실제 진료 환경에서 수집된 보건의료 빅데이터인 RWD와 RWE의 활용에 대한 관심이 확대되고 있다. 우리나라 역시 이는 마찬가지다. 보건복지부는 얼마전 RWD 데이터를 통한 등재 의약품 사후관리방안 계획을 발표하기도 했다. 그렇다면 RWD·RWE의 정의 및 이점과 제한점은 무엇일까. FDA 정의에 따르면 RWD(real-world data, 실제임상자료)는 다양한 자료원을 통해 수집된 환자의 건강상태, 보건의료 전달체계와 관련된 각종 자료들을 의미한다. 여기서 '다양한 자료원'이라 함은 병원의 전자의무기록(EMR)/전자건강기록(EHR), 건강보험 청구자료, 약국자료, 질병이나 환자 등록자료 및 SNS나 웨어러블 모바일 디바이스 등으로부터 수집되는 자료들을 의미한다. 이들 자료 중 일부는 국민건강보험자료 공유서비스(NHISS)나 보건의료빅데이터개방시스템 홈페이지 등에서 데이터 신청 절차를 통해 접근할 수 있다. RWE(real-world evidence; 실제임상근거)는 RWD의 분석을 통해 얻어진 의약품 등의 사용 및 잠재적인 유익성과 위해성에 관한 임상적인 증거를 말한다. 예를 들어 RWD를 이용해 무작위배정을 하는 실용적인 임상연구(pragmatic clinical trial; PCT 또는 pRCT)를 하거나 무작위배정을 하지 않는 관찰연구(전향적 또는 후향적) 또는 역학연구 등을 수행하여 RWE를 도출할 수 있다. 기존의 전통적인 중재적 임상시험(interventional clinical trial)은 RCT(randomized controlled trial, 무작위대조연구)이며 RCT에서 얻어진 증거는 RWE로 간주되지 않는다. 여기서 유의할 점은 RWD가 RCT의 반대개념이 아니고 무작위 배정 여부에 따라 구분되지 않는다는 점이다. 즉 RWE의 연구 방법에서도 pRCT와 같이 무작위 배정을 포함할 수도 있고, 관찰연구와 같이 포함하지 않을 수도 있다. ◆RWE의 역할과 장점=RWE는 RCT와 같은 임상시험을 통해 생성된 증거를 보충하고 보완하는 데 중요한 역할을 할 수 있다. RCT가 해결하지 못한 증거 격차(evidence gap)를 메울 수 있는 잠재력을 갖고 있다는 얘기다. 또 임상 결과가 실제 환경에 적용될 수 있는지에 대한 일반화(generalizability) 가능성을 확인할 수도 있다. 의약품의 효과(efficacy)에 대한 편견 없는 증거를 제공할 수 있는 가장 표준적인 방법은 RCT임이 분명하다. 그러나 RCT가 적합하지 않거나 수행하기 어려운 상황이나 환자 집단이 있다. 예를 들어, 윤리적인 문제로 RCT로 진행하기 어려운 연구들 또는 일부 환자군(예, 소아, 임산부, 노인 환자, 합병증이 있는 환자 등)은 RCT 연구에서 대부분 제외되기 때문에 이러한 부족한 정보는 RWE를 통해서만 얻을 수가 있다. 질병의 치료에 있어서 개인화된 접근법이 가능해지고 고가 희귀질환 치료제 개발과 조기접근 프로그램의 형태가 많아지는 상황에서 RWE를 수집하는 것은 중요한 근거로 적용될 수 있다. ◆RWE의 활용=개발과 약물감시 뿐만 아니라 적응증 확대와 보험약가 분야까지 폭넓은 활용이 가능하다. 임상설계-전자건강기록(EHR)은 표준치료에 일반적으로 적용할 수 있는 임상설계를 돕고 선정·제외 기준의 영향 평가 및 적합한 환자수를 예측하고 적합한 기관을 선정하는 데 도움을 준다. 실제로, 미국과 유럽에서 EMR 데이터를 연계하여 임상계획서 설계를 돕고 적합한 환자 및 시험기관을 찾아주는 플랫폼이 이미 상용화돼 있다. 임상비용 및 기간단축-임상에서 시험군과 대조군을 무작위배정하지 않고, 실제 진료 데이터로부터 이른바 'Historical 대조군'을 설정할 수 있다면 필요한 환자수를 줄이고, 기간을 단축시킬 뿐만 아니라 임상시험 비용도 줄어들게 된다. 현재 희귀질환이나 환자모집이 어려운 암 환자를 위한 임상개발 시에 'Historical 대조군'을 사용하는 사례들이 많아지고 있다. 실제 FDA로부터 혁신치료제 지정 품목허가(Breakthrough Therapy Designation Pathway)에서, 항암제 승인 품목 중 대조군을 외부에서 가져오고 실제 연구는 단일군으로 수행한 데이터로서 품목 허가를 받은 경우가 많아진 것을 볼 수 있다. '잘목시스'의 경우 혈액암 치료를 위한 세포치료제로 임상 2상 연구에서 효과를 보였으나 대조군이 없었다. 이러한 점을 보완하기 위해 등록자료(European Society for Blood and Marrow Transplantation Registry)로부터 'Historical 대조군'을 가져와서 비교했고 그 결과 3상 연구가 진행 중이던 2016년 EMA로부터 조건부 시판 허가를 받았다. 면역항암제 '바벤시오' 메르켈세포암 적응증 연구에서 'Historical 대조군'을 활용했다. 적응증 확대-RWE 자료는 이전에 승인된 적이 없는 새로운 적응증 추가를 위한 자료가 되기도 한다. RWE를 이용하여 적응증을 확대한 사례로는 발작성 야간혈색소요증치료제 '솔리리스'가 있다. 원래 이 약은 수혈 이력이 있는 환자에 한해 사용되는 약이었으나, 유럽에서 축적된 RWD로부터 수혈 이력과는 무관하게 효과가 있음을 입증하여 수혈 이력이 없는 환자에까지 적응증을 확대했다. 시판후조사 및 관찰연구- RWE를 규제기관에서 채택하는 데 있어 PMS(post-marketing studies, 시판후조사)의 활용도가 가장 크다. PMS는 무엇보다, 시판전 임상에 포함되지 않았던 인구 집단을 관찰하는데 있어, 그 가치가 크다. 즉 RCT에서 대부분 제외되는 고위험 환자군에서의 효과 및 안전성 정보를 시판 후 RWD로부터 수집할 수 있다. 또 RCT에서 연구하기에 현실적으로 불가능한 금기 요인에 의해 이상사례가 유발되거나 드물게 발생하는 이상사례의 경우 RWE가 안전성 평가에 더 적합할 수 있으며, 무엇보다도 많은 비용이 드는 임상시험을 필요로 하지 않고 실제 환자를 대상으로 효과와 안전성 정보를 수집 가능하기 때문에 시판 후 연구에서 RWE의 활용은 매우 중요하다. 약물감시-약물감시(PV, pharmacovigilance)는 PMS와 마찬가지로 이미 RWD의 활용이 활발한 영역이다. 약물감시는 의약품의 안전성 프로필을 만들기 위해 여러 데이터 소스를 필요로 하는데, RWD는 이 퍼즐의 일부로서 추가적인 통찰력을 제공한다. 미국 FDA에서는 표준 데이터모델 기반의 능동적 감시체계인 Sentinel initiative을 이용해 미국 전역의 병원 EMR, 보험자료, 환자 등록자료 등을 이용한 빅데이터를 연계하여 실마리 정보 분석, 인과성 평가 및 약물사용 모니터링 등의 안전성 모니터링을 실시하고 있다. 유럽은 EMA의 후원으로 설립된 ENCePP 네트워크를 기반으로 유럽 전역의 대학과 병원의 약물감시센터를 광범위하게 포함하는 능동적 약물감시를 수행하고 있다. Market Access-최근 관심이 증가하는 분야다. 의약품 치료비용이 증가하는 상황에서 보험약가 산정을 위해 해당 의약품의 유효성 외에 임상적 가치에 대한 더 많은 증거가 요구되고 있다. 이같은 상황에서 시장진입에 필수적인 의약품의 경제적인 가치에 대한 증거를 RWE가 제공할 수 있다. 유사하거나 동일한 작용기전을 가진 고비용 약제가 시장에서 경쟁하고 있는 경우, RWE는 RCT에서 얻어진 효과가 실제 환자군에서 얼마나 나타나는지에 대한 비용효용성과 차별점을 입증할 수 있다. RWE를 통해 시장에 조기 진입할 수 있었던 사례로 진행성 비소세포폐암치료제 '알레센자'가 있다. 알레센자는 2017년 2월 2상 결과로 EU에서 조건부 허가를 받았는데, 이는 3상 연구 완료를 기다렸을 때보다 약 18개월 앞선 것이었다. 당시 조기 승인에 대한 보험적용 요건을 충족하기 위해서 유럽의 여러 보건의료기술평가(HTA, health technology assessment) 기관에 자료제출이 요구됐는데, 개발사인 로슈는 선진입한 노바티스의 '자이카디아'로 치료받은 환자의 전자의무기록을 후향적으로 분석해 알레센자의 2상 연구와 비교 분석한 자료를 제출했다. ◆RWD·RWE의 과제=RCT의 증거 격차를 메울 수 있고 다양한 이점이 있지만 RWE가 규제당국에 의해 수용되고 더 많은 RWE 연구가 수행되기 위해서는 해결해야 할 과제들이 많다. 가변적인 데이터 품질-RWD로부터 생성된 증거인 RWE가 신뢰할 수 있고 견고함을 보장하기 위해서는 더 명확하고 보다 균일한 데이터 표준을 적용해야 한다. RWD는 데이터 격차, 오분류, 불일치 및 구조 부족과 같은 한계가 있다. 따라서 자료의 일관성, 정확성, 완전성 및 대표성에 대한 systematic 또는 unknown error을 야기하기 쉽다. 따라서 연구목적에 적합한 고품질의 RWD를 선별할 수 있어야 하고, 자료의 형태와 연구목적에 맞는 통계적 분석방법이 개발돼야 하며 이를 위한 기준마련이 필요하다. 자료의 표준화 및 상호운용성-다양한 소스의 이질적인 RWD 데이터 간의 이질성은 큰 과제다. RWD는 자료의 표준화가 어렵다. 도출한 RWE의 품질 및 유용성을 손상시킬 수 있다. 이는 다른 데이터와의 연결성 결여로도 이어진다. 고품질의 데이터 및 상호운용성을 위해서는 최소한의 데이터 필요요건이 갖춰져야 하고, 다양한 소스의 표준화를 통해 결합시키고 통합할 수 있는 기술과 인프라가 필요하다. 연구결과의 타당성과 재현가능성-RWD로부터 도출된 연구결과의 타당(validity) 확보를 위해 정확한 자료의 수집, 비뚤림(bias)의 통제 등이 요구되며, 연구결과는 재현가능(reproducibility)하고 점검 가능해야 한다. ISPOR-ISPE에서는 2017년 RWD를 활용한 연구에서 타당성과 재현성을 개선하기 위한 7가지 필수 권고사항을 발표하기도 했다. 이밖에 전문인력 부족, 연구 인프라 구축 등 양질의 RWD 생산을 위해서는 고민이 필요한 요소가 적지 않다. 김상희 PPC코리아 대표는 "한국에서도 RWD·RWE 활용을 위한 움직임이 있다. RWE의 활용 및 수용 가능성에 대한 명확한 기준과 유효성 및 안전성 평가를 위해 다양한 유형의 RWE를 적용할 수 있는 지침이 제공되기를 기대한다"고 말했다. 아울러 "고품질의 RWE을 도출하기 위해 필요한 인프라와 역량 강화를 위해서 정부와 더불어 환자, 임상의 및 병원과 산업계의 이해와 참여, 투자가 필요하다"고 덧붙였다.