제네카는 미국에서도 TROPION-Lung01 연구 기반 허가 신청을 지난해 11월 철회했다. 다만 다토포타맙은 임상2상 TROPION-Lung05 연구를 통해 EGFR 양성 비소세포폐암 치료제로서 가능성을 확인해, 개발사들은 폐암에서 도전을 계속 이어나가겠다는 계획이다.

길리어드 '트로델비'

Trop-2를 타깃하는 길리어드의 트로델비 역시 폐암 임상서 1차 평가변수를 충족하지 못했다. 트로델비는 세포표면항원 Trop-2에 결합하는 단클론항체와 암세포를 파괴하는 DNA 회전효소 억제 약물(TOP1 inhibitor payload) SN-38로 구성된다.

현재 국내에서는 길리어드가 삼중음성유방암에 허가된 트로델비를 통해 여러 고형암으로 적응증 확대를 모색하고 있지만 비소세포폐암 임상에서 유효성을 확인하지 못했다.

EVOKE-01로 명명된 임상3상 연구는 4기 전이성 비소세포폐암에서 트로델비와 도세탁셀의 유효성과 안전성을 비교하는 방식으로 진행됐다.

1차 평가변수는 OS, 2차 평가변수는 고형암 반응평가기준(RECIST v1.1)이 평가한 무진행생존(PFS), 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR) 등이었다.

임상 결과, 트로델비는 도세탁셀 대비 유효성 경향이 확인됐지만 OS에서 통계적으로 유의한 데이터를 확보하지 못했다. 트로델비는 일반적으로 양호한 내약성을 나타냈으며, 안전성 측면에서 새로운 문제점의 징후는 확인되지 않았다.

길리어드는 EVOKE-01 연구를 중단했지만 자궁내막암, 소세포폐암 등으로 트로델비의 적응증 확대를 모색하고 있다.

후발주자 임상은 계속

TROP-2를 개발하고 있는 국내외 제약바이오업계의 임상에도 관심이 모아진다. 특히 TROP-2 ADC들이 폐암에서는 임상을 실패했지만 유방암에서는 유효성을 확인한 만큼, 후발주자들은 유방암을 우선적으로 타깃할 가능성이 높아졌다.

MSD는 삼중음성유방암 적응증 확보를 목표로 MK-2870의 임상3상 연구를 진행 중이다. MK-2870은 MSD가 지난 2022년 중국 케룬 바이오텍으로부터 14억1000만달러 규모로 중국지역을 제외한 글로벌 권리를 도입해온 ADC다.

MSD는 삼중음성유방암을 비롯해 자궁내막암, 비소세포폐암 등 다양한 고형암종에서 가능성을 확인하겠다는 계획이다.

리가켐바이오는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 임상시험계획(IND)을 승인받아 현재 미국에서 임상1/2상 연구를 진행 중이다. 이 회사는 2023년 2월 얀센과 TROP2 타깃 ADC 신약후보물질 ‘LCB84’의 기술이전 계약을 체결한 바 있다.

LCB84는 삼중음성유방암, 비소세포폐암 등 다양한 고형암을 타깃할 수 있는 ADC 후보물질이다. 전임상에서 LCB84는 토포이소머라아제 페이로드 기반 TROP2 ADC 약물이 불응하는 고형암에서 효과를 보인 바 있다. 토포이소머라아제는 엔허투 등 주요 ADC에 적용된 기술이다.

리가켐바이오는 지난해 6월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 IND를 승인받아 현재 미국에서 임상1/2상 연구를 진행 중이다. 임상에서 리가켐바이오는 LCB84 단독요법과 LCB84+면역항암제 병용요법의 예비효능을 확인한다는 계획이다. 얀센은 LCB84의 전 세계 개발과 상용화에 대한 권리를 갖고 리가켐바이오와 임상을 공동 진행할 예정이다.

피노바이오는 TROP-2 타깃 ADC 후보물질 PBX-001의 전임상을 진행하고 있다. PBX-001은 비임상에서 확인된 강한 효력과 낮은 독성, 우수한 안정성 결과를 토대로 약물-항체 비율(DAR)을 트로델비와 동일한 8개 수준으로 맞춰 진행하고 있다.

PBX-001은 트로델비와 비교 평가한 생체 내 실험에서도 효능을 입증했다. 혈액, 종양미세환경, 암세포 내의 다양한 생체 내 상황을 모사한 pH(산성도) 조건들과 인간 혈청(human serum) 내에서 PBX-001은 트로델비 대비 높은 안정성이 나타났다.