SK바이오팜이 1일(현지시각) 미국 워싱턴에서 개막한 미국뇌전증학회 연례회의(AES 2017)'에 참가하며 글로벌 시장 대상으로 본격적인 홍보를 시작했다. AES는 뇌전증 및 신경생리학 분야 전문가들이 모여 질환을 연구하고 치료법을 토의하는 세계 최대 규모의 학술행사 중 하나다. 매년 미국 워싱턴에서 열리며, 올해는 12월 1일~5일까지 5일간 개최된다. 이번 학회에서 SK바이오팜은 세계 유수의 제약사들과 어깨를 나란히 하며 독립부스를 활용해 자사의 브랜드 인지도 향상을 위한 활발한 홍보활동을 펼쳤다. 이번 대회의 주력품목은 뇌전증 치료제로 개발 중인 Cenobamate로, 현재 임상3상을 진행하고 있다. 내년도 미국 FDA(식품의약국)에 신약허가신청서(NDA)를 제출하기 위해 준비 중이다. 그 외에도 미국 재즈사와 공동 개발 중인 수면장애 신약후보물질(SKL-N05)은 지난 6월 3상임상을 마친 뒤 글로벌 수면시장 공략을 앞두고 있다. 현재 NDA 사전미팅을 마치고, NDA를 준비 중인 단계다. SK바이오팜 조정우 대표는 "뇌전증 신약의 상업화를 앞두고 이번 학회에 참가하게 됐다. SK바이오팜 의 임상 파이프라인과 향후 상업화 전략에 대해 적극적으로 알릴 계획"이라고 밝혔다.

유럽심장학회(ESC 2017)에서 차세대 지질치료제로 급부상한 인클리시란(inclisiran)의 개발사 앨라일람(Alnylam), 베링거인겔하임과 비알코올성지방간염(NASH) 치료제 공동개발 계약을 체결한 생명공학기업 디서나 파마슈티컬즈(Dicerna Pharmaceuticals), 지난 9월 일동제약과 신약 공동개발 계약을 맺은 올릭스. 이들 세 회사의 공통점은 ' RNA 간섭(RNA interference, RNAi)' 기술을 기반으로 신약개발에 도전장을 냈다는 것. RNA 간섭이란 세포 내 단백질 합성에 관여하는 RNA가 특정 유전자의 발현 등에 영향을 끼치는 현상을 말한다. 질병을 일으키는 유전자의 발현을 억제하기 때문에 소분자 약물이나 항체가 접근할 수 없었던(undruggable) 타깃의 치료제 개발이 가능하다. 그 중에서도 올릭스는 세포 내 단백질 합성 과정에서 DNA 유전정보를 단백질로 옮기는 '메신저 RNA'에 주목했다. siRNA 세포 내 전달에 관한 특허기술(cp-asiRNA)을 갖췄고, 국소투여 질환에 집중하는 전략을 통해 RNAi 치료제의 개발장벽을 극복해 나가고 있다. 올릭스의 RNAi 원천기술이 접목된 비대흉터 치료제(OLX101)는 자체개발 RNAi 물질 가운데 아시아 최초로 임상진입에 성공했으며, 유럽 임상 신청을 목전에 뒀다. 폐섬유화 치료제(OLX201)와 황반변성 치료제(OLX301) 역시 내년 글로벌 임상진입을 준비 중이다. 2020년까지 OLX101의 상용화에 성공한다는 계획. 지난 10월에는 기술보증기금과 나이스평가정보로부터 기술성평가 A등급을 받아, 내년 초 코스닥 상장을 노리고 있다. 데일리팜은 홍선우 연구소장과 만나, 한국의 제넨텍을 꿈꾸는 핵산치료제 개발기업 올릭스의 전망을 살펴봤다. - 우리나라에서 RNAi 기술이 주목을 받은 건 얼마되지 않은 듯 한데, 회사 연혁이 어느 정도 됐는지 궁금하다. 올릭스란 이름에도 특별한 뜻이 있나? 2010년 창립 당시에는 RNA 간섭 기술을 바탕으로 다양한 질병에 대한 신약을 개발한다는 뜻에서 BMT(BioMolecular Therapeutics)로 출발했다. 올릭스란 이름을 갖추게 된 건 2014년 10월부터다. Oligonucleotide(올리고뉴클레오타이드)와 Accelerate의 첫 발음 차음인 'X'를 합성한 말로, 이동기 대표(CEO)가 고민 끝에 기업명을 면경했다. - 크레이그 멜로(Craig Cameron Mello)와 앤드류 파이어(Andrew Zachary Fire)가 'RNA 간섭' 현상을 규명한 공로로 노벨생리의학상을 받은 시기가 2006년 아닌가. 10년이 지나도록 성과가 나오지 않은 이유가 있는지? 크레이그 멜로와 앤드류 파이어가 RNAi 현상 자체를 발견한 때가 1998년이었다. 2000년대 들어 외부에서 sRNA를 합성한 다음 체내 세포에 넣으면 부작용 없이 유전자 억제가 가능하다는 사실이 밝혀지면서 신약개발에 대한 기대감이 커졌는데, 치료제 개발의 장벽이 하나둘 발견되기 시작했다. 첫 째는 표적유전자를 억제하기 위해 세포 내에 도입된 siRNA가 면역반응을 유발하거나 비표적유전자를 억제하는 등의 부작용을 나타낼 수 있다는 오프-타겟 효과(off-target effect)다. 두 번째는 siRNA를 원하는 세포나 장기로 효과적으로 전달하는 기술이 어렵다는 전달 문제였다. RNA는 세포벽을 통과하기에 크기가 큰 데다 세포벽과 반발력을 갖는 음전하를 띄고 있어 RNA의 구조적 특징 때문에, RNA를 세포내부로 전달하기 어렵다. 혈액 내에 존재하는 핵산분해효소 때문에 표적에 도달하기 전에 분해되기 쉽고, 전신투여할 경우 표적장기 또는 조직에 정확히 전달되지 못한다는 점이 신약개발의 큰 허들로 작용한 것이다. 현재 올릭스의 안과 자문을 맡고 있는 자야크리시나 암바티(Jayakrishna Ambati) 교수(버지니아주립대학 비젼사이언스센터)의 논문은 가장 큰 위기였다. sRNA 분야 혁신신약으로 기대를 모았던 황반변성 치료후보물질이 혈관 또는 면역계에 예기치 않은 이상반응을 일으킬 수 있다는 내용이 네이쳐지(Natuare 2008;452:591-597)에 실리면서 3상임상이 중단됐고, RNAi 치료제 개발에 뛰어들었던 빅파마들도 대거 떠나갔다. - 그렇다면 올릭스는 RNAi 치료제 개발의 장벽을 어떻게 극복했나? 올릭스는 RNAi 치료제 개발의 난제를 자체 개발한 플랫폼 기술로 해결했다. 올릭스의 독자적인 유전자 억제기술인 비대칭형 RNA(asiRNA)는 기존 siRNA와 동등한 유전자 억제 효율을 가지면서도, 각종 면역반응과 비특이적 유전자 조절 부작용 등의 문제점을 나타내지 않는다. 구조특허를 통해 대부분의 RNAi 신약개발에 사용돼 왔던 작은 간섭 RNA(siRNA)의 오프-타겟 효과를 극복한 것이다. 두 번째 siRNA를 세포 내부로 전달하는 기술은 cp-asiRNA(cell penetrating asiRNA)로 해결할 수 있었다. 지금까지 대부분의 업체들은 리포좀이나 폴리머 전달체를 이용해 siRNA를 감싸는 방법으로 RNA의 음전하를 상쇄시켜 RNA가 세포벽을 통과하는 효율을 높여주고자 했다. 하지만 전달체들이 세포벽에 흡착돼 독성을 나타내거나 체내 단백질들과 상호작용을 통해 원치 않는 물질(complex)을 형성하는 경우가 많았는데, cp-asiRNA는 비대칭 RNA구조에 간단한 화학적 변형을 도입함으로써 세포 투과율을 높였다. 별도의 전달체 없이도 세포벽을 바로 통과하고, 높은 유전자 억제 효율을 나타낼 수 있다는 점이 동물실험에서 입증됐다. 피부와 눈 같이 혈중 안정성에 구애 받지 않는 부위를 선정함으로써 혈액 내 분해(degradation) 문제를 돌파한 것도 올릭스만의 독자적인 전략이다. - 비대흉터와 황반변성 치료제를 우선 개발 중인 것도 국소 투여질환이기 때문인가? 그렇다. 올릭스가 보유한 13개의 신약개발 파이프라인 중 가장 상용화가 임박한 건 범부처신약개발사업단 지원과제로 선정됐던 비대흉터 치료후보물질(OLX101)이다. 자체개발한 RNAi 물질로 임상1상을 개시한 아시아 최초 사례로, 상용화된 흉터치료제가 없다는 점에서 시장성도 높다. 글로벌 시장조사기관에 따르면 전 세계 흉터 치료시장은 150억 달러로 전망된다. 임상에서 검증된 표적을 선정해 실패 확률을 최소화 했고, 내년 상반기 임상1상이 종료될 예정이어서 아시아 지역의 시장선점 효과도 기대하고 있다. 다음으론 60세 이상 노인의 주요 실명원인으로 꼽히는 노인성 황반변성 치료후보물질(OLX301)이 유망하다. 고령화로 인해 유병률이 늘어나고 있음에도, 노인성 황반변성의 85~90%를 차지하는 건성 황반변성 분야에는 치료제가 없다. 황반변성 분야 세계적 석학인 암바티 교수의 기술자문을 받고 있는 OLX301은 루센티스나 아일리아처럼 안구에 직접 투여하는 방식이다. 전임상 단계에서 뛰어난 맥락막신생혈관 생성억제 가능성을 인정받았고, 내년 FDA 임상시험계획서(IND) 제출을 앞두고 있다. 그 외에도 특발성폐섬유화증 영역에선 OLX201을 흡입 제형으로 개발하기 위한 노력을 하고 있다. 3년 전 보건복지부로부터 폐섬유화 억제 신약개발에 대한 '한-싱가포르 R&D국제공동연구지원 사업'으로 선정돼 3년간 18억원을 지원받았는데, 흡입 제형 개발 및 효과검증에 성공할 경우 다양한 호흡기질환으로 확장 가능성이 크다고 본다. 물론 흡입제 외에도 척수강내 투여 등 환자에게 보다 쉽게 적용할 수 있는 제형, 기기에 관한 고민을 많이 하고 있다. - 아까보니 회의실 이름이 제넨텍이더라. 혹시 우리가 알고 있는 그 회사 이름인건지? 정확히 보셨다. 한국의 제넨텍이 되자는 게 올릭스의 비전이다. 제 3세대 신약개발 플랫폼이라 불리는 RNAi 기술은 세계적으로 시장이 형성되고 있는 초기 단계라 기술격차가 크지 않다. 원천기술을 보유한 소수 기업들이 독점할 가능성이 높다는 의미다. RNAi 원천특허를 보유한 올릭스가 세계 시장을 리드할 가능성도 충분하다고 본다. 자세히 보시면 암젠, 리제네론 등 회의실 이름이 다 독특하다. - 향후 RNA 치료시장의 전망은 어떤가? 올릭스의 도약시기도 궁금하다. 앨라일람이 최근 트랜스티레틴 매개성 아밀로이드증(TTR amyloidosis) 치료제의 3상임상을 성공적으로 마치고, 내년 초 FDA 허가를 기다리고 있다. 2013년 아이오니스가 안티센스(antisense)를 활용한 미포멀슨(miposersen)을 동형접합 가족성고콜레스테롤혈증(HoFH) 치료제로 FDA(미국식품의약국) 허가를 받았고, 바이오젠의 척수성근위측증 치료제 스핀라자(뉴시너센)가 출시 2분기만에 분기당 매출 2억 달러를 달성하는 등 상업성도 입증받고 있다. 향후 3~5년 이내 다수의 유전자조절 핵산치료제가 FDA 승인을 받고 시판될 것으로 예상된다. 이처럼 가시적인 성과가 나타나면 관련 시장이 어마어마하게 커질 것이다. 현재는 앨라일람과 아이오니스가 세계 시장을 주도하고 있지만, 국소투여 질환에 집중한다면 올릭스 역시 글로벌 경쟁력이 충분하다고 본다. 가장 진도가 빠른 비대흉터 치료제(OLX101)는 2020년까지 국내 식품의약품안전처의 허가를 받고, 시장에 선보일 계획이다. 아시아 시장을 선점하기 위해 글로벌 임상에도 속도를 내고 있다. 내년 상반기에는 임상1상 종료가 가능할 것이다. 플랫폼 기술을 갖추고, 현실성 있는 표적을 선정했다고 가정할 때 이 만큼 단기간 내 저비용을 들여 다수의 신약을 개발할 수 있는 분야는 흔치 않다. 올릭스는 지난 10월에 기술성평가 A등급을 부여받아 6개월 이내 상장청구를 하기 위해 주관사와 청구일정을 조율하고 있다. 플랫폼 기술을 갖췄으니 캐시카우까지 확보되면 올릭스의 성장동력은 더욱 커질 것이다.

급여등재됐음에도 투여용량이 적절치 않다는 지적을 받아온 ' 올리타(올무티닙)'가 새로운 용량의 임상시험에 돌입한다. 식품의약품안전처는 지난 1일 '올리타(올무티닙·HM61713)' 600mg 1일 1회 용법의 유효성 및 안전성을 평가하는 1b상 임상시험을 승인했다. 실시기간은 아직까지 공개되지 않은 상태로, 오픈라벨 방식의 단일군 디자인으로 시행하게 된다. 한미약품 올리타는 '이레사(제피티닙), 타쎄바(엘로티닙)' 등 1세대 EGFR TKI(티로신키나제억제제)를 투여받은 뒤 내성(T790M 돌연변이)이 생긴 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 투여되는 약이다. 조건부 허가임에도 지난달 15일부터 급여등재됐고, 월 투약비용이 150만원(본인부담금 7만5000원)에 불과하다는 점에서 기존 항암제와는 여러 모로 차이를 보였다. 다만 의료계 일각에선 투여용량을 확정하기 위한 추가근거가 마련돼야 한다는 지적이 제기됐던 것도 사실이다. 올리타 800mg 1일 1회 용법이 권장되고 있지만, 환자 상태에 따라 용량을 조절해야 한다는 부담이 따랐던 것. 강진형 대한항암요법연구회장은 "올리타 임상시험에 참여했던 의사들 중에는 800mg이 너무 많다는 지적이 나온다"며, "최적용량에 대해서는 누구도 정확하게 답하지 못하는 상황이다. 감량 경험이 충분한 전문의들에 의해서만 처방될 수 있도록 시스템이 갖춰져야 하고, 최적용량을 찾아내기 위한 추가근거도 마련돼야 한다"는 입장을 밝히기도 했다. 최근 한미약품이 유럽종양학회 아시아세션(ESMO Asia 2017)에서 발표한 올리타의 글로벌 2상임상에 따르면, 한국과 대만, 말레이시아, 호주, 미국 등 10개국 68개 연구기관에서 참여한 T790M 변이 양성 비소세포폐암 환자 162명을 5.9개월(중앙값)간 추적한 결과 올리타 투여군의 무진행생존기간(PFS)이 9.4개월(중앙값), 전체생존기간(OS)은 19.7개월로 나타났다. 흔한 이상반응으론 설사(37.7%), 과각화증, 오심, 발진(25.3%) 등이 보고됐으며, 독성표피괴사융해(TEN)를 동반한 사망자가 1건으로 확인됐고, 162명 중 9명이 치료를 중단한 것으로 확인된다. 올리타 800mg을 투여받다가 600mg과 400mg으로 감량한 환자는 각각 54명(33.3%)과 7명(4.3%)이었다. 한편 20여 일간 3세대 TKI 중 유일하게 급여약 지위를 유지해 왔던 올리타는 내일(5일)부터 급여등재되는 아스트라제네카의 '타그리소(오시머티닙)'와 본격적인 경쟁체제를 갖추게 된다. 지난달 말 공개된 제21차 복지부 건강보험정책심의위원회 결과에 따르면, 타그리소의 약가는월 680만원(본인부담금 34만원)으로 올리타와 4배 이상 약가차이를 보인다.

파미셀이 간경변 줄기세포치료제로 개발 중인 ' 셀그램-LC(Cellgram-LC)'가 미국식품의약국(FDA)으로부터 임상1상을 승인 받았다고 4일 밝혔다. 미국 현지 임상시험 신청 소식을 밝힌지 1달 여 만으로, 승인받은 제품의 정식명칭은 'Cellgram(셀그램)'이다. '셀그램-LC'는 자가 골수유래 중간엽줄기세포를 원료로 하는 줄기세포치료제로서, 알코올로 손상된 간조직의 섬유화 개선 및 간기능 회복을 주효능으로 갖는다. 이번 임상 승인에 따라 미국 유타대학교병원 소화기내과에서 알코올성 간경변 환자 대상의 임상1상을 시작할 것으로 확인된다. 이미 미국 내 임상시험수탁기관(CRO) 및 의약품위탁생산기관(CMO)은 임상에 착수할 수 있는 모든 준비를 마친 상태다. 파미셀 관계자는 "간경변증은 환자가 매년 증가하는 추세임에도 불구하고 간이식 외에는 대안이 없는 중증의 비가역적 질환"이라면서 "줄기세포는 근본적인 치료를 가능케 하므로 간경변으로 고통받는 환자에게 큰 희망을 줄 수 있을 것"이라고 말했다. 이어 "간경변 줄기세포치료제는 간질환 관련 의료 시장의 판도를 바꿀 의약품으로 떠오를 것이다. 당사는 이번 임상이 조속한 시일 내에 성공적으로 마칠 수 있도록 최선을 다하겠다"고 덧붙였다. 한편 파미셀은 셀그램-LC에 대한 국내 임상2상을 마쳤다. 알코올성 간경변증이 중증의 비가역적 질환으로 인정받음에 따라 연내 조건부 품목허가를 신청하고, 중앙약심의 임상시험계획서 자문에 대한 소명·보완자료를 함께 제출할 계획이다. 지난달 30일 대통령 직속 4차산업혁명위원회가 배아 줄기세포 연구 허용을 확대한다고 밝힌 데 이어 셀그램-LC의 미국 임상 허가소식이 전해지면서 파미셀 주가 역시 상승세를 나타내고 있다.

네이처셀이 알츠하이머 치료제로 개발 중인 ' 아스트로스템'의 미국 1/2상임상에 참여한 첫 환자가 10회 투여를 완료했다고 4일 밝혔다. 아스트로스템은 네이처셀과 바이오스타 줄기세포기술연구원(원장 라정찬)이 세계 최초로 개발한 정맥 내 줄기세포 투여요법이다. 자가지방유래 줄기세포를 2주 간격으로 회당 2억셀 씩, 총 10회에 걸쳐 정맥 내 투여하는 방식으로 진행된다. 지난 7월 첫 투여를 시작한 이래 현재까지 6명에게 투여됐으며, 최초 등록 환자가 10회차 투여를 완료한 상태다. 회사 측은 "현재까지 임상시험에서 중대한 이상반응이나 부작용이 전혀 나타나지 않았다"며, "배양된 자가지방줄기세포의 정맥 내 다회 투여에 대한 단기적인 안전성을 보여주는 결과임을 강조하고 있다. 줄기세포를 젊게 배양하고, 혈관 내에 투여할 수 있도록 작게 배양하는 등 바이오스타 줄기세포기술연구원의 차별화된 특허기술이 미국 임상을 통해 다시 한번 검증됐다는 것이다. 미국 LA지역 책임연구자인 알바(Alva) 박사(ATP 클리니컬 리서치)는 "현재 진행 중인 알츠하이어머 치매에 대한 줄기세포 임상시험은 획기적이고, 혁신적이다. 알츠하이머 치매와 같이 심각한 신경퇴행성 질환 치료를 위한 기술과 과학의 융합, 잠재력을 확인할 수 있어 매우 흥분된다"며, "이번 임상시험에 큰 기대를 하고 있다"고 언급했다. 한편 바이오스타 줄기세포 기술연구원장 라정찬 박사는 "초기 4명 환자의 안전성 데이터를 추가, 금년 내 한국 식약처에 동일 프로토콜로 임상시험 승인을 신청하고 미국과 한국에서 동시 진행한 다음, 내년까지 완료할 계획"이라고 밝혔다.

이달부터 다발골수종 치료제 ' 레블리미드(레날리도마이드)'의 급여적용 대상이 대폭 확대된다. 세엘진코리아는 보건복지부 국민건강보험 '요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시에 따라 12월 1일부터 레블리미드의 건강보험 급여기준이 완화됐다고 밝혔다. 신설된 급여기준에 따르면, 이전에 항암요법을 받지 않은 조혈모세포 이식이 불가능한 다발골수종 환자, 즉 새로 진단받은 이식이 불가능한 환자에 대한 1차 치료제로 급여 적용이 가능하다. 또한 과거 최소 한가지 이상의 치료를 받은 환자는 벨케이드(보르테조밉) 치료 여부와 관계없이 레블리미드와 덱사메타손 병용요법이 급여 적용을 받게 된다. 레블리미드는 면역조절 제제그룹인 IMiDsO 화합물로서, 다발골수종 환자의 암세포 증식을 억제하며 종양세포 생성에 영향을 주는 사이토카인을 차단해 다발골수종 세포에 직접적으로 영향을 주는 표적 경구용항암제다. 지난 2009년 12월 28일 식품의약품안전처로부터 허가를 받은 뒤 2015년 9월 23일부터 처음 진단 받은 환자들에게도 사용할 수 있도록 적응증이 확대됐지만, 급여 기준은 벨케이드 치료에 실패한 환자로 제한돼 왔다. 이번 급여기준 확대를 계기로 처음 진단을 받았더라도 이식이 불가능한 환자라면 1차치료부터 레블리미드를 사용할 수 있게 된 것이다. 2차 치료 역시 한가지 이상 치료에 실패했다는 조건만 충족시키면 된다. 대한혈액학회 다발골수종 연구회 이제중 위원장(화순전남대학교병원 혈액종양내과)은 "국내 다발골수종 환자들은 그동안 제한된 보험급여 기준으로 인해 신약의 혜택을 누리는 데 어려움을 겪었다"며 "질환의 특성상 재발 및 불응이 반복되는 다발골수종은 1차 치료부터 최적화된 치료제를 사용하는 것이 중요하다. 이번 급여 확대를 통해 국내 다발골수종 환자들이 진단 후부터 레블리미드의 임상적 혜택을 누리고, 재발 또는 불응한 경우에도 생존 기간과 삶의 질을 개선할 수 있을 것"이라고 말했다. 한편 다발골수종은 형질세포의 비정상적인 증식에 의해 전신에 다발성으로 증상이 발생하는 희귀 혈액암이다. 과증식한 형질세포가 골수에 축적되어 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염 및 출혈의 위험을 증가시키며, 신장에 손상을 주거나 고칼슘혈증을 동반, 뼈를 침범하여 골절 등의 치명적인 증상을 동반한다.

한올바이오파마(대표 박승국, 윤재춘)는 호주 식약처로부터 HL161 자가면역질환치료 항체신약에 대한 IND 승인을 받아 임상 1상 시험을 시작했다고 1일 밝혔다. 호주 임상 1상은 글로벌 CRO인 퀸타일즈(Quintiles)에 위탁해 진행하고 있으며 2018년 3분기까지 완료할 계획이다. 근무력증, 천포창, 시신경척수염, 혈소판감소증, 루프스 같은 자가면역질환의 경우 혈액에 자기 자신을 공격하는 병원성 자가항체(pathogenic auto-antibody)가 생성되어 문제가 되는데 HL161 항체신약은 문제가 되는 자가항체를 분해시켜 제거하는 새로운 작용기전의 퍼스트인클래스 신약이다. 현재 자가항체에 의한 면역질환에는 많은 부작용에도 불구하고 고용량 스테로이드나 면역억제제를 투여하면서 환자의 혈액을 체외로 빼내어 혈액 내 자가항체를 걸러낸 뒤 다시 넣어주는 혈장분리-반출술이나 고용량 면역글로불린을 정맥 투여해 자가항체의 농도를 희석시키는 치료법이 사용되고 있다. 이러한 치료법은 부작용이 심할 뿐만 아니라 환자에게 많은 고통을 수반하고 있지만 마땅한 대안이 없어 미국 시장규모가 75억 달러(약 8조원)에 이르고 있다. 회사 관계자는 "지난 9월에 HL161에 대한 중국지역 사업권을 하버바이오메드(Harbour Biomed)에 기술 이전 한 바가 있으며 미국과 유럽 등 선진국 시장에 대한 기술 이전 논의도 활발하게 진행되고 있다"고 밝혔다.