[데일리팜=노병철 기자] 콜린알포세레이트가 뇌졸중 발병률을 높일 수 있다고 분석한 후향적 추적관찰 결과에 대해 국내 석학들이 정면으로 반박하고 나서 관심이 모아진다. 이번에 공개된 콜린알포세레이트와 뇌졸중과의 상관관계 연구는 일부 적응증이 삭제되고, 효능효과에 대한 임상재평가가 진행 중인 과정에서 자칫 보건당국·의료진·처방환자에게 혼란과 약물에 대한 불신을 심어 줄 수 있다는 측면에서 상당수의 신경과 교수진들은 우려를 표명하고 있다. 환수협상·급여축소를 둘러싼 보건당국과 제약기업 간 법적 공방이 펼쳐지고 있는 상황에서 콜린알포세레이트가 뇌졸중& 8231;뇌경색& 8231;뇌출혈 등의 발생 위험을 높일 수 있다는 연구 결과 발표는 논문·임상데이터를 기반으로 지난 십수년 간 일선 요양기관에서 의사의 진료·처방권에 대한 확신·신념은 물론 질환 개선 사례를 부정한다는 논리로 비춰질 수 있다. 이와 관련해 최호진 한양대 의대 신경과 교수는 "콜린알포세레이트의 유효성을 100% 증명하는 임상데이터는 충분하지는 않지만 ASCOMALVA 연구가 콜린알포세레이트의 효과를 뒷받침하고 있다"며 "현재 치매 예방에 대한 대안이 없는 상황에서 환자들을 지속적으로 관리할 수 있는 측면에서 치매 환자에게 분명한 장점이 있는 치료옵션"이라고 설명했다. 후향분석연구(Real World Data, RWD)의 방법론적 한계와 결부해 뇌졸중의 정의 분석과 표본오차에 대한 정확성을 지적하는 의견도 주목된다. 이번 연구는 국민건강보험공단 데이터베이스를 활용해 50세 이상 약 1200만명 가량을 10년간 후향적으로 추적·관찰한 종단연구로 콜린알포세레이트의 뇌졸중 발생 위험 연관성에 대한 분석이다. 많은 국내 신경과 교수들은 이 연구가 실제 뇌졸중 환자의 주진단에 사용하지 않는 I65-69를 포함함으로써 전체 뇌졸중 환자수가 부풀려지는 결과를 초래했을 가능성도 염두에 두고 있다. 또한, ICD-10 진단코드는 급성 뇌졸중과 만성 뇌졸중을 구분할 수 없는 한계도 고려되지 않은 것으로 보여진다. 저자들이 인용한 2008년 문헌 이후로 공단 데이터 연구들에서는 다양한 조작적 정의가 시도 되었고, 한 연구결과보고서에서는 상병코드와 입원일수 외에 뇌영상검사 코드를 추가할 경우 뇌졸중 발생건수 추정치가 30-40% 가까이 줄어들게 된다고 보고하기도 했다. 임재성 울산대 의대 신경과 교수는 "공단 데이터가 수집된 임상현장의 진료패턴을 정확히 반영하지 못한 결과, 이번 연구에서는 실제 뇌졸중이 아닌 경우를 상당수 포함하는 등 결과변수 정의에 무시하지 못할 오류가 발생한 것으로 파악된다. 또 환자들의 뇌졸중 위험 요소의 특성 차이가 충분히 분석에 반영되지 않았다"고 말했다. 선택평향(selectionbias) 조건 차이와 성향점수매칭(propensity scorematching) 통계 사용 시 처음부터 여러 위험인자에 대한 균형적인 매칭이 이뤄졌는지도 따져볼 부분이다. 즉 어떤 약제를 처방 받은 환자들은 기저 상태에서 이미 위험도가 높아 약물을 처방받게 되는 경우가 대부분이기 때문에 사건 발생률은 당연히 증가할 수밖에 없어 이를 치료제 영향으로만 판단하는 것은 잘못 분석이 될 수 있다. 허성혁 경희대 의대 신경과 교수는 "뇌졸중 사건 발생에 대해 급성뇌졸중의 진단코드가 없는 현실에서 보다 명확한 정의 선택을 하지 않았다. 뇌졸중을 주로 진료하는 신경과나 신경외과 의사가 연구에 참여하지 않아 연구방법과 결과 해석 과정에서 임상 현장을 고려한 신중한 접근을 하지 못한 점은 아쉽다"고 평가했다. 콜린알포세레이트 처방 환자 중 애초부터 뇌졸중 발병위험이 높은 사람이라는 교란변수의 충분한 반영 여부에 따라 연구결과의 확증성도 변할 수 있다는 학계 의견도 눈길이 간다. 고혈압, 당뇨병, 심방세동, 심부전증 및 관련약제를 비롯한 뇌졸중의 위험인자들에 대한 고려가 연구과정과 결과에 정확히 투영돼야 한다는 주장이다. 송태진 이화여대 의대 교수는 "근본적으로 약제를 처방 받았던 사람들이 왜 이 약제를 처방 받았을 지에 대한 고려가 없어 보인다. 뇌졸중 병력이 있는 사람을 배제했다고는 하지만 뇌졸중의 정의가 모호해 입원병력이 있는 뇌졸중 환자만 제외한 것인지도 명확하지가 않다. 뇌졸중의 아형에 대한 ICD-10 진단코드의 정의도 뇌출혈이 I63으로 뇌경색이 I61로 잘못 기재돼 있다"고 지적했다. 송태진 교수는 또 "연구 배경으로 설정한 TMAO와 콜린알포세레이트와의 직접적인 연관성이 부족하다. TMAO는 식이로부터의 콜린 섭취에 의해 생성되는데, 뇌졸중의 최초 발생, 심방세동 등의 위험 증가와 연관돼 있다고 본 논문들의 저자들은 제시했으나 공단의 데이터베이스로는 TMAO 수치를 알 수가 없기 때문에 구체적인 근거 제시로는 부족하다"고 피력했다. 실제로 콜린알포세레이트의 일반적인 복용 용량이 혈중 '콜린 수치'를 얼마나 증가시킬지, 어느 정도 복용해야 TMAO 수치를 유해한 수준까지 상승시킬지에 대해서는 아직 확인된 바 없는 것으로 알려져 있다. 최호진 교수는 "환자 선정·결과 해석에 있어서 성급하고 무리한 연구결과를 도출한 점이 아쉽다. 이번 데이터 발표는 식약처 권고에 따라 뇌졸중·치매에 대한 임상4상이 진행 중인 시점에 불필요한 혼란을 초래하고 있어 신속한 후속조치가 요구된다"고 강조했다.