"프라닥사, 한국인 항응고제로 적격"

• 아시아인 대상 RE-LY 하위 연구 결과…출혈 안전성 우수

[단박인터뷰]=마사츠구 호리 오사카 심혈관질환 메디컬센터장 김성순 국군수도병원 순환기내과 교수

호리 센터장(왼쪽)과 김성순 교수가 항응고제 처방의 패러다임 전환에 관해 논하고 있다.

항응고제 '와파린'을 복용하고 있는 심방세동 환자들은 최근 기대감속에 하루하루를 살고 있다.

출혈 유발, 피부괴사, 저혈압 등 심각한 부작용을 유발함에도 불구하고 지난 50여년간 대체약이 없어 복용해야 했던 와파린에 대한 두려움과 부담감에서 해방될수 있는 날이 머지 않았기 때문이다.

처음에 살서제(쥐약)로 개발됐던 와파린은 지난 1940년대경 인간에게 투여되기 시작했다. 그러나 혈액응고 인자 중 여러인자(2,7,9,10)에 작용하는 기전으로 인해 많은 음식, 약물 상호작용이 나타났다. 또 임상적으로 예측이 어려운 약리활성을 가짐에도 불구, 와파린 수준의 치료 효과를 가질 수 있는 대체제 개발이 어려웠다.

많은 제약사들이 와파린 대비 동등 이상의 효과와 뛰어난 안전성 그리고 복용의 편리성을 갖춘 이상적인 제제를 개발하기 위한 많은 투자가 이뤄졌다.

이같은 과정을 거쳐 수십만개 후보물질중 베링거인겔하임의 ' 프라닥사(성분명 다비가트란)'와 바이엘의 ' 자렐토(리바록사반)'가 세상에 나왔다. 전문의들은 새로운 항응고제들의 등장을 놓고 '항응고 치료 패러다임의 전환'이라고까지 평가하며 기대감을 드러내고 있다.

이중 '비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증 위험감소' 적응증에 대한 급여 출시가 먼저 이뤄질 예정인 프라닥사는 최근 아시아인 대상 RE-LY 하위 연구 결과를 내놓았다.

데일리팜이 항응고제 분야 석학인 마사츠구 호리 일본 오사카 심혈관질환 메디컬센터장과 김성순 국군수도병원 순환기내과 교수를 만나 아시아인의 항응고제 처방에 대한 지견을 들어본다.

마사츠쿠 호리 박사

-우선 간단하게 아시아인 대상 RE-LY 하위 연구에 대한 설명을 부탁한다.

(호리 박사)아시아인 대상 RE-LY 하위그룹 분석 연구는 임상에 참여한 1만8113명의 환자군 중 약 15%인 아시아인들 2782명을 대상으로 와파린 대비 효능과 안전성을 검토해 본 연구다. 본 연구가 의미 있는 이유는 기존의 많은 문헌연구들에서 아시아인들의 출혈위험이 서양 인구에 비해 상대적으로 큰 경향이 있다고 나타나고 있었기 때문이다.

RE-LY 본 연구가 와파린 대비 프라닥사의 효능과 안전성을 살펴 본 기념비적인 연구였다면 이번 하위그룹 분석 연구는 아시아인에 대한 데이터를 직접적으로 검토할 수 있는 동시에 아시아계와 비아시아계 환자들을 상호 비교 할 수 있는 좋은 수단이었다는 점에서 고무적이다.

또 이번 연구는 RE-LY 본 연구와 비교했을 때 프라닥사의 뇌졸중 예방효과를 아시아인 대상으로 일관되게 입증했다는 데에도 의미가 있다. 프라닥사150mg 1일2회 요법은 와파린 요법에 대비해 심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중을 유의하게 감소시키고 상대적 위험도를 25%까지 낮추는 것으로 나타나 새 항응고제 가운데 유일하게 와파린 대비 우월성을 입증한 것으로 밝혀졌다.

-항응고제를 얘기할때 가장 많은 우려가 출혈(bleeding) 이슈다. 아시아인에 대한 분석 결과에서 이에 대한 안전성은 어떠했나?

(호리 박사)이번 연구에서 프라닥사의 출혈위험이 와파린 대비 상당히 낮은 것으로 나타났다. 대출혈 및 전체 출혈에 있어 와파린 대비 유의미한 감소 효과를 보인 것이다. 특히 아시아 환자군에서 전체출혈 감소 효과가 더 큰 것으로 나타났다.

아시아인 대상 RE-LY 하위그룹 분석 연구에서는 프라닥사가 와파린 대비 위장관 출혈 역시 더 많이 감소시켜 준 것으로 확인됐다. 이는 아시아인들에게 프라닥사가 더욱 안전하게 사용될 수 있는 약제라는 점에서 매우 좋은 소식이라고 생각한다.

-혹시 한국인과 일본인 사이에서 연구 결과에 차이가 있었는가?

(김성순 박사)연구결과를 국가별로 구분해 결과를 말하기는 어렵다. 그러나 일본인과 한국인은 유전적인 면과 생활습관 면에서 매우 비슷한 인종적 특성을 가지고 있기 때문에 큰 틀에 있어 연구결과는 유사하게 나타난다고 볼 수 있겠다.

-이번 연구가 실제 임상현장에서 사용할 때 어떤 의미를 가질 지 궁금하다. 프라닥사가 향후 급여 출시됐을때 국내 의료진에게 미칠 영향은 어떨 것으로 보는가?

(호리 박사)일본의 경험에 비춰 보자면 프라닥사는 작년 3월에 출시돼 일년 반 정도 임상현장에서 사용 경험을 쌓았다.

출시 초기엔 약제의 허가사항에 해당하지 않는 환자군, 즉 신기능에 장애가 있는 환자나 고령환자에게도 처방됐던 경우가 있어 출혈 부작용 보고가 발생했으나 이후엔 허가 사항 범위 안에서의 처방 패턴에 대한 인식이 높아져 현재는 적절한 환자에게 안전하게 처방되고 있다.

몇 가지 점들만 주의하면 프라닥사는 상당히 안전하고 효과적으로 사용할 수 있는 약제이다. 아시아 환자들에게 있어서는 더더욱 그렇다.

프라닥사 150mg 과 110mg 모두 대출혈 발생 위험과 전체출혈 발생 위험을 상당히 낮춰 주는 등 아시아인에서 위험한 출혈의 발생빈도를 낮춰주는 효과가 비아시아인에서 보다 더 잘 나타나고 있기 때문에 아시아인에게 있어서는 프라닥사가 와파린에 비교해 사용도 편리하고 효과도 상당히 좋은데다 안심하고 사용할 수 있는 제제다.

일본에서는 심방세동 환자가 백만명 정도로 추정되고 있는데 그중에서 15%가 프라닥사로 치료를 받고 있는 것으로 집계 되고 있다. 미국이라든지 독일 같은 경우에는 150mg이랑 110mg 사용 비율이 50:50 정도로 나오고 있는데 일본에서는 그 비율이 30:70 정도로 파악되고 있다.

김성순 박사

-일본에서는 프라닥사와 자렐토가 모두 처방되고 있는 것으로 알고 있다. 임상 및 처방 경험에서 두 치료제 간 차이점이 있었나?

(김성순 박사)직접비교 임상이 없기 때문에 두 약의 우월성을 논하기는 어렵다. 또 실제 처방 측면에서도 큰 차이는 없다고 생각된다.

(호리 박사)단지 프라닥사의 경우 일본에서 출시된 지 2년째 접어들어 다양한 처방 경험들이 확보되고 있다. 축적된 경험을 바탕으로 환자의 특성에 따라 두 가지 용량이 안전하게 처방돼 효능을 입증하고 있다.

자렐토 역시 일본에서 올해 처방이 시작돼 차차 처방 경험들이 축적될 것이다.

참고로 일본은 신약의 경우 1년 동안은 최대 2주까지만 처방이 가능하다. 그러나 프라닥사는 이미 출시 2년째 접어들어 처방에 대한 어떤 제약도 없다.

-김성순 교수님께 묻고 싶다. 이제 프라닥사가 국내에 급여 출시 될 텐데, 후배 의사들에게 새로운 경구용 항응고제 처방에 대한 조언을 부탁한다.

(김성순 박사)우선 많은 일반의(GP)들이 처방에 어려움을 느낄 것으로 보인다.

다만 와파린을 주로 처방하던 경향을 따라가 보면 와파린은 출혈 위험성이 있을 뿐 아니라 치료 범위가 좁아 일주일 또는 한달 간격으로 주기적 피검사를 통한 모니터링이 필요했다.

그런데 프라닥사는 이 같은 절차가 필요 없기 때문에 상당히 처방과 복용이 편리한 약제다. 그렇다고 해서 처방과 복용의 편리성만 보고 사용돼선 안 될 것이다. 프라닥사는 70% 이상이 신장을 통해 대사된다.

현재 식약청 허가 사항에 따르면 CrCl(크레아티닌 청소율)이 30에서 50인 경우에는 프라닥사 110mg이 사용이 권장되고 50이상에서는 프라닥사 150mg 이 권장되고 있다. 신장기능이 CrCl 30 미만으로 아주 심하게 떨어져 있는 환자에게는 사용하지 못하게 되어 있으니 환자의 신장 기능 상태를 파악하여 적절한 용량을 처방하는 것이 필요하다. 이러한 주의사항을 간과하는 경우가 발생해선 안 된다.

고령환자는 특히 처방에 유의해야 한다. 약물 복용을 잘 준수하지 못할 수 있고 입원 중에 이뇨제를 사용할 경우 치료율이 떨어질 수 있다. 환자들 중에서 건강상태가 좋지 못한 고위험군 대상으로 처방 후 관찰에 주의를 기울인다면 큰 문제 없을 것이다.

-우리나라 항응고제 시장도 많은 변화가 생기겠다. 마지막으로 프라닥사의 급여 출시가 와파린 사용 등에 어떤 영향을 미칠 것인지, 또 경쟁 품목에 비해 먼저 급여화가 이뤄진 점이 어떻게 작용할 것인지에 대한 예측을 해본다면?

(김성순 박사)결국 시장에서의 반응은 가격에서 나올 것이라고 생각한다. 미국에서도 반응이 두 가지가 있다. 프라닥사를 신뢰하고 사용해야 한다는 그룹과 아직도 와파린을 먼저 처방해야 한다는 그룹이 있다.

후자는 와파린의 저렴한 가격과 수십 년 간 축적된 처방 경험을 믿는 것이다. 미국에서는 고위험군 환자에게는 아직도 와파린을, 프라닥사는 아직 저위험군 중심으로 처방되고 있다. 와파린은 아직도 임상현장에서 전통적인 영향력을 발휘하고 있는 것이다.

다만 프라닥사가 먼저 출시되기 때문에 분명히 경쟁 약제들에 비해 시장선점 효과는 누릴 것이라고 본다.

(호리 박사)일본에서 상당히 흥미로웠던 사실은 프라닥사가 출시된 이후 와파린과 프라닥사의 처방량이 모두 증가했다는 점이다.

와파린을 대체해서 와파린의 세일즈는 떨어지고 프라닥사가 많이 늘 것이라 예상했었는데 전혀 다른 결과가 나왔다. 이는 프라닥사의 출시와 함께 아무래도 심방세동 환자들의 치료 필요성에 대한 인식이 더욱 확대됐기 때문이었다고 보고 있다.

실제로도 심방세동 환자 중 40~50%가 치료를 전혀 받지 않고 있거나 아스피린만 복용하고 있던 상태였는데 이것은 의료적 측면에서 상당히 바람직하지 않은 현상이었으며 이에 의료진들이 적극적으로 치료에 나서서 바로잡혀 가는 것으로 보인다.