[데일리팜=최다은 기자] 국내 제약업계가 인공지능(AI)을 활용한 연구개발(R&D) 체계 전환에 속도를 내고 있다. 정부 과제와 민관 협력 프로젝트가 잇따르면서 신약개발 전 과정에 AI를 접목하려는 움직임이 확산하고 있어서다.15일 업계에 따르면 AI는 후보물질 발굴·설계, 제조공정 자동화, 디지털 헬스케어 등 다양한 영역에서 활용 범위를 넓히고 있다. 녹십자, 대웅제약, 경보제약, 삼진제약 등 주요 제약사들이 핵심 프로젝트를 추진하며 기술 경쟁이 본격화하는 분위기다. 이달 GC녹십자는 약 20년간 축적된 국내 혈우병 환자들의 실사용 빅데이터에 인공지능(AI) 머신러닝 기법을 적용해 관절 손상 예측 모델을 개발하겠다고 밝혔다. 한국혈우재단 및 서울대학교 약학대학과 함께 '혈우병 환자의 관절병증 예측 모델' 개발에 착수했다.지난 4월부터 추진된 해당 프로젝트는 내년까지 모델 개발을 완료하고, 같은 해 하반기에 연구 결과를 국제 학술지에 투고하는 것을 목표 중이다. 빅데이터에 인공지능(AI) 머신러닝 기법을 적용해 '그린모노', '그린진에프' 등 혈우병 치료제를 사용하는 환자들의 실제 데이터를 반영해 의료진이 활용할 수 있도록 구현될 예정이다.경보제약은 산업통상자원부의 ‘AI 기반 표적 맞춤형 링커-약물 복합체(ADC) 제조 자율 랩 기술개발’ 과제 수행기관으로 선정됐다. 한국기계연구원·고려대학교 등과 함께 오는 2029년 12월까지 AI와 로봇을 접목한 자율 실험실 및 의약품 자동화 제조 시스템을 구축할 예정이다. 이 과정에서 정부로부터 24억원의 연구개발비를 지원 받는다.경보제약은 이번 과제 수행을 통해 표준화된 제조·품질검증 체계를 확립하고, 링커·약물 복합체 설계·제조 시스템을 고도화해 ADC 개발을 가속화하는 것을 목표하고 있다.대웅제약은 신약개발 단계 외에도 AI 및 디지털 헬스케어 분야에 적극 진출 중이다. 병원 스마트병동 시스템 구축 MOU 등 의료서비스 영역에서 AI 기반 솔루션을 도입하고 있다.대표적으로 지난해 신사업으로 도입한 스마트 병상 모니터링 시스템 '씽크'(thynC)를 국내 병의원에 구축하는데 힘을 싣고 있다.씽크는 환자에게 부착된 웨어러블 센서를 통해 심박수, 호흡, 체온, 산소포화도, 심전도 등 주요 생체신호를 실시간으로 수집·분석한다. 최근에는 강동경희대학교병원 교육협력 동탄시티병원에 인공지능(AI) 기반 스마트 병동을 도입했다.삼진제약은 보건복지부가 주관하는 '2025년도 K-AI 신약 개발 전임상·임상 모델개발 사업'에 공동연구기관으로 참여한다. 해당 사업은 AI로 전임상과 임상 데이터를 연계해 임상 진입을 가속화하고 AI 기술을 활용해 전주기 신약 개발을 지원하는 것이 골자다.제약 업계에서는 AI가 신약 연구 효율성뿐만 아니라 데이터·플랫폼 중심의 헬스케어 기업으로 진화하는 데 핵심 동력이 될 것이란 기대감이 흘러나온다.업계 관계자는 "AI 기반 플랫폼·데이터 역량이 제약사 경쟁력을 결정하는 시대가 열리면서, 중장기적으로 헬스케어 기업의 비즈니스 모델을 재정의할 수 있을 것"이라고 전망했다. 이어 "얼마나 빠르게 연구 성과로 연결해 시장성을 확보하는 지가 관건"이라고 덧붙였다.

큐피틀리아(Qfitlia, 성분명 피투시란, Fitusiran, 사노피)는 GalXC 기술 플랫폼을 기반으로 개발된 항트롬빈(antithrombin)을 표적으로 하는 소간섭 리보핵산(small interfering RNA, siRNA) 치료제다.이 약제는 2024년 유럽의약청(EMA) 에서, 이어 올해 3월 미국 식품의약국(FDA) 에서 제VIII인자 또는 제IX인자 억제인자(inhibitor)의 유무와 관계없이, 12세 이상 성인 및 소아 혈우병 A 또는 B 환자에서 출혈 에피소드의 발생을 예방하거나 빈도를 감소시키기 위한 정기적 예방요법(routine prophylaxis)에 ‘두 달에 한번 피하주사’로 승인되었다. 국내에서는 올해 5월 희귀의약품(Orphan drug) 으로 지정되었다.혈우병(hemophilia)은 X염색체 연관 열성 유전질환으로, 제Ⅷ인자(FVIII) 또는 제Ⅸ인자(FIX) 의 결핍으로 인해 혈액응고 연쇄반응(coagulation cascade) 이 정상적으로 진행되지 못하며, 그 결과 트롬빈(thrombin) 생성 부족으로 지혈(hemostasis) 이 저하된다. 이러한 병태생리적 이상은 반복적인 출혈, 특히 관절 출혈을 초래하여 만성 관절병증(chronic arthropathy) 및 삶의 질 저하로 이어진다.기존의 표준 치료는 응고인자제제(clotting factor concentrate, CFC) 의 정맥 내 투여를 통한 인자 보충요법(replacement therapy) 이었다. 그러나 이 방식은 정맥 투여의 불편성, 반복적 투여 부담, 그리고 항체(억제인자, inhibitor) 형성으로 인한 치료 저항성이라는 한계를 지닌다.이에 따라 최근에는 비(非)응고인자 기반 치료(non-factor therapy) 의 개발이 활발히 이루어지고 있으며, 그중에서도 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 기술을 이용한 피투시란(Fitusiran) 은 새로운 치료 옵션으로 주목 받고 있다.피투시란은 간세포 내에서 항트롬빈(antithrombin, AT) 합성을 억제하도록 설계된 siRNA 기반 치료제로, 내인성 응고 조절 인자의 발현을 조절함으로써 응고 균형(hemostatic balance) 을 회복시키는 새로운 접근법을 제시한다.피투시란의 승인은 다국가, 무작위배정, 대조, 3상 임상시험들로 구성된 ATLAS 임상 프로그램의 결과를 근거로 하였다.이 프로그램에는 ATLAS-A/B, ATLAS-INH, 그리고 ATLAS-PPX 연구가 포함되며, 각각 혈우병 A 또는 B 환자 중 인자 억제인자의 유무, 그리고 기존 예방요법(prophylaxis) 사용 여부에 따라 구분되었다.ATLAS-A/B 연구는 억제인자가 없는(non-inhibitor) 혈우병 A 또는 B 환자를 대상으로, ATLAS-INH 연구는 억제인자가 존재하는(inhibitor-positive) 환자를 대상으로 수행되었다. ATLAS-PPX 연구는 기존 예방요법을 받고 있던 환자에서 피투시란으로 전환했을 때의 출혈률 변화를 평가하였다.이들 연구에서 피투시란은 월 1회 피하주사(subcutaneous injection) 투여만으로도 연간 출혈률(annualized bleeding rate, ABR)을 기존 치료 대비 약 90% 이상 유의하게 감소시켰으며, 절반 이상의 환자에서 무출혈(ABR = 0)이 관찰되었다. 또한 억제인자 유무와 관계없이 일관된 출혈 억제 효과가 확인되었다.혈우병이란 무엇인가?혈우병(hemophilia)은 그리스어 ‘hemo(피)’와 ‘philia(사랑하다)’에서 유래한 용어로, 1828년 Schönlein에 의해 Hämophilie라 명명됐다. 19세기 말 유럽 왕실 내 근친혼으로 인해 영국, 스페인, 독일, 러시아 등 여러 나라에서 다수의 환자가 발생하면서 ‘왕실병(The Royal Disease)’이라는 별칭을 얻었다.혈우병은 혈액응고인자의 결핍으로 인해 발생하는 대표적인 선천성 출혈성 질환이다. 제VIII응고인자(FVIII)의 결핍은 혈우병 A로, 전체 환자의 약 80~85%를 차지하며 ‘고전적 혈우병(classic hemophilia)’이라 불린다. 제IX응고인자(FIX)의 결핍은 혈우병 B로 약 15%를 차지하며, 최초 환자의 이름을 따 ‘크리스마스병(Christmas disease)’으로도 알려져 있다. 제XI응고인자(FXI)의 결핍은 혈우병 C로 상대적으로 드물게 발생한다.혈우병 A와 B는 X 염색체 열성 유전 양식을 가지므로 주로 남성에서 발병하며, 여성은 보인자로 존재하거나 드물게 태아기에 사망하기도 한다. 반면 혈우병 C는 4번 염색체 이상에 기인하므로 성별에 관계없이 발생할 수 있으며, 일부 환자에서는 가족력 없이 자연 발생적 유전자 변이에 의해 발현되기도 한다.혈우병과 유사한 질환으로는 폰빌레브란트병(von Willebrand disease, vWD)이 있다. 이는 응고인자 VIII과 결합하는 폰빌레브란트인자(vWF)의 결핍으로 인해 혈우병과 유사한 임상 양상을 보인다.이외에도 프로트롬빈(II), 피브리노겐(I), V, VII, X, XII, XIII 응고인자의 결핍으로 인한 선천성 응고장애가 보고되어 있으나, 이러한 질환들은 혈우병의 범주에는 포함되지 않는다.혈액응고 과정은 어떻게 일어나는가?혈액응고는 인체의 항상성을 유지하기 위한 필수적인 생리적 방어기전으로, 외상이나 혈관 손상 시 과도한 출혈을 방지하는 역할을 한다. 이 과정은 혈관수축, 혈소판 기능, 그리고 혈액응고인자의 연속적인 활성화로 이루어지는 응고 연쇄(cascade)로 설명되며, 궁극적으로 안정적인 피브린 혈전(fibrin clot)을 형성한다.혈액응고인자(Coagulation factors)는 주로 간에서 합성되는 단백질로, 로마 숫자로 표기된 I번부터 XIII번까지의 인자가 알려져 있다. 이들은 각각 특정 효소 활성 또는 보조인자로 작용하면서 정교하고 단계적인 반응을 매개한다. 주요 응고인자로는 피브리노겐(Factor I), 프로트롬빈(Factor II), 그리고 프로트롬빈 복합체를 구성하는 V, VII, IX, X, XI, XII 인자, 마지막으로 XIII 인자 등이 있다. 응고 연쇄는 크게 내인성 경로(intrinsic pathway), 외인성 경로(extrinsic pathway), 그리고 두 경로가 합류하는 공통 경로(common pathway)로 구성된다.내인성 경로는 Factor XII의 활성화를 시작으로 XI, IX, VIII 인자가 순차적으로 활성화되며, 외인성 경로는 조직인자(tissue factor, TF)와 Factor VII의 상호작용을 통해 개시된다.두 경로는 Factor X의 활성화 단계에서 공통 경로로 수렴하며, 활성화된 Factor X는 Factor V와 결합하여 프로트롬비나제(prothrombinase) 복합체를 형성한다. 이 복합체는 프로트롬빈(Factor II)을 트롬빈(thrombin)으로 전환시키고, 생성된 트롬빈은 피브리노겐(Factor I)을 불용성 피브린(fibrin)으로 전환시켜 최종적으로 혈전을 완성한다.또한 트롬빈은 Factor V, VIII, XI 등을 다시 활성화시키는 양성 되먹임(positive feedback) 작용을 통해 응고 반응을 증폭시키며, Factor XIII을 활성화시켜 피브린 가교결합(fibrin cross-linking)을 형성함으로써 혈전의 안정성을 더욱 높인다.이러한 정교한 연쇄 반응은 항응고 단백질(antithrombin, protein C/S system 등)과 섬유소 용해(fibrinolysis) 기전 간의 정밀한 균형 속에서 조절된다. 이 균형이 깨질 경우 출혈성 질환이나 혈전성 질환으로 이어질 수 있다.항트롬빈(Antithrombin, AT, heparin cofactor I)은 어떤 물질인가?항트롬빈(AT)은 혈액응고 조절에서 가장 중요한 내인성 항응고인자로, 전체 생리적 응고 억제 작용의 약 70~80%를 담당하는 핵심 단백질이다. AT는 혈장에 존재하는 세린 단백질분해효소 억제제(serpin) 계열의 당단백질로, 주된 표적은 트롬빈(thrombin)이지만, Factor Xa, IXa, XIa, XIIa 및 칼리크레인(kallikrein) 등 다양한 혈액응고인자를 동시에 억제함으로써 응고 연쇄(cascade) 전반의 균형 유지에 기여한다.The Coagulation Cascade(출처: Ann Pharmacother . 2016 Sep;50(9):758-67). AT는 트롬빈의 활성 중심부에 위치한 세린(serine) 잔기와 1:1 비율로 결합하여 불활성 복합체를 형성함으로써 트롬빈 활성을 차단한다. 이를 통해 소규모 응고 반응이나 불필요한 혈전 형성을 신속히 억제하며, 정상적인 생리 상태에서 과도한 혈액응고를 방지하는 핵심 역할을 수행한다.그러나 대규모 혈관 손상이나 파종성 혈관내응고(Disseminated intravascular coagulation, DIC)와 같이 트롬빈 생성이 폭발적으로 증가하는 상황에서는 AT의 억제 능력이 상대적으로 부족해져, 생리적 항응고 메커니즘만으로는 병적 혈전 형성을 완전히 제어하기 어렵다.AT의 항응고 활성이 가장 강력하게 발휘되는 조건은 헤파린(heparin)의 존재 하에서이다. 헤파린은 AT에 결합하여 구조적 변화를 유도하고, AT와 트롬빈 및 Factor Xa 간의 결합 친화도를 수백 배 이상 증폭시킨다.이로 인해 헤파린은 AT의 촉매제(cofactor) 역할을 하며, 임상적으로 항응고 효과를 발휘하는 주요 기전이 바로 AT 매개 억제 반응이다. 이러한 이유로 AT 결핍 환자에서는 헤파린의 항응고 효과가 현저히 감소하며, 이는 선천성 또는 후천성 AT 결핍에서 혈전성 질환 발생 위험이 증가하는 중요한 근거가 된다.AT는 간에서 합성되며 혈중 농도는 약 0.15mg/mL로 유지되고, 정상 활성도는 80~120% 범위 내에 있다. 선천성 AT 결핍은 드문 질환이지만 정맥혈전증과 폐색전증 발생의 중요한 위험 요인으로 알려져 있으며, 후천성 결핍은 간질환, 신증후군, DIC, 항응고제 치료 등 다양한 상황에서 관찰된다. AT 농도의 감소는 항응고 균형을 무너뜨려 과도한 혈전 형성을 유발하므로, 임상적으로 AT 농축제제 보충 또는 헤파린·직접 트롬빈 억제제와 같은 항응고 요법을 병행하는 치료 전략이 고려된다.이처럼 AT는 단순한 혈액응고인자 억제 단백질을 넘어, 혈액응고와 항응고, 그리고 섬유소 용해(fibrinolysis) 시스템 사이의 미세한 균형을 유지하는 핵심 조절인자로서, 혈전성 질환의 병태생리 이해와 새로운 항응고 치료제 개발에 있어 중요한 연구 대상이 되고 있다.혈우병 A 치료제에는 어떤 약제가 있는가?1. 응고인자 보충요법(Factor Replacement Therapy) 혈우병 A의 전통적인 치료는 부족한 제Ⅷ인자(FVIII)를 직접 보충하는 방식이다. 초기에는 혈액 유래 FVIII 제제가 사용되었으나, 감염 위험 등 안전성 문제가 제기되면서 현재는 재조합 FVIII(rFVIII)이 표준으로 자리잡았다. 또한 최근에는 반감기를 연장한 FVIII 제제들이 개발되어 투여 빈도를 줄이고 환자 순응도를 높이는 데 기여하고 있다.1) 표준 반감기(Standard half-life, SHL) FVIII 제제 표준 반감기 제제는 혈액 유래 FVIII와 재조합 FVIII로 나눌 수 있다. 혈액 유래 제제는 감염 위험 관리가 필요하지만 여전히 일부에서 사용되고 있으며, 재조합 FVIII로 애드베이트(AdvateⓇ, 코지네이트 에프에스(Kogenate FSⓇ) 등은 안전성 측면에서 더 선호된다.2) 반감기 연장형(Extended half-life, EHL) FVIII 제제 반감기 연장형 제제는 투여 간격을 늘리기 위해 Fc-fusion(엘록테이트, EloctateⓇ), PEGylation(애디노베이트, AdynovateⓇ, 지비, JiviⓇ) 등 다양한 기술이 적용되었다. 이러한 약제들은 환자의 주사 횟수를 줄여 장기적인 치료 순응도를 개선하는 장점이 있다.3) VWF-independent EHL(VWF 비의존성 반감기 연장형) FVIII 제제 VWF 비의존성 반감기 연장형 제제인 알투비오(AltuviiioⓇ)는 주 1회 주사로 FVIII 활성을 더 오래 유지할 수 있도록 설계된 최신형 지속형 치료제(high sustained factor, HSF)로 2023년 미 FDA에서 승인되었고 국내에서는 진행중이다,2. 억제인자 환자 치료(Treatment for Patients with Inhibitors) 혈우병 A 환자의 약 20~30%는 치료 과정에서 FVIII에 대한 억제항체를 형성하게 되며, 이 경우 기존의 FVIII 보충요법은 효과가 제한적이다. 억제인자 환자의 치료에는 크게 두 가지 접근법이 있다.첫째, 우회제제(bypassing agents, BPA)를 사용하는 방법이다. 활성화 프로트롬빈 복합체(aPCC, 훼이바, FEIBAⓇ)와 재조합 활성 VIIa(rFVIIa, 노보세븐, NovoSevenⓇ)는 응고경로를 우회적으로 활성화하여 지혈 효과를 발휘하지만, 지혈 반응의 변동성과 혈전 위험이라는 한계가 존재한다.둘째, 에미시주맙(Emicizumab, HemlibraⓇ)는 FIXa와 FX를 연결하여 FVIII의 기능을 모방하는 이중특이성 항체로, 억제인자 환자뿐 아니라 비(非)억제인자 환자에서도 예방요법으로 사용 가능하다. 피하 주사로 1주~4주 간격 투여가 가능하여 투여 편의성이 획기적으로 개선되었다.3. 대체 인자제제(Replacement therapy) 재조합 돼지 유래 FVIII(r-pFVIII)인 오비주르(Obizur®, Susoctocog alfa)는 2014년 미 FDA, 2015년 EMA 그리고 2023년 국내에서 ‘성인 후천성 혈우병 A(Acquired Haemophilia A, AHA) 환자의 출혈 에피소드 치료’에 승인되었다. 후천성 혈우병 A는 선천성 혈우병과 다르게, 정상 혈액응고인자 VIII(FVIII) 수준을 가지고 있지만, 이에 대해 자가면역 항체(중화 항체)가 생겨 혈액 응고 기능이 저해되어 출혈 위험이 커지는 인구 100만 명당 약 1명꼴로 발생하는 초희귀 자가면역 응고질환이다.4. 비응고인자 기반 치료(Non-factor Therapy) 최근 혈우병 A 치료에서 가장 주목받는 변화는 FVIII를 직접 보충하지 않고, 다른 경로를 통해 응고 균형을 회복하는 비응고인자 기반 치료이다. 대표적인 약제가 에미시주맙(Emicizumab, HemlibraⓇ)으로, FIXa와 FX을 연결하여 FVIII의 보조인자 기능을 모방하는 이중특이성 항체이다. 피하 주사로 주 1회, 격주, 또는 4주 간격 투여가 가능해 환자의 치료 편의성이 획기적으로 개선되었다.이외에도 피투시란(Fitusiran)과 콘시주맙(Concizumab, Alhemo®)가 있다. 피투시란은 RNA 간섭(RNAi) 기술을 이용하여 간세포에서 항트롬빈 합성을 억제함으로써 응고 활성을 높인다. 월 1회 피하 주사가 가능하지만, 혈전 및 간독성 발생 위험으로 인해 항트롬빈 활성(15–35%)을 유지하는 개별화 용량조절(AT-DR)이 필요하다. 콘시주맙은 조직인자경로억제인자(TFPI)를 차단하여 내인성 응고를 촉진하는 약제이다.5. 유전자 치료(Gene Therapy) 혈우병 A에서 유전자 치료는 단회 정맥투여를 통해 간세포에 FVIII 유전자를 도입하여 장기간 발현을 유도하는 새로운 전략이다. 대표적인 약제가 록타비안(RoctavianⓇ, Valoctocogene roxaparvovec)으로, AAV5 벡터를 이용해 개발되었으며 2022년 유럽, 2023년 미국 FDA의 승인을 받았다.단일 투여로 FVIII 발현을 장기간 유지할 수 있어 치료 패러다임의 변화를 예고했으나, 발현 지속 기간의 불확실성, 간효소 상승, 재투여 불가 등의 문제점이 여전히 남아 있다.혈우병 B 치료제에는 어떤 약제가 있는가?1. 응고인자 보충요법(Factor IX Replacement Therapy) 혈우병 B의 가장 기본적인 치료는 부족한 제Ⅸ인자(FIX)를 직접 보충하는 방식이다. 과거에는 혈액 유래 제제가 널리 사용되었으나, 감염 위험 문제로 현재는 재조합 FIX(rFIX) 제제가 주로 사용된다. 여기에 더해 반감기를 연장한 제제들이 개발되면서 투여 간격이 길어지고 환자의 치료 순응도가 크게 향상되었다.1) 표준 반감기(Standard half-life, SHL) FIX 제제 표준 반감기 FIX 제제는 투여 후 약 18~24시간의 반감기를 가지며, 주 2~3회 정맥 주사가 필요하다. 혈액 유래 FIX 제제는 여전히 일부에서 사용되지만, 바이러스 감염에 대한 안전성 우려가 있었다. 이를 보완하기 위해 개발된 재조합 FIX 제제인 베네픽스(BeneFIXⓇ, Nonacog alfa)는 안전성이 확보되어 현재 임상에서 가장 널리 사용되고 있다.2) 반감기 연장(Extended half-life, EHL) FIX 제제 반감기 연장 제제는 기존 표준 제제보다 3~5배 긴 반감기를 가지며, 1~2주 간격으로 투여가 가능하다. 이들 약제에는 Fc-fusion 단백을 이용한 알프로릭스(Alprolix(Ⓡ, Eftrenonacog alfa), albumin-fusion 기술이 적용된 아이델비온(IdelvionⓇ Albutrepenonacog alfa) 등이 포함된다. 이러한 제제들은 주사 횟수를 줄여 환자의 삶의 질과 치료 순응도를 높이는 중요한 진보로 평가된다.2. 억제인자 환자 치료(Treatment for Patients with Inhibitors) 혈우병 B 환자에서 억제인자 발생은 상대적으로 드물지만, 일단 형성되면 치료가 매우 어렵다. 억제인자가 형성된 경우 기존 FIX 제제의 효과가 소실되므로 우회제제(bypassing agents)가 사용된다.활성화 프로트롬빈 복합체(aPCC, 훼이바, FEIBAⓇ)와 재조합 활성 VIIa(rFVIIa, 노보세븐, NovoSevenⓇ)가 대표적이다. 그러나 혈우병 A와 달리 에미시주맙은 FVIII 기능을 모방하는 기전이기 때문에 혈우병 B 환자에게는 효과가 없다. 따라서 억제인자 환자의 치료는 여전히 제한적이며, 새로운 치료 전략이 필요한 영역이다.3. 비응고인자 기반 치료(Non-factor Therapy) 혈우병 B에서도 비응고인자 기반 치료가 적용될 수 있다. 이들 약제는 특정 응고인자를 보충하지 않고 응고 균형 자체를 조절하는 기전을 갖는다. 대표적으로 RNA 간섭 기반의 피투시란(Fitusiran)은 간세포에서 항트롬빈 합성을 억제하여 응고 활성을 증가시키며, 혈우병 A와 B 모두에 승인되었다.또한 항 TFPI 항체인 콘시주맙(Concizumab, Alhemo®) 역시 혈우병 A와 B 모두에 적용 가능하며, 내인성 응고경로를 촉진하여 출혈을 억제한다. 이처럼 비응고인자 기반 치료는 억제인자 보유 여부와 관계없이 사용할 수 있는 장점이 있어, 혈우병 B 환자에서도 중요한 치료 대안으로 부상하고 있다.4. 유전자 치료(Gene Therapy) 혈우병 B는 유전자 치료 분야에서 가장 먼저 성과를 낸 질환 중 하나이다. FIX 유전자의 크기가 FVIII보다 작아 AAV 벡터 전달이 용이하기 때문에, 임상개발이 상대적으로 앞서 진행되었다.대표적인 약제는 헴제닉스(HemgenixⓇ, Etranacogene dezaparvovec)으로, 2022년 미국 FDA와 2023년 유럽 EMA에서 세계 최초로 혈우병 유전자 치료제로 승인되었다. 단회 정맥투여만으로 간세포에서 FIX 발현이 장기간 유지될 수 있으며, 환자의 치료 부담을 획기적으로 줄일 수 있다. 그러나 여전히 발현 지속 기간의 변동성, 간효소 상승, 재투여 불가 등의 문제점이 존재하며, 고가의 치료비용 역시 중요한 사회적 논의 대상이 되고 있다.피투시란은 어떤 약제인가?피투시란은 안티트롬빈(AT) mRNA를 절단·분해하여 AT 발현을 억제함으로써 혈중 AT 농도를 감소시키는 기전을 가진다. siRNA 치료제는 RNAi 과정을 활용하는 대표적인 플랫폼으로, 표적 mRNA를 인식하고 분해하도록 설계된 합성 RNA 이중가닥 구조를 기반으로 한다. 이 과정은 특정 단백질의 번역을 저해하여 표적 단백질의 합성을 효과적으로 억제한다.피투시란은 화학적으로 안정화된 이중가닥 siRNA로 설계되어 뉴클레아제에 의한 분해나 Toll-like receptor(TLR)3, TLR7 등 선천면역 수용체의 인식을 회피한다. 특히 리보뉴클레오티드의 2′-데옥시-2′-플루오로 치환, 2′-O-메틸 치환, 인산 골격의 선택적 변형이 적용되어 높은 안정성과 생체 내 지속성을 확보하였다.이 siRNA는 삼중 안테나(tri-antenna) 형태의 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 잔기와 결합되어 있으며, 간세포 표면의 아실글리코프로테인 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)를 통해 효율적으로 간세포 내로 전달된다. 세포 내로 흡수된 후 산성 환경에서 siRNA는 ASGPR로부터 해리되고, 엔도솜을 탈출하여 세포질 내 RNA 유도 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC)에 탑재된다.RISC는 siRNA의 안티센스(antisense) 가닥을 선택적으로 유지하고, 이를 이용해 표적 유전자인 SERPINC1 mRNA를 서열 특이적으로 절단·분해함으로써 AT 발현을 억제한다. 이 과정의 결과로 혈중 AT 농도가 감소하며, 그에 따라 트롬빈 생성이 증가하여 혈우병 환자의 응고능이 향상된다.RISC 내 안티센스 가닥은 세포 내에서 수 주간 안정적으로 존재하면서 반복적으로 전사체 절단을 매개하므로, 세포당 수백 개 수준의 siRNA 분자만으로도 강력하고 지속적인 knockdown 효과를 낸다. 이러한 특성 덕분에 피투시란은 임상시험에서 한 달에 한 번의 피하 투여만으로도 충분한 약효를 유지할 수 있는 장점을 보인다.Antithrombin Knockdown by Fitusiran(출처: Molecular Therapy Vol. 28 No 3 April 2020).피투시란의 약리 기전은?피투시란은 간에서 합성되는 AT(antithrombin) mRNA를 표적하는 siRNA로 개발된 약제로, 항트롬빈 발현을 효율적으로 억제함으로써 체내의 친응고 상태를 강화하는 새로운 치료 전략이다.즉, AT 억제 작용을 통해 내인성 및 외인성 경로 모두에서 Factor Xa와 트롬빈의 활성을 증가시켜 응고 연쇄의 효율성을 회복시키며, 그 결과 FVIII 또는 FIX 결핍이 있는 혈우병 환자에서도 출혈 위험을 효과적으로 감소시킨다.The Role of Thrombin and Antithrombin in Hemostasis, and the Mechanism of Action of Fitusiran(출처: Res Pract Thromb Haemost. 2023;7:e100179).피투시란은 혈우병 A 또는 B 환자의 출혈 예방을 위해 2개월에 한 번 피하 주사로 투여된다. 초기 권장 용량은 50mg이며, 이후 항트롬빈 활성도를 모니터링하여 용량과 투여 간격을 조정한다. 목표 AT 활성도는 15~35% 사이로 유지하는 것이 바람직하다.AT 활성도가 15% 미만으로 떨어질 경우 용량을 줄이고, 35% 이상으로 증가하면 용량을 늘릴 수 있다. 예를 들어, 50mg을 2개월 간격으로 투여하던 환자의 AT 활성도가 35%를 초과할 경우, 동일 용량을 매월 투여하도록 변경할 수 있다.약동학 연구에서 피투시란은 혈장에서 비교적 짧은 반감기(약 3~5시간)를 보였으나, 모든 임상시험 용량군에서 투여 중단 후에도 수개월간 AT 감소 효과가 지속되었다. 평균 AT 회복 속도는 한 달에 약 10~15% 수준이었으며, 이 기간 동안 트롬빈 생성은 억제되고 출혈 사건 발생 위험은 증가하는 경향을 보였다.투여 중단 후 약 5개월 시점에서 중앙값 AT 수치는 약 60% 이상으로 회복되었다. 약력학적 분석 결과, AT 억제 효과는 첫 투여 후 약 15~28일 사이에 나타났으며, 개인 간 AT 감소 정도에는 차이가 있으나 개인 내에서는 일정하게 유지되어 지속적인 지혈 보호 효과를 제공하는 것으로 확인되었다.피투시란은 또한 비인자(non-factor) 치료제 중 유일하게 특정 역전제(reversal agent)를 보유한 약제로, 이는 재조합 또는 혈장 유래 항트롬빈 제제 형태로 제공된다. 이러한 역전제는 돌파성 출혈 시 다른 지혈제와 병용할 경우 혈전증 위험을 조절할 수 있다는 점에서 임상적으로 중요한 의미를 갖는다.한편, 혈중 AT 감소가 표준 응고 검사에 직접적인 영향을 미치지 않는다는 점은, CFC(concentrated factor concentrate) 또는 BPA(bypassing agent)를 사용하는 상황이나 수술 시 지혈 상태 및 인자 수치를 보다 용이하게 모니터링할 수 있음을 시사한다.피투시란(QFITLIA)의 허가임상은 어떠한가?성인 및 12세 이상의 소아 환자에서 억제인자(inhibitors)의 존재 여부와 관계없이 혈우병 A 또는 B를 가진 환자에서 QFITLIA의 유효성과 안전성은 두 건의 임상시험에서 입증되었다.-억제인자가 있는 혈우병 A 또는 B: ATLAS-INH -억제인자가 없는 혈우병 A 또는 B: ATLAS-A/B위의 본 임상시험에 참여한 환자들은 장기 연장 연구인 ATLAS-OLE로 이월되었다.임상시험 ATLAS-INH 및 ATLAS-A/B에서는 QFITLIA 80mg 고정 월 1회 용량을 시험하였다. 그러나 이 용량에서 혈전성 사건(thrombotic events)이 발생하여, ATLAS-OLE에서는 항트롬빈(AT) 활성 15–35%를 목표로 하는 QFITLIA AT-DR 용법이 도입되었다.AT-DR 용법은 ATLAS-INH 및 ATLAS-A/B 연구가 거의 완료될 시점에 도입되었으므로, QFITLIA AT-DR 치료의 유효성은 장기 연장 연구 ATLAS-OLE에서 얻어진 AT-DR 치료 데이터를 ATLAS-INH 및 ATLAS-A/B 연구의 대조(control) 데이터와 비교하여 평가되었다.유효성 분석은 본 임상시험들의 무작위 배정(randomization)을 보존하면서, 부모 연구(parent studies)에서의 의도한 치료(intent-to-treat, ITT) 원칙에 따라 수행되었다.[ATLAS-INH] ATLAS-INH은 혈우병 A 또는 B 환자 중 FVIII(제8인자) 또는 FIX(제9인자)에 대한 억제항체를 가진 성인 및 소아 남성 환자(≥12세) 57명을 대상으로 실시된 다기관, 무작위배정, 공개(open-label) 임상시험이었다. 이들은 모두 과거에 출혈 시 우회제제(BPAs)를 필요에 따라(episodic, on-demand) 투여받은 병력이 있었다.대상 환자들은 2:1 비율로 무작위 배정되어, 월 1회 80mg 고정 용량의 QFITLIA 피하 주사(SC)를 예방요법(prophylaxis)으로 투여받은 군(N=38)과, 돌발 출혈(breakthrough bleeding) 발생 시 BPA를 필요에 따라 투여받은 군(N=19)으로 나뉘어 9개월간 치료를 받았다.그러나 QFITLIA 80mg 용량은 심각한 혈전성 사건(thrombotic events), 담낭 질환(담낭절제술 필요 포함), 간독성(hepatotoxicity) 위험 증가로 인해 승인되지 않았다. 현재 50mg과 20mg이 허가되어 있다.[ATLAS A/B] ATLAS A/B는 FVIII(제8인자) 또는 FIX(제9인자)에 대한 억제항체가 없는 혈우병 A 또는 B 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위배정, 공개(open-label) 임상시험이었다. 대상자는 모두 성인 및 소아 남성(≥12세)으로, 과거에 출혈 시 응고인자제제(CFC)를 필요에 따라(on-demand, episodic) 투여받은 병력이 있었다.대상 환자 120명은 2:1 비율로 무작위 배정되어, 월 1회 80 mg 고정 용량의 QFITLIA 피하 주사(SC)를 예방요법(prophylaxis)으로 투여받은 군(N=80)과, 돌발 출혈 발생 시 CFC를 필요에 따라 투여받은 군(N=40)으로 나뉘어 9개월간 치료를 받았다.그러나 QFITLIA 80mg용량은 심각한 혈전성 사건(thrombotic events), 담낭 질환(담낭절제술 필요 포함), 간독성(hepatotoxicity) 위험 증가로 인해 승인되지 않았다.[ATLAS-OLE] 총 227명의 환자가 두 임상시험(ATLAS-INH 및 ATLAS-A/B)과, CFC 또는 BPA 예방요법을 받던 환자를 대상으로 한 교차 임상시험 ATLAS-PPX에서 이월되어 ATLAS-OLE 연구에서 QFITLIA 치료를 받았다. 이 다기관 공개 연장 임상시험은 FVIII 또는 FIX 억제항체 유무와 관계없이, 12세 이상의 성인 및 소아 남성 혈우병 A 또는 B 환자에서 QFITLIA의 장기적인 안전성과 유효성을 평가하였다.대상자는 초기에는 월 1회 80mg QFITLIA 피하 주사를 투여받았으나, 연구가 개정되어 AT-DR(항트롬빈 활성 15–35% 목표) 용법의 유효성과 안전성을 평가하도록 설계가 변경되었다. 이후 총 213명의 환자가 AT-DR로 전환되었다.AT-DR에서는 시작 용량이 50mg 격월(2개월 간격) 투여였으며, INNOVANCE Antithrombin 분석법을 이용해 측정한 AT 활성 수치에 따라 개별적으로 용량을 조정하였다. 용량은 50mg 월 1회 또는 80mg 월 1회로 증량하거나, 20mg 격월 또는 20mg 월 1회로 감량할 수 있었다.AT 활성 수치가 최저 용량에서도

[데일리팜=어윤호 기자] 주1회 투약하는 혈우병A 신약 '알투비오'가 곧 국내 승인될 전망이다.22일 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 현재 사노피-아벤티스코리아의 알투비오(에파네스옥토코그알파)에 대한 막바지 허가 심사를 진행중이다. 연내 상용화가 가능한 상황이다.이 약은 지난해 5월 식약처로부터 희귀의약품으로 지정된데 이어 같은해 11월 '글로벌 혁신제품 신속심사 지원체계(GIFT, Global Innovative products on Fast Track)'로 지정된 바 있다.혈우병 치료제로서 국내 식약처의 희귀의약품 지정을 받은 것은 3년 전 도입된 비응고인자제제를 제외하면 알투비오가 최초다.알투비오는 주 1회 투여만으로 체내 혈액응고인자 활성도를 40% 이상 유지하며 정상에 가까운 삶을 누릴 수 있도록 돕는 최초의 A형 혈우병 장기 지속형 치료제(HSF, High Sustained Factor)다. 지난해 미국과 일본에서 올해 유럽에서 앞서 승인된 바 있다.식약처 희귀의약품 지정을 받게 되면, 신속 허가심사와 GMP시설 실사 면제와 같은 이점이 부여된다. 또 GIFT 품목으로 지정 되면 준비된 자료부터 먼저 심사하는 수시 동반심사, 심사자와 개발사 1:1 밀착지원 통한 전문 컨설팅 등 신속한 제품화가 가능해진다.한편 알투비오는 XTEND-1 글로벌 3상 연구를 통해 유효성을 입증했다.연구 결과, 알투비오 투여군은 기존 혈액응고인자 8인자 제제로 예방요법을 시행한 환자군 대비 연간 출혈률(ABR, Annualized bleeding rates)이 77% 유의하게 감소했다.알투비오 투여군의 주 평균 혈액응고인자 활성도는 40 IU/dL 이상이었으며, 7일차에도 15 IU/dL로 나타났다. 또 알투비오의 내약성은 우수했으며, 투여군에서 항체 발생은 없었다. 알투비오 투여 관련 가장 흔한 이상 반응은 두통, 관절통, 낙상 및 허리 통증이었다.

[데일리팜=황병우 기자] 100만 명 중 1명꼴로 발생하는 초희귀 출혈 질환이 있다. 건강하던 사람이 이유 없이 전신에 멍이 들고 심각한 출혈을 일으키는 후천성 혈우병A가 그것이다.최근까지도 응급상황에서 쓸 수 있는 치료제가 제한적이라 의료진이 지혈에 큰 어려움을 겪어왔다.이런 상황에서 지난해 성인 후천성 혈우병A 치료제로 국내 처음 도입된 '오비주르(서스옥토코그알파, 혈액응고 8인자 제제)'가 건강보험 급여가 적용되면서 치료 환경에 변화가 찾아왔다.실제 임상 현장에서 오비주르 도입이 가져온 변화와 남은 과제는 무엇인지, 김진석 세브란스병원 혈액내과 교수와 만나 이야기를 들어봤다.원인 없는 자가면역성 출혈…조기진단 지연되면 치명적김진석 세브란스병원 혈액내과 교수선천성 혈우병이 유전적 요인에 따른 출혈성 질환이라면, 후천성 혈우병A는 자가면역 반응으로 혈액응고 8인자(Factor VIII)에 대한 항체가 생겨 발생한다. 이 자가항체가 8인자의 기능을 마비시켜 출혈을 유발하는 희귀 질환으로, 겉보기 증상은 선천성 혈우병처럼 멍이나 출혈로 나타난다.김 교수는 "후천성 혈우병은 악성 종양, 자가면역질환, 약물, 임신 등과 연관된 2차성 사례도 있지만, 전체의 약 50%는 명확한 원인 없이 특발성(idiopathic)으로 발생하는 것으로 보고된다"며 "드물고 생소한 질환인 만큼 환자로서는 당황스러울 수 있지만, 일부는 중증 출혈로 진행돼 응급치료가 필요한 때도 있어 빠른 진단이 매우 중요하다"고 설명했다.서구권 통계를 보면 인구 100만 명당 1명 정도 발생하는 것으로 알려졌는데, 우리나라 인구에 비추어 연간 약 50명 정도 발생할 수 있는 셈이다. 그러나 실제 국내에서 보고되는 환자는 그보다 훨씬 적어 연간 20명 안팎에 불과한 것으로 추산된다.김 교수는 "후천성 혈우병A가 워낙 희귀질환이다 보니 일반 의료진의 인지도가 낮아 초기 진단이 지연되는 경우가 많다"며 "원인 불명의 전신 출혈 환자나 비전형적 출혈 양상을 보이는 환자를 진료할 때는 혈액내과에 적극적으로 협진을 의뢰하는 것이 무엇보다 중요하다"고 말했다.후천성 혈우병A 치료의 기본 목표는 치명적인 출혈을 신속히 지혈하는 동시에 항체를 제거해 재발을 막는 것이다. 이를 위해 지혈 치료와 면역억제 치료를 병행해야 하는데, 이 과정이 매우 복잡하고 까다롭다.김 교수는 "후천성 혈우병A는 단순 지혈뿐만 아니라 자가항체 제거를 위한 면역억제요법이 반드시 병행이 필요하고, 이로 인해 치료가 복잡하고 위험할 수 있다"며 "항체를 제거하기 위해 스테로이드나 사이클로포스파미드 같은 강력한 면역억제제를 사용해야 하는데, 고령 환자에서는 폐렴, 패혈증 같은 중증 감염의 위험이 커 치료 도중 감염으로 사망하는 경우도 드물지 않다"고 밝혔다.오비주르 등장, 후천성 혈우병A 치료 패러다임 전환 지혈을 위한 응급치료제 선택에도 어려움이 있었다. 오비주르가 나오기 전까지는 후천성 혈우병A의 표준 지혈치료제로 우회인자 제제(bypassing agents)가 사용됐다.인체에서 부족한 8인자를 우회하여 다른 경로로 피브린 혈전을 만들도록 돕는 약제들인데, 국내에서는 주로 재조합 활성화 7인자(rFVIIa, 에프타코그 알파) 제제가 1차 치료로 쓰였다. rFVIIa는 짧은 시간 혈액응고 인자들을 활성화해 일시적으로 지혈을 유도하지만, 약효 지속시간(반감기)이 약 2시간으로 매우 짧다는 한계가 존재한다.김 교수는 "반감기가 2시간으로 매우 짧은데다 약가 부담과 보험 급여 제한으로 권장 투여 간격(2시간)을 지키기 어려워 지혈이 충분하지 않거나 출혈이 재발하는 경우도 적지 않았다"고 언급했다.이 같은 상황에서 지난해 급여가 적용된 오비주르가 긍정적인 영향을 주고 있다는 평가.오비주르는 인간 VIII인자에 대한 자가항체와 교차 반응하지 않도록 개발된 돼지 유래 VIII인자(rpFVIII) 제제로, VIII인자를 대체하여 지혈 효과를 발휘할 수 있으며, 반감기도 10시간 내외로 길어 안정적이고 지속적인 지혈 관리가 가능하다.김 교수는 "오비주르가 도입된 지 1년이 조금 넘었다. 아직 임상 경험이 축적되고 있는 단계지만, 현장에서는 의료진들이 분명히 긍정적인 변화를 체감하고 있다"며 "기존 우회 치료제들과 비교해 지혈 효과와 효능은 동등한 수준으로 평가되지만, 치료 반응을 보다 객관적으로 모니터링할 수 있다는 점이 중요한 차별점"이라고 말했다.기존 우회치료제의 경우 용량 감량이나 치료 종료 시점을 환자의 임상적 출혈 소견에만 의존해 판단해야 했는데, 오비주르는 혈중 VIII인자 활성도를 측정하면서 객관적으로 치료 용량과 기간을 결정할 수 있다는 의미다.그는 "출혈이 잡히면 수치로 확인해 치료를 조기에 종료할 수 있고, 반대로 충분히 오르지 않으면 추가 투여하는 방식으로 맞춤치료가 가능해진 것이다. 이를 통해 불필요한 과투여를 줄여 혈전증 등 부작용 위험을 낮추고, 환자별 최적 용량만 사용하니 치료 비용 부담도 경감되는 효과가 있다"고 전했다.여전히 급여 기준은 한계…"임상적 판단 고려돼야"후천성 혈우병A 치료 환경은 오비주르 도입으로 확연히 개선되었지만, 여전히 현실적인 제약과 남은 과제들이 존재한다. 대표적인 것이 건강보험 급여 기준이다.현재 국내 보험 기준상 선천성 혈우병 환자와 동일하게 '항체 역가 5BU 이상'일 때에만 우회인자 제제나 오비주르를 급여 인정하고 있다.하지만 항체가에 따라 약제를 선택하는 현행 기준은 항체가와 출혈의 중증도 간 연관성이 낮은 후천성 혈우병의 특성을 고려할 때 적절하지 않다는 게 전문가의 의견이다.김 교수는 "현 급여 기준으로 인해 치료 시작 전 항체 역가를 확인하고 보험 적용 여부를 판단해야 하므로, 치료가 지연되거나 행정적 번거로움 등이 발생한다"며 "국내외 어느 치료 지침에도 없는 5BU 기준을 적용하고 있지 않다"고 말했다.이어 그는 "후천성 혈우병은 항체 역가가 낮더라도 중증 출혈이 나타나는 경우가 많아 검사 수치가 유사하더라도 임상 양상은 전혀 다르게 나타날 수 있다"며 "정량적 기준보다 환자의 출혈 양상과 임상적 판단을 중심으로 보험 적용 여부를 결정할 수 있도록 제도 개선이 필요하다"고 전했다.이와 함께 김 교수는 질환 인식 개선 등을 통해 신속한 조기진단이 필요하다고 강조했다.그는 "좋은 치료제가 존재하더라도 진단이 지연되면 예후는 나빠질 수밖에 없고, 결국 치료의 성패는 '진단까지 걸리는 시간'을 얼마나 줄이느냐에 달려 있다"며 "후천성 혈우병이 희귀질환이다 보니 일반 의료진의 인지도가 낮아 초기 진단이 지연되는 경우가 많은데, 초기 심각한 출혈로 인한 사망을 예방하기 위해 질환 인식도 개선이 반드시 필요하다"고 덧붙였다.

[데일리팜=노병철 기자] JW중외제약은 A형 혈우병 치료제 ‘헴리브라(성분명 에미시주맙)’를 투약한 환자의 다양한 운동 데이터와 출혈 예방 효과를 입증한 연구 결과가 최근 국제학술지 ‘헤모필리아(Haemophilia)’에 게재됐다고 11일 밝혔다.헴리브라는 혈우병 환자의 몸속에 부족한 혈액응고 제8인자를 모방하는 혁신 신약이다. A형 혈우병 치료제 중 유일하게 기존 치료제(8인자 제제)에 대한 내성을 가진 항체 환자와 비항체 환자 모두 사용할 수 있다. 최대 4주 1회 피하주사로 예방 효과가 지속되는 특징도 있다. 2023년 5월에는 건강보험 급여 대상이 만 1세 이상의 비항체 중증 A형 혈우병 환자로 확대됐다.일본 도쿄의과대학 진단검사의학과 카게히로 아마노(Kagehiro Amano) 연구팀은 지난 2019년 1월부터 2021년 10월까지 평균 연령 29.7세인 비항체 A형 혈우병 환자 129명을 대상으로 연구를 진행했다.연구팀은 전자 환자보고 애플리케이션 ‘ePRO’와 착용형 활동추적기(Wearable activity tracker)를 통해 헴리브라 투약 후 환자들의 운동과 강도, 출혈 여부, 안전성 등을 평가했다.헴리브라를 투약한 환자 중 73명은 5‧25‧49‧73‧97주차에 8일간 실시한 운동을 ePRO에 기록했다. 해당 기간에 총 968건의 운동이 보고됐으며 이 중 58건은 축구, 마라톤, 역도 등 출혈 위험이 높은 운동이었다.집계된 운동 중 걷기가 374건(38.6%)으로 가장 많았으며 이어 사이클이 112건(11.6%), 전신 스트레칭이 84건(8.7%)을 기록했다. 운동 강도를 수치로 나타내는 대사당량(MET)은 모든 운동의 평균 중앙값이 2.39MET를 기록했으며 운동 중 기록된 최대 MET의 평균 중앙값은 4.30MET로 나타났다. 일일 평균 운동시간의 중앙값은 30분으로 일반인에게 권장되는 가이드라인(일일 60분, 3MET 수준)과 유사했다.환자 129명의 연간출혈빈도(ABR, Annual Bleed Rate) 중앙값은 0.5회로 나타났다. 운동과 연관된 출혈은 단 2건으로 농구를 하던 중 공에 맞아 발생한 외상성 출혈과 낚시 중 발생한 출혈이었다. 헴리브라와 관련한 약물이상반응은 발견되지 않았다.연구진은 “이번 연구를 통해 헴리브라를 투여받은 A형 혈우병 환자들이 출혈에 대한 걱정 없이 다양한 운동을 할 수 있다는 사실을 확인했다”며 “운동을 통해 얻을 수 있는 건강상의 이점을 안전하게 누릴 수 있다는 점이 연구 결과로 입증됐다”고 평가했다.JW중외제약은 이번 연구 결과를 바탕으로 A형 혈우병 환자들이 삶의 질을 높일 수 있도록 마케팅을 강화한다는 계획이다.JW중외제약 관계자는 “환자들이 수행한 운동이 일반인에게 권장되는 수준과 유사했다는 점에서 헴리브라를 통해 출혈 위험 증가 없이 일반인과 같은 활동을 누릴 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

[데일리팜=손형민 기자] 로슈의 혈우병 치료제 ‘헴리브라’가 출시 이후 글로벌 시장에서 가파른 성장세를 이어가고 있다. 헴리브라는 기존 치료제의 한계를 넘어선 예방효과와 복약 편의성을 앞세워, 4년새 매출 2배 성장이라는 기록을 세웠다.31일 로슈의 실적 자료에 따르면 헴리브라의 지난 2분기 매출은 12억5600만 프랑(약 2조2000억원)으로 전년 동기 대비 13.9% 늘었다. 헴리브라의 상반기 매출은 지난해 21억4300만 프랑에서 올해 24억2100만 프랑(약 4조2000억원)으로 13.0% 증가했다.헴리브라(성분명 에미시주맙)는 로슈가 개발한 A형 혈우병 치료제로 지난 2017년 미국에서 승인됐다. 국내에선 2017년 JW중외제약이 판권을 확보해 2019년 식품의약품안전처로부터 허가를 받았다. 헴리브라는 주요 국가에 출시된 이후 2021년부터 매출을 서서히 늘려갔다. 이 치료제의 2021년 1분기 매출은 6억6100만 프랑(약 1조1000억원)을 기록하며 분기 매출 1조원을 처음 넘어섰다. 이듬해 1분기에는 8억5300만 프랑으로 전년 동기 대비 매출이 29.0% 늘었다.헴리브라의 성장세는 2023년부터 본격적으로 가속화됐다. 헴리브라는 2022년 4분기 처음으로 분기 매출 10억 프랑(약 1조7000억원)을 돌파했으며, 이후 모든 분기에서 10억 프랑 이상을 안정적으로 유지하고 있다. 헴리브라의 2021년 1분기 매출 6억6100만 프랑과 올해 2분기 12억5600만 프랑을 비교하면 약 4년새 매출이 90.0% 올랐다.연매출로 살펴봐도 꾸준히 성장세에 접어든 것으로 확인됐다. 헴리브라의 2021년 매출은 30억2200만 프랑이었지만, 이듬해 38억2300만 프랑으로 26.5% 올랐다. 2023년에는 연매출 40억 프랑을 돌파했으며 2024년에도 45억300만 프랑(약 7조7000억원)을 기록하며 성장세를 유지했다.투약 편의성과 안전성 강점로슈 혈우병 치료제 '헴리브라'헴리브라의 핵심 경쟁력은 복약 편의성과 안전성를 모두 잡은 치료 설계다.기존 혈우병 치료제는 응고인자 ‘8인자’를 보충하기 위해 주 2~3회 정맥주사를 맞아야 했으며, 특히 소아 환자나 항체 발생 환자에게는 치료 효과가 떨어지는 한계가 있었다.이에 반해 헴리브라는 8인자에 작용하는 이중특이항체(Bispecific Antibody)로 설계돼, 정맥주사 없이 피하주사만으로 예방 효과를 나타낸다. 헴리브라는 9a인자와 10인자를 연결해 응고 연쇄반응을 유도함으로써, 8인자의 기능을 효과적으로 대체할 수 있다는 강점이 있다. 또 1주 또는 2주, 최대 4주 간격 투여도 가능해 장기 지속형 주사제의 장점도 갖췄다.헴리브라는 기존 응고인자에 대해 중화항체(inhibitor)를 형성한 환자군에서도 효과가 유지된다는 점에서 기존 치료제 대비 치료범위가 넓다.로슈는 허가 임상인 HAVEN 연구에서 A형 혈우병 환자에게 헴리브라 투여 시 중요한 수술, 경미한 수술을 받은 내역들을 추적해 수술 시에 출혈 발생 위험이 적다는 결과도 확보했다.HAVEN 임상연구 기간 동안 233건의 수술이 발생했다. 215건의 경미한 수술 중 141건(65.6%)이 추가적인 예방요법 없이 관리가 가능했고 그 중 121건(85.8%)은 수술 후 출혈과 관련이 없었다.

핵산 치료제는 구성 성분에 따라 DNA 기반 약제와 RNA 기반 약제로 구분되며, RNA 기반 약제는 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide, ASO), 유전자 발현을 억제하는 소형 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 메신저 RNA(mRNA), 그리고 아프타머(aptamer) 등이 있다.이 중 siRNA는 합성된 이중가닥 RNA(double-stranded RNA, dsRNA)로서, 센스 가닥(sense strand)과 안티센스 가닥(antisense strand)으로 구성되며, 일반적으로 19~25 염기쌍의 길이를 가지고 있다. 이 중 안티센스 가닥은 RNA 유도 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC) 내에서 특정 mRNA를 인식하고 절단하는 가이드 역할을 한다.이러한 siRNA를 기반으로 하는 RNA 간섭(RNAi) 치료제의 개발은 2000년대 초반부터 본격적으로 시작되었으며, 약 20년에 걸친 기술 축적과 전달 플랫폼의 발전을 통해 상용화 단계에 도달하였다. 2018년, 트랜스사이레틴(transthyretin, TTR) 매개 가족성 아밀로이드 다발신경병증(hATTR) 치료제 파티시란(Patisiran)이 미국 FDA로부터 최초로 승인을 받으며 siRNA 기반 치료제의 상업화가 본격화되었다.이후 다양한 GalNAc conjugate(갈낙 접합체) 기반의 siRNA 치료제들이 연이어 FDA 승인을 획득하였다. 주요 승인 약제로는 2019년 급성 간성 포르피린증(acute hepatic porphyria, AHP) 치료제 기보시란(Givosiran), 2020년 원발성 옥살산뇨증 1형(primary hyperoxaluria type 1, PH1) 치료제 루마시란(Lumasiran), 2021년 고지혈증 치료제 인클리시란(Inclisiran), 2022년 hATTR 치료제 브루시란(Vutrisiran)이 있다.또한 2023년에는 PH1 치료제로 네도시란(Nedosiran), 2025년에는 A형 및 B형 혈우병 환자(항응고 인자 억제제 보유 여부와 무관)의 예방 치료제로 피투시란(Fitusiran)이 승인되었다.이러한 siRNA 기반 RNA 간섭(RNAi) 치료제 플랫폼은 암, 바이러스 감염, 유전성 대사질환 등 다양한 질환의 병태생리를 직접 조절할 수 있는 차세대 정밀의학 전략으로 주목받고 있으며, 이는 단순한 유전자 발현 억제를 넘어, 특정 병인 단백질의 발현을 선택적으로 차단함으로써 질병의 근원을 표적하는 질병 수정형(disease-modifying) 치료제로서의 가능성을 제시하고 있다. RNA(Ribonucleic acid, 리보핵산)는 무엇인가? 핵산은 생명체의 유전 정보를 저장하고 전달하는 데 핵심적인 역할을 하며, 그중 RNA는 진핵세포와 원핵세포 모두에서 유전자 발현 및 세포 내 조절 과정에 필수적인 고분자 생체분자로서, DNA와 함께 분자생물학의 센트랄 도그마(central dogma)를 구성하는 주요 요소이다.RNA는 주로 DNA의 유전 정보를 단백질로 전달하는 전령(messenger)의 역할로 인식되어 왔으나, 다양한 연구 결과에 따라 RNA는 단순한 정보 매개체를 넘어 효소적 기능, 유전자 발현 조절, 구조적 지지, 면역 조절 인자 등 폭넓은 생물학적 기능을 수행하는 분자로 밝혀졌다. 이에 따라 RNA는 단백질과 동등하거나 그 이상으로 기능적 다양성을 지닌 핵심 생체분자로 평가되고 있다.RNA는 리보오스를 포함한 단일가닥 핵산으로 구성되며, DNA와 달리 염기로 우라실(uracil)을 포함하고, 2′-탄소 위치에 하이드록시기(2′-OH group)를 갖는 리보오스를 지닌다. 이러한 구조적 특성은 RNA에 높은 구조적 유연성과 화학적 반응성을 부여하여, 다양한 입체 구조를 형성하고 특정 단백질이나 다른 핵산과 선택적으로 결합하며, 심지어 효소적 반응을 촉매할 수 있는 생화학적 기반이 된다.실제로 RNA는 염기 서열에 의한 상보적 결합 외에도 루프(loop), 헤어핀(hairpin), 스템(stem), 벌지(bulge), 가상매듭(pseudoknot) 등 복잡한 이차 및 삼차 구조를 형성하며, 이를 통해 단백질-리간드 상호작용, 효소 활성, 핵-세포질 간 수송, 세포 내 위치 특이적 기능 수행 등에 관여한다.RNA는 유전자 발현 조절, 세포분화, 세포주기, 세포사멸, 스트레스 반응, 면역 조절 등 거의 모든 생리적·병리적 현상에 직·간접적으로 관여하며, DNA로부터 유래된 정보를 전달하는 역할외에도 전사(transcription)와 번역(translation) 간의 연결을 매개하고 유전자 발현의 정밀한 조절자로 작용한다.특히 진핵세포에서는 RNA가 전사 후 변형(post-transcriptional modification), 스플라이싱(splicing), RNA 편집(RNA editing), 핵-세포질 수송(nuclear export), 안정성 조절, 국소화(localization) 등 유전자 발현을 다양한 수준에서 정교하게 조절한다하지먼 RNA의 기능 이상은 다양한 질환의 발병과 밀접하게 연관되어 있다. 즉 RNA의 안정성 혹은 조절 기전이 교란되면 특정 단백질의 비정상적 발현이 초래되며, 이는 암, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 자가면역 질환 등 다양한 병태생리적 상태를 유발하거나 악화시킬 수 있다.최근 연구에 따르면 RNA의 구조적 변이, 염기서열 돌연변이, 또는 RNA-단백질 상호작용의 이상은 질환의 새로운 병인으로 부상하고 있으며, RNA 수준에서의 진단 및 치료 접근은 생명과학의 주요 연구 영역으로 부각되고 있다.RNA에는 어떤 종류가 있는가? RNA는 그 기능에 따라 여러 유형으로 분류된다(Figure 1). 가장 기본인 형태는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)로, DNA의 유전 정보를 복사하여 리보솜으로 전달하며 단백질 합성에 직접 관여한다. 전이 RNA(transfer RNA, tRNA)는 아미노산을 리보솜으로 운반하는 역할을 하며, 리보솜 RNA(ribosomal RNA, rRNA)는 리보솜의 구조적 및 촉매적 핵심 요소로 기능한다.이 외에도 최근에는 유전자 발현을 정밀하게 조절하는 비번역 RNA(non-coding RNA)들이 주목받고 있다. 예를 들어, 소간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA), 마이크로 RNA(microRNA, miRNA), 긴 비암호화 RNA(long non-coding RNA, lncRNA) 등은 세포 내 유전자 조절 네트워크의 핵심 조절자로 작용한다. 1. mRNA(messenger RNA, 전령 RNA) mRNA가 전달하는 유전 정보는 염기의 종류, 배열, 그리고 길이에 의해 결정된다. DNA는 아데닌(A), 구아닌(G), 시토신(C), 티민(T)의 네 가지 염기로 구성되어 있는 반면, RNA는 티민 대신 우라실(U)을 포함한다. 유전 정보는 이러한 염기의 조합으로 구성되며, RNA 중 mRNA는 전사(transcription) 후 모든 처리가 완료된 형태로, 5′-cap 구조와 poly(A) tail(폴리 A 꼬리)을 갖추고 있으며, 스플라이싱(splicing)도 완료된 상태이다.mRNA는 DNA의 유전 정보를 기반으로 리보솜에서 단백질을 합성할 때 번역 서열(translation sequence)로 작용하므로, 세포 내에서 mRNA의 발현 수준을 조절하는 것은 생명 현상을 통제하는 데 매우 중요하다.성숙한 mRNA는 긴 poly(A) tail을 가지며, 이 아데닌 꼬리는 mRNA의 분해를 방지하고 안정적인 기능 수행을 돕는다. 그러나 시간이 지나면 탈아데닐화(deadenylation) 효소에 의해 이 꼬리는 점차 짧아지게 되고, 이는 mRNA 분해의 신호로 작용한다. 반면, mRNA의 말단에 혼합 꼬리(mixed tail)가 형성될 경우, 이는 아데닌 꼬리의 제거 과정을 방해하여 mRNA의 분해를 억제하고 안정성을 높이는 것으로 알려져 있다. 따라서 혼합 꼬리는 mRNA의 생존을 유지하는 데 중요한 조절 요소로 작용한다.2. ncRNA(non-coding RNA, 비암호화 RNA) 센트럴 도그마에 따르면, 단백질을 암호화하지 않는 RNA는 비암호화 RNA(non-coding RNA, ncRNA)로 분류된다. 비록 ncRNA는 단백질을 직접 생성하지는 않지만, 전사 후 조절(post-transcriptional regulation) 및 후성유전학(epigenetic) 기전에 관여하는 중요한 조절자로 밝혀지고 있다.ncRNA는 기능적 역할에 따라 크게 하우스키핑 비암호화 RNA(housekeeping ncRNA)와 조절 비암호화 RNA(regulatory ncRNA)로 나뉘며, 그 길이에 따라 다시 분류된다. 일반적으로 200개 이하의 뉴클레오타이드(nucleotide)로 구성된 경우를 작은 ncRNA(small ncRNA 또는 short/medium ncRNA)라 하고, 200개 이상의 뉴클레오타이드를 포함할 경우 긴 ncRNA(long non-coding RNA, lncRNA)로 분류된다. 이들은 기능, 전사 후 가공, 상호작용 양상 등에 따라 더욱 세분화된다.1) Housekeeping ncRNA(하우스키핑 비암호화 RNA) ① tRNA(transfer RNA, 운반 RNA) tRNA는 단백질 합성 과정에서 mRNA의 코돈(codon)에 상보적으로 결합하는 안티코돈(anticodon)을 가지고 있으며, 해당 코돈에 대응하는 아미노산을 리보솜으로 운반하는 역할을 한다. 즉, mRNA의 코돈을 해독하여 해당 아미노산을 정확히 리보솜에 전달하고, 폴리펩타이드 사슬의 신장(elongation) 과정에 기여함으로써 단백질 합성의 핵심 요소로 작용한다.tRNA는 전사된 직후 바로 기능하는 것이 아니라 pre-tRNA라는 전구체 형태로 먼저 생성된다. 이 pre-tRNA는 5′ 말단과 3′ 말단에 불필요한 염기 서열을 포함하며, 일부는 안티코돈 고리(anticodon loop)에 인트론(intron)을 포함하기도 한다. 성숙한 tRNA는 이러한 전사 후 가공 과정을 통해 구조적으로 안정화되고 생물학적 활성을 갖춘다.② rRNA(ribosomal RNA, 리보솜 RNA) rRNA는 리보솜의 핵심 구성 요소로, 다양한 리보솜 단백질과 결합하여 기능적 리보솜 복합체를 형성한다. 리보솜은 세포 내 단백질 생합성의 중심 기구이며, rRNA는 전체 세포 내 RNA의 약 80%를 차지할 정도로 풍부하게 존재한다.rRNA는 단순한 구조적 지지체에 그치지 않고, 촉매적 기능까지 수행한다. 특히, 리보솜의 대단위 서브유닛(large subunit)에 존재하는 rRNA는 펩티딜전이효소(peptidyl transferase)로 작용하여 아미노산 사이의 펩타이드 결합 형성을 촉진한다. 이는 RNA 자체가 효소 활성을 수행하는 대표적 예로, rRNA가 리보자임(ribozyme)으로 기능함을 보여준다.2) Regulatory ncRNA(조절 비암호화 RNA) 인간 유전체는 약 30억 개의 염기쌍(base pairs)으로 구성되어 있으나, 이 중 약 1% 정도만이 단백질을 암호화하는 유전자로 기능하는 것으로 오랫동안 여겨져 왔다. 이러한 전통적인 관점을 검증하고 유전체의 기능적 요소를 체계적으로 규명하기 위해 시작된 국제적 연구가 바로 ENCODE(Encyclopedia of DNA Elements) 프로젝트이다.ENCODE 프로젝트를 통해 밝혀진 핵심 사실은, 과거에 ‘쓰레기 DNA(junk DNA)’ 혹은 ‘암흑 물질(dark matter)’로 간주되었던 비암호화 영역이 실제로 생화학적 활성 및 생물학적 기능을 수행한다는 점이다. 이는 ncRNA가 단순한 유전 정보의 부산물이 아니라, 유전자 발현을 정밀하게 조절하는 중요한 조절자(regulator)로 기능할 수 있음을 의미한다.특히, 차세대 염기서열 분석기법(NGS) 등 기술의 발전으로 유전체 전체의 전사(transcription) 양상을 정밀하게 분석할 수 있게 되었고, 그 결과 유전체의 실제 전사 비율이 단 1%가 아니라 약 80%에 이른다는 사실이 밝혀졌다. 이는 유전체의 대부분이 기능적 목적을 가지고 의도적으로 전사된다는 점을 시사한다.이러한 발견은 ncRNA, 특히 조절 비암호화 RNA(regulatory ncRNA)의 중요성을 부각시켰으며, 이들은 전사 후 조절, 염색질 구조 변형, 유전자 발현 억제 및 활성화, 세포 분화, 그리고 항상성 유지 등 다양한 생명 현상에 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다.① Small ncRNA(sncRNA, 작은 비암호화 RNA) a. miRNA(microRNA, 마이크로 RNA) miRNA는 RNA 간섭(RNA interference, RNAi)과 유사한 기전을 따르는, 자연적으로 존재하는 유전자 발현 조절 메커니즘이다. 현재까지 인간에서 수백 종의 miRNA가 확인되었으며, 전체적으로는 50,000종 이상이 존재할 것으로 추정된다.miRNA는 일반적으로 약 22개의 염기로 구성된 짧은 단일가닥 RNA이며, 표적 mRNA와 부분적으로 상보적인 염기서열을 인식하여 결합한다. 이를 통해 mRNA의 번역을 억제하거나 분해를 유도함으로써 유전자 발현을 음성 조절(negative regulation)한다.miRNA는 특히 개체 발생, 세포 분화, 세포 주기 조절, 세포사멸, 암 억제 또는 촉진 등 다양한 생명현상의 조절자로 기능하며, 이의 이상 발현은 암, 심혈관 질환, 신경계 질환 등 여러 병태생리학적 상태와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다.b. siRNA(small interfering RNA, 소간섭 RNA) siRNA는 보통 인위적으로 합성된 긴 이중가닥 RNA(dsRNA)를 세포 외부에서 도입한 후, 세포 내에서 ATP-의존성 RNase인 Dicer에 의해 절단되어 생성되는 길이 21~23 염기쌍의 짧은 dsRNA이다.siRNA는 성숙한 miRNA(mature miRNA)와 구조적으로 유사하나, 기원과 기능적 특성에서 차이를 보인다. 특히 표적 mRNA와의 염기서열 상보성에 있어서 뚜렷한 차이가 있다. siRNA는 표적 mRNA와 완전한 상보성을 이루어 정확한 표적 유전자만을 선택적으로 억제하는 반면, miRNA는 일반적으로 불완전한 상보성을 바탕으로 여러 유전자의 번역을 동시에 조절할 수 있다.이러한 차이로 인해 siRNA는 고특이적 유전자 침묵(specific gene silencing)에 적합하며, miRNA는 보다 광범위한 유전자 조절(global regulation)에 기여하는 특성을 가진다.c. snRNA(small nuclear RNA, 작은 핵 RNA) snRNA는 주로 핵 내에서 pre-mRNA의 스플라이싱(splicing)에 관여하는 짧은 RNA 분자이다. 대표적으로 U1, U2, U4, U5, U6 등의 snRNA가 스플라이스좀(spliceosome)이라는 RNA-단백질 복합체(RNP complex)를 형성하여, 인트론(intron)의 제거 및 엑손(exon)의 연결에 필수적인 역할을 수행한다.snRNA는 mRNA 성숙 과정에서 엑손-인트론 경계의 인식과 절단을 통해 유전자 발현의 정밀한 조절을 수행하는 핵심 인자로 기능한다.d. snoRNA(small nucleolar RNA, 작은 인 RNA) snoRNA는 주로 세포핵 내 핵소체(nucleolus)에 존재하는 RNA로, rRNA의 성숙 및 가공에 핵심적인 역할을 한다. snoRNA는 pre-rRNA(전구체 리보솜 RNA)와 상보적인 염기서열을 바탕으로 결합하여, 특정 위치의 염기를 화학적으로 변형하거나 절단 위치를 안내한다.snoRNA의 주요 기능은 rRNA 염기에 대해 2′-O-메틸화(2′-O-methylation) 또는 위우리딘(pseudouridine)으로의 전환을 유도한다. 이러한 변형은 rRNA의 구조적 안정성과 리보솜 기능에 매우 중요하다. 또한 snoRNA는 pre-rRNA가 정확한 위치에서 절단되도록 도와줌으로써, 최종적으로 기능을 갖춘 성숙한 rRNA의 형성에 기여한다.② long ncRNA(lncRNA, 긴 비암호화 RNA) lncRNA는 단백질을 직접 암호화하지 않지만, 포유류 전사체(transcriptome) 내에서 비교적 풍부하게 존재하며 세포 기능에 다양한 방식으로 기여한다. 특히, lncRNA는 염색질 구조 조절 효소(chromatin-modifying enzyme)를 모집하거나 그 활성을 조절함으로써, 표적 유전자의 전사 활성 조절에 관여하는 것으로 잘 알려져 있다.lncRNA의 생물학적 기능은 크게 세 가지 기전으로 요약될 수 있다. 첫째, 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 위치에서 전사 조절자(transcriptional regulator)로 작용하여, 인접 유전자의 발현을 직접 조절하거나, 떨어진 위치에 존재하는 유전자에 영향을 미친다.둘째, RNA 가공(splicing 등) 과정이나 전사 후(post-transcriptional) 조절, 또는 단백질 활성을 조절하는 기능을 수행한다. 이 경우 lncRNA는 특정 단백질 또는 RNA와 상호작용함으로써 기능적 복합체를 형성하거나, 조절자의 기능을 매개하는 플랫폼으로 작용한다.셋째, 일부 lncRNA는 핵 내 도메인(nuclear domain)의 구조적 구성에 기여하여, 세포핵 내 공간적 조직화와 기능적 구획화를 조절하는 역할을 수행한다. 이는 핵 내 RNA-단백질 복합체 형성과 같은 고차원적인 구조적 조절과 연관된다.lncRNA는 일반적으로 조직 또는 세포 유형 특이적인 발현 양상을 보이며, 단일 세포당 평균적으로 1개 미만의 사본만 검출되는 경우가 많다. 그러나 특정 조직이나 핵의 특정 구획에서는 높은 수준으로 발현되어, 기능적 다양성과 세포 간 복잡성을 더욱 증가시키는 요인으로 작용한다.특히, lncRNA는 개체 발생, 세포 분화, 노화, 스트레스 반응 등 다양한 생리적 과정뿐 아니라, 암의 발생 및 진행과 같은 병리적 현상에서도 중요한 조절 인자로 기능함이 밝혀지면서, 분자생물학 및 암 연구 분야에서 활발한 주목을 받고 있다.RNA 침묵(RNA silencing)은 어떤 현상인가? 생명체 내에서 유전자 발현은 정교한 조절 기전에 의해 통제되며, 이러한 조절은 개체의 발생, 항상성 유지, 외부 자극에 대한 반응, 병리적 상태에서의 적응 등 다양한 생물학적 과정에 핵심적인 역할을 한다. 이 가운데 유전자 침묵(gene silencing)은 특정 유전자의 발현을 억제하거나 완전히 차단하는 생물학적 현상이다.유전자 침묵(Gene silencing)에는 전사 시 유전자 침묵(transcriptional gene silencing, TGS)와, 전사 후 유전자 침묵(post-transcriptional gene silencing, PTGS)이 존재한다. 이 중 TGS는 일반적으로 DNA 메틸화(DNA methylation), 히스톤 변형(histone modification), 이질 염색질 형성(heterochromatinization) 등의 후성유전학적 메커니즘에 의해 매개되며, 유전자 접근성을 구조적으로 차단함으로써 발현을 억제한다.RNA 침묵(RNA silencing)은 유전자 침묵의 하위 개념으로, 주로 RNA 분자에 의해 매개되는 전사 후 유전자 침묵(PTGS) 기전을 지칭한다. RNA 침묵은 1990년대 후반, 식물과 동물, 곰팡이 등 다양한 진핵생물에서 확인되었으며, 진화적으로 보존된 염기서열 특이적 유전자 조절 기전으로 기능한다.RNA 침묵의 중심에는 짧은 비암호화 RNA 분자들, 즉 siRNA, miRNA, piRNA가 있으며, 이들은 각각 고유한 기원과 작용 기전을 통해 표적 mRNA의 발현을 억제한다.miRNA는 내인성 전사체로부터 유래하며, 개체의 발달, 세포 분화, 세포 주기, 세포사멸 등 생리적 과정뿐만 아니라 암, 심혈관 질환, 신경계 질환 등의 병태생리적 상태에서 정밀한 유전자 조절자로 기능한다.siRNA는 외부에서 유래된 dsRNA에 의해 형성되며, 실험적 유전자 침묵 기법이나 RNA 간섭 기반 치료제에 직접적인 유전자 억제 도구로 활용되고 있다.piRNA는 주로 생식세포에서 발현되며, 트랜스포존 억제, 유전체 안정성 유지, 세포 계통 유지 등 특수한 기능을 수행한다.RNA 침묵은 다양한 진핵생물에서 보편적으로 나타나며, 바이러스 감염에 대한 방어 기전, 전이 요소 억제, 비정상적 전사체 제거 등 세포 수준의 품질관리 및 유전체 보호 시스템으로 작용한다. 이러한 점에서 RNA 침묵은 단순한 유전자 억제를 넘어 생물학적 균형과 유전체 기능 유지의 핵심 축으로 간주된다.최근 RNA 침묵 기전은 치료 표적 및 플랫폼 기술로도 활발히 연구되고 있으며, siRNA 기반 치료제, antisense oligonucleotide(ASO) 기술 등은 RNA 침묵 원리를 기반으로 개발된 RNA 기반 정밀 의약품으로 발전하여 다양한 질환에서 임상적으로 응용되고 있다.RNA 간섭(RNA interference, RNAi)은 어떤 현상인가? RNAi는 1998년 Andrew Fire와 Craig Mello가 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)을 대상으로 한 실험에서 처음 보고한 현상으로, 외부에서 도입된 이중가닥 RNA(dsRNA)가 세포 내 특정 mRNA를 인식하고 이를 선택적으로 분해함으로써 유전자 발현을 억제하는 고유의 생물학적 기전이다. 이 발견은 유전자 발현 조절에 대한 이해를 근본적으로 전환시켰으며, 두 연구자는 해당 업적으로 2006년 노벨 생리의학상을 수상하였다.RNA 침묵은 유전자 발현 억제를 유도하는 상위 개념이고, 그 중 RNAi는 기전이 명확히 규명되고 약물화 가능성이 높은 대표적인 하위 경로에 해당한다. RNAi는 염기서열 특이적 방식으로 작용하여, 표적 유전자의 발현을 정밀하게 제어할 수 있는 장점을 지니며, 바이러스 방어, 전이인자 억제, 후성유전 조절, 발생 및 분화 조절 등 다양한 생물학적 과정에 기여한다.특히 RNAi는 유전자 기능 연구, 질병 모델링, 표적 유전자 억제를 통한 치료제 개발 등 기초연구 및 임상분야 모두에서 응용 가능성이 높은 기술로 주목받고 있으며, siRNA 기반 치료제는 이러한 RNAi 원리를 임상에 성공적으로 도입한 대표적인 예로 평가되고 있다.소간섭 RNA(small interefering RNA, siRNA)는 무엇인가? siRNA는 RNAi 현상을 매개하는 대표적인 dsRNA로, 특정 mRNA의 발현을 염기서열 특이적으로 억제하는 기능을 수행한다. siRNA는 miRNA와 달리 전사산물의 절단(cleavage)을 직접 유도하는 강력한 침묵 효과를 나타낸다.이는 특히 바이러스 유전체, 종양 특이 유전자, 병리적 유전자 돌연변이 등을 표적으로 하는 데 적합하다. 이러한 특이성과 효능을 바탕으로 siRNA는 유전자 기능 연구뿐 아니라 질병 치료를 위한 유전자 기반 약물 플랫폼으로 빠르게 발전하고 있다.하지만, siRNA는 그 자체의 불안정성, 세포막 투과성 부족, 면역 자극 가능성 등의 한계도 지니고 있어, 이를 극복하기 위한 다양한 전달 시스템(delivery system) 개발이 병행되고 있다. 특히, 갈낵(GalNAc) 기반 간세포 표적 전달 시스템은 siRNA 치료제의 성공적 상용화에 핵심적인 기술로 평가된다.RNAi는 외부 또는 내부에서 유래된 dsRNA에 의해 유도되며, siRNA는 RNAi 경로의 핵심 매개체로 작용한다. siRNA는 RNAi이라 불리는 다단계 과정을 통해 유전자 발현을 억제하는 데 핵심적인 역할을 한다(Figure 1). 첫 번째 단계, dsRNA의 세포 내 유입과 Dicer에 의한 절단 siRNA는 주로 외인성 또는 인공적으로 도입된 dsRNA의 절단에 의해 생성된다. 일단 dsRNA가 세포 내로 유입되면 세포질(cytoplasm)에서 작용을 시작한다. 자연 상태에서는 긴 dsRNA 또는 전구체(pre-siRNA)가 Dicer라는 RNase III 계열의 효소에 의해 절단되어 siRNA가 생성된다. 그러나 합성 siRNA는 21~23개 염기쌍의 짧은 이중가닥 RNA로 구성되며, 이미 Dicer 가공 단계를 생략한 형태로 설계되어 있다.두번째 단계, RNA 유도 침묵 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC) 형성과 가이드 스트랜드 선택 세포질 내에서 siRNA는 RISC와 결합하게 된다. RISC는 Argonaute(AGO) 단백질을 핵심으로 하는 다단백 복합체이며, siRNA는 이 복합체에 의해 가이드 가닥(guide strand)와 패신저 가닥(passenger strand)로 분리된다. 이 과정에서 AGO2는 패신저 가닥을 제거하거나 분해하며, 가이드 가닥만이 RISC에 안정적으로 결합된다. 가이드 가닥은 이후 표적 mRNA의 염기서열을 인식한다.세 번째 단계, mRNA 인식 및 절단(유전자 침묵 유도) 가이드 가닥이 결합된 활성화된 RISC는 세포질 내에 존재하는 상보적 염기서열을 가진 mRNA를 탐색한다. siRNA와 표적 mRNA가 완전한 상보성을 이루는 경우, AGO2의 엔도뉴클레아제 활성이 유도되어 표적 mRNA를 특정 위치에서 절단(cleavage)하게 된다. 절단된 mRNA는 이후 세포 내 핵산 분해효소에 의해 빠르게 분해되며, 이는 궁극적으로 해당 유전자의 단백질 발현 억제로 이어진다.이러한 유전자 침묵은 염기서열 특이적이며, 시간적으로 수 일에서 수 주 이상 지속될 수 있으며, 반복 투여 시 누적 효과를 기대할 수 있다. 또한, siRNA는 번역 후 단계에 작용하기 때문에, 단백질 발현을 정밀하게 조절할 수 있는 장점이 있다.RNA 기반 치료제(RNA-based therapeutics)란 무엇인가? RNA 기반 치료제는 특정 유전자 또는 병리적 단백질의 발현을 직접적으로 조절하거나, 필요한 단백질을 체내에서 직접 합성하도록 유도함으로써 질병의 원인 자체를 정밀하게 조절할 수 있는 치료 전략이다. 이러한 치료제는 RNA의 구조적 및 기능적 다양성에 따라 여러 유형으로 분류된다.대표적인 RNA 기반 치료제에는 단백질 생성을 직접 유도하는 mRNA 치료제, 특정 mRNA를 분해하거나 스플라이싱을 조절하는 ASO, RNAi 기전을 통해 유전자 발현을 억제하는 siRNA 및 miRNA 유사체, 특정 단백질에 선택적으로 결합하여 기능을 저해하는 RNA 압타머(aptamer) 등이 있다.이들 치료제는 유전자 수준의 정밀한 조절이 필요한 질환에서 특히 유효성이 크며, 암, 유전질환, 감염병, 대사질환 등 다양한 분야에서 치료 효과가 확인되고 있다.RNA 기반 치료제의 가장 큰 강점은 염기서열 상보성에 기반한 높은 표적 특이성과 설계의 유연성이다. 환자의 유전 정보나 발현 프로파일에 따라 맞춤형으로 표적을 설계할 수 있으며, 기존의 항체나 저분자 화합물로는 접근이 어려운 내재적 유전자 조절 단계에 직접 개입할 수 있다는 이점이 있다.그러나 RNA 분자의 구조적 불안정성, 면역 자극 가능성, 세포 내 전달의 어려움은 여전히 극복해야 할 중요한 과제로 남아 있다. 이를 해결하기 위해 지질 나노입자(lipid nanoparticle, LNP), 갈낙(GalNAc) 접합체, 엑소좀(exosome), 바이러스 벡터 등 다양한 전달 기술이 병행 개발되고 있으며, RNA 분자 자체에 대한 화학적 변형 연구 또한 활발히 진행 중이다.RNAi 기반 치료제(RNA interference-based therapeutics)란 무엇인가? RNAi는 짧은 dsRNA 조각이 세포 내 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)에 의해 가이드되어, 상보적인 서열을 갖는 표적 mRNA를 절단함으로써 유전자 발현을 억제한다. 이 과정은 고도로 염기서열 특이적인 방식으로 이루어지며, 세포 내에서 자연스럽게 일어나는 중요한 방어 및 조절 기전이다.RNAi 기반 치료제는 병리적 유전자의 발현을 직접적으로 차단함으로써, 단백질 생성 자체를 근본적으로 억제할 수 있는 전략이다. 이는 기존의 단백질 표적 저해제들이 개입하기 어려운 전사 후(post-transcriptional) 단계에 개입할 수 있다는 점에서 근본적으로 다른 치료 접근법을 제공한다. 특히 유전자 과발현 또는 독성 단백질의 생성이 질병의 주요 병태기전인 경우에 매우 적합하며, 유전질환, 암, 간질환, 감염병 등 다양한 질환에서 임상적 적용이 활발히 진행되고 있다.RNAi 기반 치료제는 작용 기전에 따라 크게 세 가지로 구분된다. 첫째, siRNA는 화학적으로 합성된 짧은 dsRNA로, 표적 mRNA에 대해 높은 서열 특이성을 갖는다. GalNAc(갈낙) 기반 간 표적화 기술, 리포솜 또는 지질나노입자(LNP) 기반 세포 내 전달 기술을 활용하여 체내 적용이 가능하며, 현재 대부분의 RNAi 치료제가 이 플랫폼을 기반으로 한다.둘째, shRNA(short hairpin RNA)는 플라스미드나 바이러스 벡터를 통해 세포 내에서 안정적으로 발현되며, 지속적인 유전자 억제를 유도하는 구조이다. 주로 세포를 체외에서 조작하는 ex vivo 유전자 치료 전략에 활용된다.셋째, miRNA 유도체는 내인성 microRNA의 기능을 모방하거나 경쟁적으로 억제하여, 보다 광범위한 유전자 네트워크를 조절하는 방식으로 개발 중이다. 이는 특정 유전자뿐 아니라 관련된 다수의 유전자를 동시에 조절할 수 있는 장점이 있다.따라서 RNAi 기반 치료제는 유전자 수준에서의 정밀 제어, 고특이성, 그리고 효율적인 발현 억제라는 특성을 지니며, 기존의 저분자 화합물이나 단백질 기반 치료제와는 차별화되는 생물학적 전략을 제공한다.실제로 Givosiran, Lumasiran, Inclisiran 등은 각각 급성 간성 포르피린증(AHP), 원발성 옥살산뇨증 1형(PH1), 고지혈증 등의 적응증으로 다수 국가에서 시판 승인을 획득하였으며, 이는 RNAi 기술이 실용적인 치료 플랫폼으로 진입했음을 보여주는 중요한 이정표가 되었다.GalNAc-siRNA란 무엇인가? siRNA는 분자량이 작고 음전하를 띠는 친수성 분자로서 세포막을 자발적으로 통과하기 어려우며, 혈중에서 RNase에 의해 쉽게 분해되는 한계를 지닌다. 이러한 점에서 siRNA의 안정적이고 표적 특이적인 전달은 치료 효과를 극대화하기 위해 반드시 극복되어야 할 과제이다.이에 따라 다양한 siRNA 전달 시스템(delivery vector)이 개발되어 왔으며, GalNAc conjugate, 지질 나노입자(lipid nanoparticle, LNP), 고분자 기반 전달체 등 다양한 전달 플랫폼이 개발되고 있으며, 이들은 siRNA의 생체 내 안정성 및 조직 특이적 투과성을 개선하는 데 중요한 역할을 하고 있다.이 중 약물을 세포 표면 수용체 리간드와 결합시키는 방식(GalNAc conjugate)은 표적 약물 전달을 위한 유망한 경로로 보고되고 있다. 이러한 수용체는 특정 세포 유형에만 발현되며, 일부 질환에서는 특정 장기나 조직에서 과발현된다.3방향 GalNAc(triantennary GalNAc)은 siRNA의 안티센스(antisense) 사슬 3′ 말단과 결합하여 GalNAc-siRNA conjugate를 형성한다. siRNA는 화학적으로 직접 합성할 수 있으며, 또는 효소 전사로 얻어진 긴 이중가닥 RNA를 세포질 RNase III 엔도뉴클레아제인 Dicer의 작용으로 절단하여 21~23 nt 길이의 siRNA를 생성할 수 있다. 이 siRNA는 3′ 말단에 두 개의 돌출된 뉴클레오타이드, 5′ 말단에 인산기, 그리고 가운데에 19 nt의 상보적인 이중가닥 영역을 가진다.따라서 siRNA와 GalNAc을 결합시켜 피하 주사로 투여하면, GalNAc-siRNA conjugate가 ASGPR(Asialoglycoprotein receptor)에 결합되고, 이어 ASGPR 매개 세포 내 유입(endocytosis)을 통해 세포 내로 들어가게 된다(Figure 2).GalNAc은 간세포 이외의 조직에서는 거의 발현되지 않는 수용체에 대한 높은 결합 친화성을 가지므로, siRNA 분자의 간 특이적(targeted delivery to hepatocytes) 전달을 가능하게 한다. GalNAc-siRNA의 작용 기전은? GalNAc-siRNA의 작용 기전의 핵심은, GalNAc-siRNA conjugate가 간세포 표면의 수용체(asialoglycoprotein receptor, ASGPR)에 선택적으로 인식되고 전달된다는 점에 있다. siRNA는 본래 음전하를 띠고 분자량이 큰 친수성 분자로서, 세포막을 자발적으로 통과하기 어렵다. 하지만 GalNAc으로 변형된 siRNA는 간세포에 특이적으로 발현되는 ASGPR를 통해 표적 조직으로 선택적 전달될 수 있으며, 효율적인 세포 내 유입도 가능하게 된다.ASGPR은 간소엽(liver lobule) 내 간 실질세포(hepatocyte)의 혈관사이 공간(hepatic sinusoid space) 표면에 주로 발현되는 수용체로, GalNAc-siRNA conjugate가 체내에 주입되면 GalNAc-siRNA-ASGPR 복합체는 세포 내로 유입되어 엔도솜(endosome) 내에서 분리된다. 이후 siRNA는 엔도솜으로부터 방출되고, GalNAc은 분해되어 제거된다. ASGPR을 포함한 소포는 다시 세포막과 융합되어 간세포 표면으로 되돌아가 수용체 순환(recycling)을 마친다.엔도솜에서 방출된 siRNA는 헬리케이스(helicase)에 의해 이중가닥 구조가 풀리고, 안티센스 가닥(antisense strand)은 Ago2 단백질을 포함한 다양한 효소들과 함께 RISC를 형성한다. RISC는 표적 mRNA와 상보적인 염기서열에 결합하며, Ago2는 안티센스 가닥의 5′ 말단에서 10번째와 11번째 염기 사이의 인산다이에스터 결합(phosphodiester bond)을 절단하여 mRNA를 분해하고 유전자 발현을 억제한다(Figure 3). siRNA 기반 RNAi 치료제 플랫폼의 특장점은? RNAi은 dsRNA의 존재에 의해 유도되는 유전자 침묵 현상으로, 세포 내에서 특정 mRNA를 선택적으로 분해함으로써 유전자 발현을 전사 후 수준에서 억제하는 고도로 보존된 생물학적 기전이다. RNAi 기전의 핵심 실행 인자인 siRNA는 염기서열 상보성에 기반하여 표적 mRNA를 인식하고 절단함으로써, 병리 단백질의 발현을 효과적으로 차단할 수 있다.이러한 기전을 치료 전략에 응용한 siRNA 기반 RNAi 플랫폼은 기존의 단백질 중심 치료제와는 차별화된 분자적 기전을 바탕으로 정밀하고 지속적인 유전자 억제를 가능하게 하며, 새로운 치료 패러다임으로 주목받고 있다.siRNA 기반 플랫폼의 가장 큰 장점 중 하나는 높은 표적 특이성(target specificity)이다. siRNA는 21~23개의 염기쌍으로 구성된 짧은 dsRNA 분자로, 염기서열 상보성에 따라 특정 mRNA만을 선택적으로 인식하여 작용하므로, 오프타깃(off-target) 효과를 최소화할 수 있다. 여기에 2'-O-methyl, 2'-fluoro 등의 화학적 변형을 적용하면 분해 저항성과 면역자극 회피 능력이 향상되어, 약물의 안전성과 유효성을 동시에 확보할 수 있다.또한 siRNA는 단백질 구조 정보에 의존하지 않고 유전자 염기서열 정보만으로 설계가 가능하기 때문에, 기존 저분자 화합물이나 단백질 기반 치료제들이 접근하기 어려운 ‘undruggable’ 표적(예: 비구조 단백질, 비효소 단백질 등)에 대해서도 유효하게 작용할 수 있다. 특히 단백질 생성 이전 단계인 mRNA 수준에서 병리 유전자의 발현을 차단하기 때문에, 병리 단백질의 생성 자체를 원천적으로 억제할 수 있다는 점에서 치료의 근본적 접근이 가능하다.siRNA 치료제는 일반적으로 한 번의 투여로 수 주에서 수개월간 지속적인 유전자 억제 효과를 유도할 수 있어, 만성질환 치료에서 약물 순응도 향상과 투여 횟수 감소라는 측면에서도 큰 장점을 제공한다.특히 GalNAc-siRNA 전달 플랫폼은 간세포 표면에 특이적으로 발현되는 ASGPR에 선택적으로 결합함으로써 고도의 간 특이성을 확보하면서도 피하주사가 가능하다는 점에서, 임상적 실용성과 접근성이 뛰어나다.siRNA 기반 RNAi 치료제 플랫폼의 문제점과 해결책은 무엇인가? siRNA 기반 RNAi 치료제는 유전자 발현을 정밀하게 조절할 수 있는 혁신적 플랫폼이지만 그 임상적 활용과 적용 범위를 넓히는 데에는 여전히 해결해야 할 중대한 제약이 존재한다. 이러한 한계는 약물의 물리화학적 특성, 전달 효율, 표적 조직 선택성, 면역 반응, 그리고 장기 안전성 측면에서 다양하게 나타난다.첫째, siRNA는 상대적으로 불안정한 고분자 음전하 물질로서, 체내에서 효소적 분해에 매우 취약하다. 자연 상태의 siRNA는 혈중에서 수 분 이내에 빠르게 분해되며, 조직으로 도달하기 전에 대부분 소실된다. 이러한 문제는 여러 화학적 변형을 통해 일부 개선되고 있으나, 여전히 체내 안정성과 전달 효율 간의 균형 조절은 중요한 과제로 남아 있다.둘째, siRNA는 세포막을 통과하기 어려운 물리적 특성을 가지고 있어, 전달 시스템에 대한 의존성이 매우 크다. GalNAc-siRNA 및 LNP-siRNA와 같은 플랫폼은 간세포 표적화에는 성공하였지만, 중추신경계, 심장, 폐, 근육 등 간 이외 조직으로의 선택적 전달은 여전히 기술적으로 제한적이다. 특히 혈관뇌장벽(BBB)과 같은 생리학적 장벽은 siRNA의 중추신경계 질환 치료 적용을 어렵게 하는 근본적 한계로 작용한다.셋째, siRNA는 본질적으로 면역 자극 가능성을 내포한다. siRNA 분자는 Toll-like receptor 3, 7, 8 등에 의해 인식되어 인터페론 반응 및 선천면역 경로를 활성화할 수 있으며, 이는 약물의 안전성과 내약성에 문제를 유발할 수 있다. 특히 반복 투여 시 면역 반응의 축적 또는 과민반응 발생 가능성은 장기 치료에 대한 제한 요소로 작용할 수 있다. 이러한 면역학적 문제는 화학적 안정화 및 설계 최적화를 통해 일부 완화되고 있으나, 특정 환자군에서는 여전히 우려 요소로 간주된다.넷째, siRNA 기반 RNAi는 유전자 발현을 일방적으로 억제(silencing)하는 방식이므로, 표적 유전자의 기능이 완전히 제거되는 것이 항상 바람직하지 않을 수 있다. 일부 유전자는 생리적 항상성 유지에 부분적으로 기여하므로, 과도한 억제가 예기치 않은 부작용이나 대체 경로 활성화를 유발할 수 있다. 특히 하나의 유전자가 다양한 기능을 수행하는 경우(pleiotropy), 정밀한 용량 조절과 억제 수준의 모니터링이 필수적이다.마지막으로, siRNA 기반 치료제는 아직까지 국소 투여나 ex vivo 적용이 제한적이며, 전신 투여를 기본으로 하기 때문에 조직 특이성, 투여 용량, 약물 반감기, 약물 상호작용 등에 대한 정밀한 약물동력학적 이해가 요구된다. 또한 생산 비용이 상대적으로 높고, 대규모 상업화 과정에서의 제조 일관성 및 품질 관리도 반드시 고려해야 할 요소이다.결론적으로, siRNA 기반 RNAi 치료제 플랫폼은 고유의 치료적 강점에도 불구하고, 약물 전달, 조직 선택성, 면역 자극성, 장기 안전성, 비용 구조 등 다양한 기술적 제약에 직면해 있다. 이러한 한계는 siRNA 분자 설계 기술과 전달 플랫폼, 임상 개발 전략의 지속적인 고도화를 통해 극복 가능할 것으로 보인다.다음 편부터 ① 기보시란(Givosiran) ② 루마시란(Lumasiran) ③ 인클리시란(Inclisiran) ④ 브루시란(Vutrisiran) ⑤ 네도시란(Nedosiran) ⑥ 피투시란(Fitusiran) 등의 순으로 게재될 예정이다.참고문헌 1. Giuseppe Cammarata, et al. “Emerging noncoding RNAs contained in extracellular vesicles” Ther Adv Med Oncol 2022, Vol. 14: 1–20 2. Synthesis of GalNAc-siRNA Conjugates(출처: Front. Pharmacol., 14 December 2022). 3. Lei Zhang et al. “The therapeutic prospects of N-acetylgalactosamine-siRNA conjugates“ Front. Pharmacol., 14 December 2022. 3. Vinod Khatri et al. ”Design Synthesis and Biomedical Applications of Glycotripods for Targeting Trimeric Lectins“ Eur J Org Chem Volume 26, Issue 9 March 1, 2023. 4. Katyayani Tatiparti et al. “Review siRNA Delivery Strategies: A Comprehensive Review of Recent Developments” Nanomaterials 2017, 7, 77, 5. Ogochukwu Amaeze et al. “The absorption, distribution, metabolism and elimination characteristics of small interfering RNA therapeutics and the opportunity to predict disposition in pregnant women” Drug Metabolism and Disposition 53 (2025) 100018. 6. 기타 인터넷 자료

[데일리팜=어윤호 기자] 혈우병A 출혈치료제 오비주르가 상급종합병원 처방권에 안착했다.관련 업계에 따르면 한국다케다제약의 성인 후천성 혈우병A(AHA, Acquired Hemophilia A) 환자의 출혈 치료제 오비주르(서스옥토코그알파)는 삼성서울병원, 서울대병원, 서울성모병원, 서울아산병원, 신촌세브란스병원 등 빅5 종합병원을 비롯해 경희대병원, 분당서울대병원 등 의료기관의 약사위원회(DC, Drug committee)를 통과했다.지난해 2월 보험급여 등재 후 꾸준하게 처방 영역을 넓혀가는 모습이다. 오비주르는 현재 성인 후천성 혈우병 A 환자의 출혈 치료에서 ▲항체 역가 5BU(Bethesda Unit) 초과인 경우 ▲항체 역가 5BU 이하인 환자가 항혈우인자를 고용량 투여한 후에도 반응이 없는 경우 ▲최근에 항체 역가 5BU 이하인 환자가 항혈우인자를 고용량 투여해도 반응이 없어 오비주르에 효과가 있었던 경우 급여 적용이 가능하다.오비주르는 2021년 7월 국내 희귀의약품으로 지정, 2023년 3월 국내 허가 직후 급여 평가에 돌입한 바 있다.이 약은 기존 우회인자 약제와는 달리 AHA 적응증을 가진 혈액응고 8인자를 대체하는 치료제이다.인간과 유사한 돼지 혈액응고 8인자에서 B-도메인을 제거하여 만든 유전자재조합 제제로, 자가 면역 항체에 의해 쉽게 인식되지 않기 때문에 비활성화된 인간 혈액응고 8인자를 대체하여 혈액응고를 돕고 출혈 조절에 도움을 줄 수 있다.이러한 기전으로 후천성 혈우병 A 치료제 중 유일하게 표준분석법을 통해 혈액응고 8인자 수치를 안정적으로 모니터링해 개별 맞춤 용량 치료가 가능하다.한편 후천성 혈우병A 환자 28명을 대상으로 오비주르의 유효성을 평가한 전향적, 비-무작위배정, 오픈-라벨 2/3상 연구 결과, 오비주르로 치료받은 환자는 모두 첫 투여 후 24시간 째 평가 시 모든 초기 출혈 에피소드에 대해 긍정적 반응(Positive response)을 보였다. 긍정적 반응은 출혈이 중단되거나 감소되고 임상적 개선이 있거나 혈액응고 8인자 활성이 목표치 이상으로 나타난 경우를 의미한다.최종 투약 시점에서(투여 후 2주 이내) 치료성공률은 85.7%(24/28명)였으며 치료 성공률은 오비주르를 1차치료제로 사용한 환자군에서 더 높았다.1차치료에 오비주르주를 투여 받은 환자군의 치료성공률은 94%(16/17명)였고 2차치료에 오비주르주를 투여 받은 환자군의 치료성공률은 73%(8/11명)였다. 오비주르와 관련된 중증 이상사례나 사망은 발생하지 않았다.

[데일리팜=이석준 기자] 10년이면 강산도 변한다는 말이 있다. 기업도 마찬가지다. 10년을 기점으로 과거를 돌아보고 다가올 10년의 미래를 계획한다. 그만큼 10년은 기업에게 특별한 숫자 이상이다.제약업계를 보면 올해 10단위 생일을 맞은 기업이 여럿이다. 대웅제약과 JW중외제약 80주년, 바이엘코리아 70주년, 휴온스 60주년, 경동제약 50주년, 명인제약 40주년, 쎌바이오텍 30주년, 한국아스텔라스제 20주년, 암젠코리아 10주년 등이다.이들은 업력에 따라 100년, 50년, 30년 기업을 꿈꾸며 성장 동력 확보를 위한 발걸음을 재촉하고 있다. 대웅제약, JW중외제약, 휴온스는 지주사 체제로 밸류 체인을 형성했다. 데일리팜은 10단위 생일을 맞은 기업들의 현재 위치(실적, 파이프라인, 방향성, 이슈 등)와 향후 비전을 살펴봤다. JW중외제약은 올해 80주년이다. 지난해 연결 기준 매출액 7194억원, 영업이익 825억원을 기록했다. 1976년 코스피 상장 후 현재 5500억원 수준의 시가총액을 형성하고 있다.매출은 업계 10위 수준이다. 회사는 2025년부터 2027년까지 3년 연평균성장률(CAGR) 10% 이상, 자기자본이익률(ROE) 20% 달성을 목표로 잡았다. 2027년 매출 1조원을 넘어서겠다는 계획이다.고지혈증 치료제 '리바로'와 혈우병 치료제 '헴리브라' 등 오리지널 전문의약품과 고부가가치 품목 종합영양수액 등 수액제가 회사 주요 품목이다. 특히 헴리브라를 통해 희귀질환치료제에 대한 접근성을 높이고 있다.JW그룹은 전문경영인 보직 순환 시스템을 가동중이다. 지주사와 계열사, 또는 계열사 간 전문경영인 이동을 통해 시너지 극대화를 노리는 전략이다지주사는 3세 이경하 회장(28.43% 보유)이 지배하고 있다. 이 회장은 창업주 고(故) 이기석 전 회장 손자이자 이종호 명예회장 장남이다. JW중외제약은 그룹의 핵심 사업회사로 신영섭 단독대표 체제다. 지난해말에는 총괄사장직을 신설하며 함은경 전 JW생명과학 대표를 임명했다.대웅제약도 올해 80살이다. 회사는 지난해 매출 1조원 클럽 9곳 중 1곳이다. 유한양행, GC녹십자, 종근당, 한미약품 등과 업계를 대표하는 대형 제약사로 평가받는다. 시가총액은 1조8500억원 수준이다.지난해 연결 기준 매출액과 영업이익은 각각 1조4227억원, 1480억원이다. 2년 연속 역대 최대 매출, 영업이익, 영업이익률을 기록하며 트리플 크라운을 달성했다. 이창재, 박성수 각자대표 체제다.전문의약품이 강점이다. 펙수클루, 엔블로, 나보타 등이 대표적이다. 국산 34호 신약 펙수클루는 출시 3년차인 지난해 연간 매출 1000억원대 블록버스터 품목에 등극했다. 국산 36호 신약 엔블로 역시 지난해 처음으로 연매출 100억원을 넘어섰다. 보툴리눔 톡신 나보타도 지난해 매출액 1864억원을 기록했다. 이중 수출이 약 84%다.이외도 지난해 962억원의 매출을 올린 우루사는 대웅제약의 스테디셀러다. 회사는 펙수클루, 엔블로, 나보타를 2030년까지 1조원 품목으로 육성시킨다는 방침이다. 이른바 '1품 1조' 전략이다. 목표가 현실화되면 국내 제약업계의 새로운 이정표가 될 전망이다.대웅제약은 2002년 10월 대웅(분할 전 상호: 대웅제약)의 사업부문을 인적분할해 설립됐다. 한달후인 2002년 11월 코스피에 상장했다. 최대주주는 지주사 대웅이다. 대웅은 2022년 최고비전책임자(CVO)로 돌아온 오너 2세 윤재승 CVO(11.61%)가 지배하고 있다. 바이엘코리아는 70주년이다. 바이엘코리아는 1955년 작물보호 사업을 시작으로 한국시장에 진출했다. 1960년대에 한일약품공업과의 기술제휴로 바이엘 제품 국내 생산이 이뤄졌다. 사실상 이 때부터 바이엘 제품이 한국에 도입됐다고 볼 수 있다.이후 1989년 현재의 바이엘코리아 법인이 설립됐다. 2000년대에 접어들어 아벤티스 크롭사이언스, 로슈 일반의약품 사업부, 한국쉐링제약, MSD 컨슈머케어 사업부, 몬산토 등을 순차적으로 인수 합병하며 다양한 파이프라인을 확보했다.대표 품목은 진통제 아스피린, 황반변성 치료제 아일리아, 2형 당뇨병 동반 만성 신장병 치료제 케렌디아다. 올해는 폐동맥고혈압 치료제 아뎀파스의 요양 급여 승인과 더불어 전립선암 치료제 뉴베카 등을 통해 추가적인 성장동력을 확보해 나가고 있다. 지난해 매출액 3351억원, 영업이익 112억원, 순이익 111억원을 달성했다. 현재는 한국 바이엘 그룹 역사상 첫 한국인 대표인 이진아 대표가 회사를 이끌고 있다. 이 대표 선임은 바이엘 내에서 한국 시장의 중요도가 높이 평가 받고 있다고 해석할 수 있다. 초기부터 후기임상 그리고 RWD(실사용 데이터) 연구 등 한국의 우수한 R&D(연구개발) 환경도 영향을 준 것으로 분석된다.휴온스는 60살이다. 휴온스그룹에서 제약 파트를 맡고 있는 핵심 사업회사다. 지난해 연결 기준 매출액 5902억원, 영업이익 397억원을 기록했다. 2016년 6월 코스닥에 입성했고 시총은 3500억원 정도다. 외형은 어느덧 10대 제약사 진입을 눈앞에 두고 있다. 2017년 매출은 2828억원에 불과했지만 올해 회사가 세운 전망치는 6560억원이다.주요 제품은 '리도카인 국소마취제', 국내 최초 여성갱년기 유산균 '메노락토', 연속혈당측정기 'Dexcom G7', 고용량 비타민 주사제 및 건강기능식품 '메리트 시리즈' 등이다. 휴온스의 지난해 매출 중 전문의약품은 2669억원이며 이중 마취제는 516억원을 달성했다.미국 진출 제품도 늘고 있다. 최근 ‘1% 리도카인주사제 멀티도즈 바이알 (1% Lidocaine 200 mg/20 mL)’ 및 ‘2% 리도카인주사제 다회용(멀티도즈) 바이알(2% Lidocaine 400 mg/20 mL)’에 대한 의약국 품목허가(ANDA) 승인을 획득했다. 휴온스의 6, 7번째 미국 진출 제품이다.휴온스그룹은 최근 제2도약을 선언했다. 윤성태 회장이 지주사 대표이사로 복귀하면서다. 윤 회장은 경제 위기 극복, 그룹 미래 핵심 먹거리 육성, 글로벌 시장 확대, 경쟁력 있는 신약후보물질 확보 등에 집중해 그룹 대도약에 박차를 가한다는 방침이다. 최대주주(휴온스글로벌 42.84%)로 그룹 경영을 지휘한다.휴온스도 그룹 핵심 축으로 대도약에 힘을 보탠다. 휴온스는 송수영 단독대표 체제다. 송수영 대표는 그룹에서 휴온스글로벌, 휴온스재팬 대표도 맡고 있어 집안 살림 시너지 극대화에 맞춤 인물로 평가받는다. 경동제약은 50주년이다. 최대주주(17.51%)이자 2세 류기성 부회장과 김경훈 CFO가 각자대표로 회사를 이끌고 있다. 지난해 연결 기준 매출액 1939억원, 영업이익 26억원을 기록했다. 1992년 코스닥에 상장했고 시총은 1900억원 수준이다.회사는 2023년 영업방식을 CSO(영업대행)로 전환했다. 이 과정에서 일시적인 비용(지급수수료)이 발생하며 매출 감소와 창립 첫 적자(영업손실)를 냈다. 하지만 1년만에 위기를 기회로 바꾸며 도약의 발판을 마련했다. 지난해는 영업이익 흑자로 돌아섰다.지난해 헬스케어 신사업도 출범하며 또 다른 변화도 추구한다. 의약품 외 건강기능식품과 의약외품에 대해서는 최종 소비자에게 직접 접근하는 방식으로 판매 채널을 전환하기로 최종 결정했다.이를 위해 회사 내에 헬스케어사업부를 신설해 2년 전부터 준비를 해왔고 프리미엄 헬스케어 브랜드 'WIAVIM(위아바임)'을 출시했다.류기성 대표는 "경동제약은 최근 제2의 창업이라고 불릴 만큼 변화를 주고 있다. 앞으로 있을 경동제약의 또 다른 50년을 위해서다. 버릴 건 버리고 장점을 살리겠다. (CSO 도입에 이어) 첫 번째 무기로 헬스케어 신사업을 출범했다"고 설명했다.경동제약은 2030년까지 연 매출 5000억 원 달성을 목표로 하고 있다. 이를 위해 신공장 건설을 통해 최소 5000억원 이상의 생산능력을 확보하고 기존 의약품 사업의 확장과 더불어 CDMO 사업의 본격적인 확대도 계획하고 있다.상단 좌부터)대웅제약, JW중외제약, 휴온스. 하단 좌부터)경동제약, 명인제약, 쎌바이오텍 명인제약은 오는 8월 코스피 상장에 나선다. 창립 40주년에 맞춘 이행명 회장의 도전이다.코스피는 주로 대형제약사의 전유물이다. 명인제약은 IPO(기업공개)를 앞두고 수년째 호실적을 내며 스스로 코스피 기업 가치를 증명하고 있다는 평가를 받는다.지난해 연결 기준 영업이익은 처음으로 900억원을 돌파했다. 상장사를 포함해도 제약사 중 연간 영업이익 900억원 이상은 10곳이 되지 않는다. 명인제약의 예상 기업가치는 5600억원 규모로 추산된다.미래 동력도 쌓고 있다. 명인제약은 지난해말 이탈리아 뉴론(Newron)사와 치료 저항성 조현병 치료제 신약 '이베나마이드(Evenamide)' 한국 내 상용화(허가, 등록, 마케팅, 상업화)를 위한 독점 라이센스 계약을 체결했다.여기서 명인제약은 뉴론사에서 진행하는 글로벌 3상 전체 환자 중 10%를 한국에서 모집하며 해당 임상 비용을 자체 부담하게 된다. 또 이베나마이드 글로벌 전체 개발 비용의 일정 비율도 분담한다. 해당 3상은 최근 승인을 받았고 최소 1000명 규모로 진행된다.통상 글로벌 3상에는 수천억원 자금이 투입된다. 이를 감안하면 명인제약이 수백억원 이상의 자금을 투입할 것으로 보인다. 명인제약이 가진 유동성의 힘이다. 회사의 현금성자산(단기투자자산 포함)은 2020년말 690억원에서 지난해말 2543억원까지 확대됐다.이행명 회장은 "상장 후 회사를 더 알려 좋은 약물을 도입하려 한다. 명인제약이 기업공개에 나서는 이유"라고 설명했다.쎌바이오텍은 30주년이다. 2002년 코스닥에 입성했고 정명준 대표(최대주주 18.49%)가 회사를 이끌고 있다. 지난해 연결 기준 매출액 499억원, 영업이익 48억원이다. 시총은 1200억원 수준이다.대한민국 1세대 바이오 기업으로 세계에서 다섯 번째, 국내 최초로 유산균 대량 생산에 성공하며 유산균 국산화를 이뤄냈다. 세계 최초로 듀얼코팅 기술을 개발해 국내를 넘어 글로벌 시장에서도 CBT 유산균의 경쟁력을 입증했다. 자체 개발한 국산 유산균 ‘CBT 유산균’은 미국 식품의약국 안전원료(FDA GRAS)에 세계 최다 등재되며 우수성과 안전성을 국제적으로 인정받았다.업계 관계자는 "기업의 10년은 상징적이다. 업체마다 10년의 단위가 쌓이면서 역사와 문화, 경쟁력도 쌓이고 있다"고 진단했다.

[데일리팜=황병우 기자] 바이오벤처 티움바이오가 여성질환·면역항암·희귀질환 분야 혁신 신약 개발로 주목받고 있다.최근 경구용(GnRH 길항제) 신약후보 ‘메리골릭스’의 자궁근종 2상 성공 소식을 알리며 기술력을 입증, 차세대 면역항암제와 혈우병 치료제 파이프라인도 속도를 내는 중이다.김훈택 티움바이오 대표는 글로벌 파트너십 전략과 기업 비전을 공유하며, 메리골릭스의 성과에 대해 "국내 바이오벤처가 쉽지 않은 여성질환 치료제 개발에서 의미있는 결과를 냈다"며 자신감을 나타냈다.여성질환 치료 혁신의 선봉, 메리골릭스의 가치최근 티움바이오가 주목받은 이유는 메리골릭스(Merigolix, TU2670/DW-4902)의 자궁근종 국내 임상 2상 성공을 발표했기 때문이다.김훈택 티움바이오 대표대원제약과의 공동 개발을 통해 진행된 자궁근종 임상 2상에서 주 평가지표와 부 평가지표 모두 유의미한 개선 효과를 확보하면서 사업화 가능성이 한층 커졌다.티움바이오의 메리골릭스는 경구용 성선자극호르몬 방출호르몬 길항제(GnRH antagonist)로, 기존 주사제 위주의 GnRH 작용제 대비 복용 편의성이 높고 투약 초기 호르몬 급상승 부작용이 없는 것이 강점이다.인터뷰에 동석한 김선미 티움바이오 응용약물합성실장은 "메리골릭스 한 제품으로 자궁내막증, 자궁근종, 보조생식술(ART) 등 최소 3가지 질환을 표적 할 수 있다"며 "메리골릭스는 유럽 임상 2a상에서 자궁내막증 치료 효과와 안전성을 입증한 바 있다"고 설명했다.메리골릭스 자궁근종 임상 2상은 월경과다 증상 개선을 1차 평가지표로 진행됐으며, 총 71명의 환자를 고용량·중간 용량·저용량·위약군에 무작위 배정해 12주간 하루 한 번 경구 투여하고 12주 관찰한 결과, 모든 용량군에서 위약 대비 월경과다 증상이 유의하게 개선됐다.김 실장은 "위약군에서는 월경량이 전혀 줄지 않았지만, 메리골릭스 투여군에서는 대부분 환자의 출혈이 정상 수준으로 감소, 통계적 유의성을 확실히 달성하는 등 경쟁 약물과의 비교에서도 우월한 효능이 확인됐다"고 밝혔다.메리골릭스의 이번 연구 성과는 자궁내막증에 이어 자궁근종에서도 기대 이상의 우수한 약효를 보였다는 점에서 긍정적으로 평가 받고 있다. 하나의 작용기전으로 여러 질환을 치료할 수 있는 약물을 개발하는 티움바이오의 플랫폼 전략이 효과를 보이고 있기 때문이다.김 대표는 "자궁내막증 적응증으로 약효를 확인한 뒤 자궁근종으로 확장하는 식으로 리스크를 분산시키면서도 파급력을 극대화한 것"이라며 "예상대로 자궁근종에서도 뛰어난 결과를 얻어 플랫폼 전략의 유효성을 확인했다"고 밝혔다.차세대 면역항암제와 희귀질환 치료제 개발 드라이브티움바이오는 여성질환 외에도 면역항암제와 희귀질환 치료제 파이프라인을 두 축으로 성장동력을 마련하고 있다.면역항암제 후보물질인 'TU2218'은 TGF-β 신호억제와 VEGF 혈관형성 억제라는 이중 저해 기전을 내세운 경구용 면역항암제로, 면역관문억제제(ICIs)의 효과를 방해하는 TGF-β 및 VEGF 경로를 동시에 막아 항암면역 반응을 극대화하는 것을 목표로 개발 중이다.티움바이오는 향후 TU2218을 키트루다 병용 요법의 시너지 강화제로 개발해 기존 면역치료에 반응하지 않거나 효과가 미미한 환자들에게 새로운 옵션을 제공한다는 계획이다. 현재 담도암과 두경부암을 핵심 타깃 암종으로 선정해 연구를 진행 중이다.이에 대해 김 대표는 "TGF-β 경로 활성과 면역억제 성향이 높은 암이 어디인지 과학적으로 많은 연구를 거쳤고, 약효를 확실히 보일 수 있는 암종으로 담도암과 두경부암을 선택했다"며 "기존 면역항암제 단독 반응률이 30~40%에 불과한데, TU2218과의 병용으로 반응률을 끌어올리고 내약성을 개선해 전체 생존기간(OS)을 증가시킬 수 있을 것으로 기대한다"고 설명했다.아울러 다가오는 미국임상종양학회(ASCO 2025)에서 포스터 발표를 통해 지금까지 투여한 대상자들에 대한 임상 2a상 중간결과를 발표할 계획으로, 이후 추가 투약을 확대해 진행한 후 최종 임상 결과 발표는 내년에 가능할 것으로 전망 중이다.(왼쪽부터) 김훈택 티움바이오 대표, 김선미 티움바이오 응용약물합성실장 희귀질환 분야에서는 혈우병 치료제 'TU7710'이 티움바이오의 주력 파이프라인이다.TU7710은 중화항체 보유 혈우병 환자를 대상으로 한 후보물질로 기존 약물 대비 반감기를 획기적으로 늘린 장기지속성 치료제를 목표로 개발 중이다.회사에 따르면 대부분 시장을 점유하고 있는 노보노디스크의 '노보세븐'의 경우 반감기가 2~3시간으로 매우 짧아 효과 유지를 위해 자주 투여해야 하고 비용도 막대한 부담이 있다.반면 티움바이오의 TU7710은 노보세븐 대비 6~7배 긴 반감기를 보여 투여 빈도와 치료비용 부담을 크게 줄일 수 있을 것으로 기대된다. 현재 TU7710은 1a상을 마무리하고 본격적인 환자 대상 임상 진입을 앞두고 있다.김 대표는 "TU7710은 노보세븐보다 월등히 긴 반감기를 통해 출혈 에피소드에 신속히 대응하고 수술 시 출혈 예방까지 가능한 효과적 약물이 될 것"이라며 "혈우병 치료제는 임상 성공률이 굉장히 높다. 효과에 대해 1%의 의심만 있을 뿐 99%는 확신한다"고 강조했다.그는 이어 "혈우병은 임상 성공확률(26%)이 다른 질환 대비 훨씬 높고, 임상 소요 기간도 길지 않아 4~5년의 개발기간을 거쳐 2028년~2029년쯤 상용화를 목표로 하고 있다"며 "세계 시장 규모 약 2조원으로 추산되는 중화항체 보유 혈우병 치료제 분야에서 TU7710이 50% 이상 시장을 점유할 수 있을 것"이라고 기대했다."글로벌 진출 전략, 파이프라인 특성 맞춤 파트너 모색"여러 혁신 신약 파이프라인을 보유한 티움바이오이지만, 후속 임상 및 글로벌 상용화 단계에서는 외부 파트너십 전략이 필수적이다.이에 대해 김 대표는 "국내 바이오벤처가 모든 것을 자체 수행하긴 어렵다. 파트너링을 어떻게 설정하고 확장하는지가 매우 중요하다. 각 파이프라인 특성에 따라 적합한 글로벌 파트너를 모색 중이다"고 밝혔다.실제 회사는 메리골릭스의 경우 국내는 대원제약, 중국은 한소제약과 이미 라이선스 계약을 맺었고 유럽과 미국도 지역별로 파트너십을 추진하는 전략을 택했다.면역항암제나 희귀질환 신약들 역시 해당 분야 전문기업과 협력해 개발 속도를 높이고 상업화 성공률을 극대화한다는 계획이다.한편 티움바이오는 재무 건전성 확보와 주가 안정화를 통해 장기적 도약 기반을 다지고 있다.최근 증권가에서 거론된 이른바 오버행 이슈에 대해, 김 대표는 "회사 재무 상태는 전혀 나빠진 적이 없다"고 일축했다.풍부한 현금 보유액과 탄탄한 운영 자금으로 사업을 영위해왔지만, 주가 하락으로 투자자들이 막연한 불안을 느끼게 되자 과감한 자금 조달 및 최대주주의 자사주 추가 매입 등을 통해 시장 신뢰를 회복했다는 설명이다.김 대표는 "주가가 많이 내려가면 '회사에 무슨 문제가 있나'라고 의심하게 마련"이라며 "이를 해소하고자 주요 오버행 물량을 정리했고, 앞으로도 신약 개발 성과로 신뢰를 쌓아가는 것이 최우선"이라고 강조했다.이와 관련해 지난 3월 티움바이오는 최대주주인 김훈택 대표가 특수관계인이가 재무적투자자와 함께 2대주주였던 한국투자파트너스의 잔여지분을 전량 매입해 오버행 우려를 해소했고, 이에 힘입어 주가도 안정세를 찾은 바 있다.그는 "신약이 허가되고 매출로 로열티 수입이 들어오기까지 3~4년이 걸릴 것으로 보고 그 기간을 안정적으로 유지하는 게 중요하고 현재 자금조달 계획은 없다"고 언급했다.글로벌 혁신 신약을 향한 도전을 이어가는 티움바이오의 최종 목표는 무엇일까? 이에 대해 김 대표는 '감동을 주는 회사'를 만들고 싶다고 전했다.그는 "최근 스마트 바이오로직스(Smart Biologics)라는 키워드로 스마트한 신약 개발을 추구하는 방향으로 전환 했다"며 "그동안 축적된 생물학 및 화학적 역량에 독창적인 아이디어를 접목해 과거와는 완전히 다른 똑똑한 신약 개발을 해야 글로벌 경쟁에서 살아남을 수 있다"고 전했다.중국 등 거대 자본을 앞세운 경쟁자들을 이기기 위해서라도 묵묵히 열심히 하는 것만으로는 부족하고, 한발 앞선 스마트 혁신이 필요하다는 의미다.끝으로 김 대표는 "티움바이오는 이러한 전략 아래 메리골릭스를 비롯한 주력 파이프라인의 가치를 극대화하고, 협력과 소통을 통해 궁극적으로 환자와 투자자 모두에게 감동을 줄 수 있는 회사를 지향하고 있다"고 덧붙였다.

[데일리팜=김진구 기자] ”혈우병 환자가 원하는 건 보통의 사람들처럼 일상생활을 하는 것입니다. 헴리브라(에미시주맙)는 장기간 추적 관찰에서 출혈 예방효과와 안전성이 확인됐습니다. 이뿐 아니라 고강도 운동에도 확실한 출혈 예방효과를 보여 환자가 일상생활을 하는 데 큰 도움을 줍니다.“스티븐 파이프(Steven Pipe) 미국 미시간대학병원 소아혈액종양학과 교수는 지난 9일 서울 송파구 소피텔 앰배서더 서울에서 개최된 ‘HAVEN 심포지엄’에 참석해 이같이 말했다. 그는 혈우병A 환자를 대상으로 한 헴리브라의 장기간 투여 결과를 발표하기 위해 한국을 찾았다.그는 ‘HAVEN3’와 ‘HAVEN4’라는 이름의 임상시험을 주도했다. HAVEN3는 151명의 혈우병A 환자를 대상으로 에미시주맙 1.5mg/kg을 매주 투여하거나, 3mg/kg을 2주에 한 번 투여하는 연구다. HAVEN4는 40명의 혈우병A 환자에게 에미시주맙 6mg을 4주에 한 번 투여하는 내용의 연구다.환자 191명을 5년간 추적 관찰한 결과, 연간 출혈빈도(ABR, Annual Bleed Rate)은 초기 치료기간(1~24주) 동안 2.0회로 관찰됐다. 장기 치료 시점(217~240주)엔 연간 출혈빈도가 0.8회로 감소했다.혈우병A 환자에게 흔히 발생하는 ‘관절 출혈’도 장기 추적관찰에서 감소한 것으로 나타났다. 217~240주 시점의 연평균 관절 출혈빈도(AJBR, Annual Joint Bleed Rate)는 0.9회로 확인됐다.헴리브라 투약 과정에서 단 한 차례도 출혈을 경험하지 않은 환자의 비율은 1~24주차 62.2%에서 217~240주차 78.8%로 증가했다.5년간 치료를 중단한 환자는 1명이었다. 경증 이상반응에 의한 사례였으며, 약제 연관성은 없는 것으로 나타났다. 출혈 조절이 불충분한 사례는 12명이었으며, 이들은 매주 3mg/kg으로 용량을 늘려 치료를 지속했다.파이프 교수는 다양한 스포츠·신체활동에서 헴리브라의 출혈 예방 효과에 주목했다. 건강한 일반인과 마찬가지로 고강도 신체활동을 하더라도 출혈에 대한 우려가 거의 없다는 게 그의 설명이다.실제 장기간 추척관찰 결과에서도 스포츠·신체 활동 시 연간 출혈빈도(ABR)가 0.91로 낮게 유지된 것으로 나타났다.파이프 교수는 ”혈우병 환자가 가장 원하는 건 ‘제로 블리딩(Zero Bleeding)’이다. 일상생활에서 출혈이 전혀 없길 바란다. 특히 격렬한 운동을 비롯한 고강도 신체활동에도 출혈 우려 없이 일상생활을 하고 싶어 한다“고 말했다.이어 ”이때 헴리브라는 예방요법으로 장기간 효과를 나타낸다“며 ”우리 병원을 예로 들면 어렸을 때 혈우병을 진단받은 환자의 80%는 헴리브라를 투여 중이며, 높은 강도의 운동에도 확실한 출혈 예방 효과를 보인다“고 강조했다.기존 치료제보다 응고인자 농도가 높은 수준으로 오래 유지된다는 점도 환자의 삶의 질 개선에 기여한다고 설명했다.파이프 교수는 ”기존 약물로 치료받을 땐 하루 중 농도 조절이 일정하게 되지 않았기 때문에 격렬한 운동을 앞두고 약물을 추가로 투여해야 하는 등 불편이 따랐다“며 ”반면 헴리브라는 농도가 일정하게 유지되기 때문에 이러한 불편 없이 일상생활이 가능하다“고 말했다.파이프 교수는 영유아를 대상으로 한 헴리브라의 장기 투여 효과로 연구를 확대한다는 계획이다. 그는 헴리브라를 투여한 1세 미만 비항체 중증 A형 혈우병 환자 55명을 대상으로 헴리브라 예방요법을 통한 관절 손상 예방 효과 장기 추적 관찰 연구(HAVEN 7)를 진행하고 있다.파이프 교수는 “현재까지 결과를 보면 헴리브라를 투약한 영유아에서도 낮은 연간 출혈빈도가 관찰된다. 출혈이 발생하더라도 보통의 영유아와 비슷한 수준의 외상성 출혈 양상”이라며 “향후 장기적으로도 높은 출혈 예방 효과가 기대된다”고 말했다.

사노피의 최초 혈우병 항트롬빈 저하제 큐피틀리아. 성분명은 피투시란이다. [데일리팜=이혜경 기자] 2개월마다 투약하는 장기 지속형 만능 혈우병 치료제가 국내 희귀의약품으로 지정됐다.식품의약품안전처가 7일 공개한 '희귀의약품 지정에 관한 규정'을 보면 국내 386번째 희귀의약품으로 사노피의 '피투시란'이 지정됐다. 피투시란은 성분명으로 미국에서는 '큐피틀리아'의 제품명으로 출시됐다.지난 3월 미국 FDA는 피투시란을 두 달에 한 번 피하주사하는 편의성을 갖춘 첫 항트롬빈 억제 기반 치료제로, 만 12세 이상의 A형 또는 B형 혈우병 환자의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법제로 허가했다.피투시란은 혈우병 A형 및 B형 환자를 위한 치료제로 있는 안티트롬빈을 표적하는 siRNA(small interfering RNA) 치료제로, 혈우병 환자의 지혈과 출혈 예방을 위해 안티트롬빈 수치를 낮춰 트롬빈 생성을 촉진한다.현재 혈우병 치료제 시장은 A형에 쓰이는 '헴리브라'가 1위를 차지하고 있으며, 혈우병 A형 및 B형 환자 모두에게 사용하는 치료제 개발은 사노피와 노보노디스크의 '컨시주맙'이 있다.이번 희귀약 지정과 관련, 7일 식약처가 공개한 중앙약사심의위원회 회의록을 보면 피투시란은 미충족 요구를 충족할 수 있는 의약품으로 시판 후 지속적인 관찰이 필요하다는 의견이 있었다.피투시란의 경우 ABR, 관절출혈, 환자 순응도 및 삶의 질에 미치는 영향 등 주요 요소에 있어서 현행 치료제가 가지고 있는 한계점들에 대해 환자에게 더 나은 치료 옵션을 제공할 것으로 보인다는 게 위원들의 생각이다.또 기존 의약품들이 상용되고 있지만 환자를 위한 의약품 공급의 원활화와 치료비용 감소, 투여 빈도 감소, 통증 감소, 출혈 감소 등 기존 제품보다 우수하다면 미충족을 충족한 의약품에 해당한다고 봤다.특히 기존 치료제의 경우 정맥주사의 부담과 주 2~3회의 잦은 투여빈도 등의 편의성이 낮았는데, 피투시란은 A형과 B형 모두에게 사용 가능한 정맥주사로 4~8주 간격의 피하주사라는 복용 편의성이 강점으로 작용했다.다만 대체의약품 대비 안전성 유효성이 개선된 것으로 보이나, 새로운 약리기전인 만큼 자료면제에 대해서는 신중하게 검토돼야 한다는 의견이 있었다.N-아세틸갈락토사민의 구조와 올리고뉴클레오타이드 및 siRNA요법에서 표적 리간드로 사용 시의 약리기전은 이미 알려진 사항이지만, 과거 임상시험에서의 안전성 논란이 있었던만큼 국내 임상 결과의 자세한 검토가 필요하다는 얘기다.따라서 안전성 관련해서는 해외 허가사항 등을 참고해 허가 가능한 수준의 위험도로 판단되나 적절한 환자 모니터링이 필요하다는 이야기가 오갔다.중앙약심 위원들은 "혈우병은 병태생리가 명확한 질환으로 인종 간 반응 차이가 크지 않은 질환"이라며 "제출된 3상 임상시험에서도 참여 환자 비중에서 아시안이 비교적 높은 비율인 것이 확인됐다"고 국내 허가가 타당하다는 의견을 제출했다.한편 피투시란의 경우 미국에서 연간 64만2000달러(한화 약 9억4400만원)의 비용이 소요되는 것으로 알려졌다.

[데일리팜=천승현 기자] JW중외제약은 지난 1분기 영업이익이 226억원으로 전년동기대비 15.4% 감소했고 매출액은 1835억원으로 3.0% 늘었다고 7일 공시했다.JW중외제약 과천 사옥회사 측은 “연구개발(R&D) 비용 증가 영향으로 영업이익이 감소했다”라고 설명했다. JW중외제약은 영업이익 감소에도 영업이익률은 12.3%로 10%를 상회했다.지난 1분기 전문의약품 부문 매출은 1522억 원으로 전년 동기 대비 6.2% 성장했다.리바로젯의 1분기 매출은 234억원으로 전년대비 35.1% 증가했다. 리바로젯은 피타바스타틴과 에제티미브가 결합된 복합제다.JW중외제약은 리바로 단일제를 포함한 리바로 제품군 3종의 매출이 455억원으로 전년보다 18.4% 늘었다. JW중외제약은 피타바스타틴 성분의 고지혈증치료제 리바로를 기반으로 리바로젯과 리바로브이 등 리바로패밀리 라인업 3종을 구축했다. 지난 2005년 단일제 리바로를 발매했고 2015년 리바로에 ARB 계열 고혈압치료제 발사르탄을 결합한 리바로브이를 선보였다. 2021년 10월 리바로에 고지혈증치료제 에제티미브를 결합한 리바로젯을 추가로 내놓았다.혈우병 치료제 ‘헴리브라’는 1분기 매출이 145억원으로 전년보다 29.2% 늘었고 류마티스 관절염 치료제 ‘악템라’는 16.7% 증가한 60억원의 매출을 올렸다.1분기 수액제 부문 매출은 604억원으로 전년 동기보다 1.5% 증가했다. 종합영양수액제 ‘위너프’ 제품군은 11.6% 성장한 202억 원의 매출을 올렸고 기초수액 실적은 207억원으로 작년 1분기 대비 7.3% 증가했다.JW중외제약 관계자는 “리바로젯, 헴리브라 등 주요 오리지널 전문의약품이 지속적인 성장세를 보이며 전반적인 실적을 견인하고 있다”며 “R&D 중심의 중장기 성장전략에 따라 혁신신약 과제에 대한 투자도 지속 확대해 나갈 것”이라고 말했다.

[데일리팜=어윤호 기자] 혈우병A 출혈치료제 오비주르가 종합병원 처방권에 입성했다.관련 업계에 따르면 한국다케다제약의 성인 후천성 혈우병A(AHA, Acquired Hemophilia A) 환자의 출혈 치료제 오비주르(서스옥토코그알파)는 삼성서울병원, 서울성모병원, 신촌세브란스병원 등 상급종합병원을 비롯해 경희대병원, 분당서울대병원 등 의료기관의 약사위원회(DC, Drug committee)를 통과했다.지난해 2월 보험급여 등재 후 꾸준하게 처방 영역을 넓혀가는 모습이다.오비주르는 2021년 7월 국내 희귀의약품으로 지정, 2023년 3월 국내 허가 직후 급여 평가에 돌입한 바 있다.이 약은 기존 우회인자 약제와는 달리 AHA 적응증을 가진 혈액응고 8인자를 대체하는 치료제이다.인간과 유사한 돼지 혈액응고 8인자에서 B-도메인을 제거하여 만든 유전자재조합 제제로, 자가 면역 항체에 의해 쉽게 인식되지 않기 때문에 비활성화된 인간 혈액응고 8인자를 대체하여 혈액응고를 돕고 출혈 조절에 도움을 줄 수 있다.이러한 기전으로 후천성 혈우병 A 치료제 중 유일하게 표준분석법을 통해 혈액응고 8인자 수치를 안정적으로 모니터링해 개별 맞춤 용량 치료가 가능하다.한편 후천성 혈우병A 환자 28명을 대상으로 오비주르의 유효성을 평가한 전향적, 비-무작위배정, 오픈-라벨 2/3상 연구 결과, 오비주르로 치료받은 환자는 모두 첫 투여 후 24시간 째 평가 시 모든 초기 출혈 에피소드에 대해 긍정적 반응(Positive response)을 보였다. 긍정적 반응은 출혈이 중단되거나 감소되고 임상적 개선이 있거나 혈액응고 8인자 활성이 목표치 이상으로 나타난 경우를 의미한다.최종 투약 시점에서(투여 후 2주 이내) 치료성공률은 85.7%(24/28명)였으며 치료 성공률은 오비주르를 1차치료제로 사용한 환자군에서 더 높았다.1차치료에 오비주르주를 투여 받은 환자군의 치료성공률은 94%(16/17명)였고 2차치료에 오비주르주를 투여 받은 환자군의 치료성공률은 73%(8/11명)였다. 오비주르와 관련된 중증 이상사례나 사망은 발생하지 않았다.

[데일리팜=황병우 기자] "글로벌 혈우병 치료에서 반감기 연장 제제의 사용이 증가한 이유는 명확하다. 표준반감기 제제보다 우수한 치료옵션이기 때문이다. 더 효과적이고 안전한 치료 혜택을 제공할 수 있다는 점에서 주된 선택지로 자리 잡았다."혈우병 치료가 중증을 벗어나는 것을 넘어 기대수명 증가에 따라 만성질환 대응과 삶의 질 유지 등 포괄적 접근이 강조되고 있다.이러한 시각으로 최근 글로벌 시장에서는 B형 혈우병 환자들이 표준반감기 제제에서 반감기 연장 제제로 치료를 전환하는 추세가 가속화되는 중이다.다만 한국은 여전히 표준반감기 제제(이하 SHL) 중심의 시장 구조를 유지하고 있으며, 반감기 연장 제제(이하 EHL)의 점유율은 낮은 수준에 머물러 있다.휴엔 트랜 호주 알프레드 병원 혈우병 치료 센터장관련분야 최신지견을 가진 휴엔 트랜 호주 알프레드병원 혈우병치료센터장은 호주의 사례를 근거로 EHL치료가 환자의 순응도를 높이고 삶의 질을 개선할 수 있다고 강조했다.휴엔 센터장에 따르면 A형 혈우병 유병률과 B형 혈우병 유병률은 전 세계적으로 지역이나 인종과 관계없이 거의 비슷하게 나타난다.호주의 혈우병 환자는 3200명 정도로 국내 약 2500명과 유사한 수치를 보인다. 두 나라 간의 차이는 치료 전략에 있다.국내는 SHL이 주를 이루고 있다면 호주는 2023년 EHL을 사용하는 혈우병 환자 수가 SHL을 사용하는 환자 수를 넘어 새로운 옵션으로 자리 잡고 있다.휴엔 센터장은 "호주는 A형 혈우병과 B형 혈우병 모두 SHL이 도입돼 있으며, 2018년부터는 EHL인 엘록테이트와 알프로릭스가 호주에서 각각 A형 혈우병과 B형 혈우병에 혈액응고인자로써 가장 많이 사용되고 있다"고 밝혔다.그가 밝힌 혈우병 치료에서 EHL의 사용이 증가한 이유는 SHL 대비 환자치료 부담을 줄일 수 있기 때문이다.휴엔 센터장은 "B형 혈우병에서 현재 사용할 수 있는 EHL의 반감기는 약 100시간에 달하지만, SHL은 약 24시간으로 약 5배의 반감기 지속 시간의 차이가 있다"며 "이러한 차이는 투여 빈도를 줄이고 환자의 삶의 질을 개선하는 데 중요한 역할을 한다"고 평가했다.또 그는 "EHL은 이미 효과성과 안전성이 충분히 입증된 상태다. 과거 환자들의 치료 패턴을 살펴보면 SHL을 사용하는 환자들은 치료 순응도에서 어려움을 겪는 경우가 많았다"면서 "혈우병 환자의 삶의 질과 환자 맞춤형 치료 가능성 측면에서 EHL은 환자의 치료 부담을 크게 줄일 수 있다"고 말했다."반감기 연장제제 혈우병 환자별 맞춤 치료 강점"이날 휴엔 센터장은 반감기 연장 제제가 모든 환자에서 기존 SHL 보다 '더 나은(the better)' 옵션이라고 언급했다.특히 현재 근무하는 병원에서 SHL의 제외를 고려할 정도로 굳이 SHL을 고수할 이유가 없다고 강조했다.이는 약동학적 프로파일(PK, pharmacokinetics) 데이터를 기반으로 환자별 최적의 용량과 투여 빈도를 설정해 맞춤형 치료가 가능하기 때문이라는 게 휴엔 센터장의 시각이다.가령 기존에 SHL로 주 2회 예방요법을 시행하던 환자의 경우 EHL로 변경하면 대부분 주 1회 투여로 투여 횟수를 줄이는 등 치료의 유연성을 높이고 환자의 부담을 줄일 수 있다.실제 호주에서 반감기 연장 제제 전환 6개월 차와 12개월 차를 기준으로 자료를 수집한 실사용 데이터(Real-world data, RWD) 연구를 살펴보면 환자들의 투여 횟수가 감소했음에도 불구하고 필요한 총투여량은 안정적으로 유지되거나 오히려 감소하는 경향을 보였다.또 투여 빈도가 줄면서 치료 과정 간소화에 따른 환자들의 치료 순응도가 개선됐으며, 연간 출혈률(ABR, Annual Bleeding Rate)이 감소한 것으로 나타났다.이에 대해 휴엔 센터장은 "EHL 사용 후 치료 부담이 줄고, 최적화된 계획에 따른 높은 순응도와 함께 연간 출혈률도 감소했다"고 설명했다.이어 그는 "혈우병 환자는 평생 정맥주사를 통해 치료받기 때문에 혈관 보존이 매우 중요하다. 투여 빈도를 줄일 수 있는 치료 옵션을 제공하면 혈관 손상을 최소화하는 데 도움이 될 뿐만 아니라, 환자의 전반적인 삶의 질 개선에도 기여할 수 있다"고 언급했다.끝으로 그는 새로운 치료 옵션으로 전환하기 위해서는 교육과 정보전달을 통한 효과적인 치료 결정으로 이어져야 한다고 강조했다.휴엔 센터장은 "새로운 치료 옵션에 대한 충분한 이해와 인식이 확산되어야만 환자와 의료진이 더 효과적인 치료 결정을 내릴 수 있다"며 "이 과정에서 호주나 캐나다 등 반감기 연장 제제로 전환을 성공적으로 진행한 국가의 사례를 바탕으로 환자에게 실질적인 혜택을 제공한다는 점이 전달된다면 신뢰를 할 것으로 본다"고 조언했다.이어 그는 "특히 EHL로의 전환은 체계적으로 조율하기 위해 혈우병 전문 기관에서 이루어져야 한다"며 "장기적으로는 국가 차원의 등록 시스템을 운영하면 환자치료 데이터를 체계적으로 관리하고 전략 수립에 도움이 될 수 있다"고 덧붙였다.

[데일리팜=이석준 기자] JW중외제약은 혈우병 치료제 ‘헴리브라’를 투약한 중증 A형 혈우병 환자들의 삶의 질이 눈에 띄게 개선됐다는 연구 결과가 ‘유럽혈우병협회 연례총회(EAHAD 2025)’에서 발표됐다고 31일 밝혔다.EAHAD는 혈우병과 기타 출혈성 질환 분야에서 최신 연구와 치료법을 공유하는 국제 학술 행사다. 지난달 5일부터 3일간 이탈리아 밀라노에서 열린 이번 행사에는 세계 의료 전문가, 연구자, 환자 단체 등이 참석해 관련 질환에 대한 지식과 경험을 나눴다.이번 연구는 스웨덴 룬드대학교 중개의학과 얀 아스테르마르크(Jan Astermark) 교수 연구팀이 주도했다. 연구팀은 기존에 24주 이상 8인자 제제를 사용해 예방요법을 받아온 중증 A형 혈우병 환자 총 28명(성인 16명, 청소년 12명)을 대상으로 48주간 헴리브라를 투약한 후 삶의 질과 출혈 변화 등을 분석했다.연구 결과 헴리브라 투약 후에도 신체 활동 수준과 관절 건강은 안정적으로 유지됐으며 출혈 발생은 크게 줄어든 것으로 나타났다.혈우병 환자의 삶의 질을 평가하는 도구를 활용한 조사에서는 일상생활과 사회‧여가 활동 중 출혈에 대한 걱정이나 불편함이 전반적으로 줄었다. 특히 성인은 55.7%, 청소년은 33.4% 수준으로 치료가 편해졌다고 응답했다.설문조사에서도 참가자의 92%(25명 중 23명)가 기존 8인자 제제보다 헴리브라 치료를 더 선호한다고 답했으며 주요 이유로는 ‘투여 횟수가 줄어든 점(69.6%)’, ‘삶의 질이 나아진 점(43.5%)’, ‘투여 방식이 편한 점(34.8%)’ 등을 꼽았다.삶의 질은 물론 출혈 억제 효과도 두드러졌다. 다양한 신체 활동 중 치료가 필요한 출혈이 발생하지 않은 환자 수는 기존 8인자 제제 사용 시 11명이었으나, 헴리브라 전환 후에는 21명으로 약 2배 가까이 늘었다. 이 외에도 모든 유형의 출혈 또는 치료가 필요한 출혈이 전혀 없었던 환자 수가 헴리브라 투약 후 모두 증가했다.관절 건강 역시 안정적이었다. 관절 손상은 새로 생기지 않았고, 환자들의 관절 상태도 전반적으로 변함없이 유지됐다.안전성 면에서도 우수한 결과를 보였다. 일부 환자에게 주사 부위 반응, 두통, 피로감 등이 나타났지만 새로운 부작용은 보고되지 않았다.연구진은 “이번 연구는 헴리브라가 기존 8인자 예방요법에 비해 출혈 관리뿐 아니라 치료의 편의성과 환자의 일상 유지 측면에서도 더 나은 효과를 낼 수 있음을 보여준다”고 설명했다.JW중외제약 관계자는 “이번 연구는 헴리브라가 단순히 약을 바꾸는 수준이 아니라 환자들의 일상에 실질적인 변화를 이끌 수 있는 치료 옵션임을 확인한 데 큰 의미가 있다. 헴리브라가 A형 혈우병 환자에게 보다 효과적이고 편리한 치료법으로 자리 잡기를 기대한다”고 말했다.

[데일리팜=황병우 기자] 주1회 투약하는 사노피-아벤티스 혈우병A 신약 알투비오(에파네스옥토코그 알파)의 허가가 가시화되는 모습이다.제약업계에 따르면 지난해 '글로벌 혁신제품 신속심사(GIFT)' 대상 품목으로 지정된 알투비오의 식품의약품안전처 허가가 하반기로 점쳐지고 있다.알투비오는 주 1회 투여만으로 체내 혈액응고인자 활성도를 40% 이상 유지하며 정상에 가까운 삶을 누릴 수 있도록 돕는 최초의 A형 혈우병 장기 지속형 치료제(HSF, High Sustained Factor)다. 지난 2023년 미국과 일본에서 승인 된 뒤 지난해 유럽에서 허가받았다.현재 알투비오는 식약처로부터 희귀의약품 지정을 받았으며, 제34호 GIFT로도 이름을 올렸다.GIFT란 생명을 위협하는 암 등 중대한 질환 또는 희귀질환 치료제로서 혁신성이 뛰어난 의약품을 신속하게 시장에 출시하고, 환자에게 빨리 공급하고자 마련된 제도를 말한다.GIFT 품목으로 지정되면 준비된 자료부터 먼저 심사하는 수시 동반심사, 심사자와 개발사 1:1 밀착지원 통한 전문 컨설팅 등 신속한 제품화가 가능해진다. 이를 통해 심사 기간이 일반심사기간보다 크게 줄어들게 된다.또 식약처 희귀의약품 지정을 받게 되면, 신속 허가심사와 GMP 시설 실사 면제와 같은 이점이 부여된다.알투비오는 XTEND-1 글로벌 3상 연구를 통해 유효성을 입증한 상태다. 연구 결과, 알투비오 투여군은 기존 혈액응고인자 8인자 제제로 예방요법을 시행한 환자군 대비 연간 출혈률(ABR, Annualized bleeding rates)이 77% 유의하게 감소했다.알투비오 투여군의 주 평균 혈액응고인자 활성도는 40 IU/dL 이상이었으며, 7일 차에도 15 IU/dL로 나타났다. 또 알투비오의 내약성은 우수했으며, 투여군에서 항체 발생은 없었다. 알투비오 투여 관련 가장 흔한 이상 반응은 두통, 관절통, 낙상 및 허리 통증이었다.지난해 진행된 중앙약사심의위원회에서는 환자 수, 제출 자료에 기반한 안전성 및 유효성 등을 고려할 때 알투비오의 희귀의약품 지정이 타당하다고 결론지어진 바 있다.가장 큰 강점은 환자 투약 횟수가 줄어든다는 점이다. 주기적으로 치료제를 투여해야 하는 혈우병 특성상 투여 주기를 길게 가져간다는 점은 환자 복약 편의성을 개선할 것으로 기대된다.알투비오는 표준 반감기가 다른 의약품 대비 3~4배 정도 길어 투약 주기를 더 연장할 수 있으며, 7일간 제8인자 활성이 10% 이상 높게 유지된 것으로 알려졌다.실제 글로벌 시장에서도 영향력을 확대하고 있다. 알투비오의 지난해 글로벌 매출은 1조793억원으로 전년 대비 330.2%의 성장세를 보였다.다만 하반기 허가가 이뤄지더라도 출시까지는 시간이 더 걸릴 것으로 전망된다.제약업계 관계자는 "A형 혈우병에서 현재 건강보험 급여가 적용되고 있는 치료제가 있는 만큼 허가 이후 급여 도전까지 이뤄질 것으로 전망된다. 이를 고려했을 때 알투비오의 시장 출시도 급여 도전 결과에 따라 달라질 것으로 예상한다"고 말했다.

[데일리팜=손형민 기자] 뒤센근이영양증은 주로 남아에게서 디스트로핀 유전자 결핍으로 발생하는 희귀 근육질환이다. 대개 3살 이하 나이에 증상이 시작돼 빠르게 악화되며 대다수 10세 전후로 보행 능력을 상실하게 된다.현재까지 뒤센근이영양증에는 미국 사렙타 테라퓨틱스가 개발한 '아몬디스45', '엑손디스51', '비욘디스53', '엘레비디스'와 일본 니폰신야쿠의 미국 지회사 NS파마가 개발한 '빌텝소', 이탈리아파마코 '듀비자트' 등 다양한 유전자 표적치료제가 FDA의 허가를 얻어냈다.다만, 신약들이 국내로 진입하지 않아 뒤센근이영양증 환자들은 스테로이드에 의존하고 있는 상황이다.국가임상시험지원재단은 ‘2021년도 국내 미도입 해외 신약 도입 우선순위 보고서’를 통해 ‘아몬디스45’를 도입 1순위 신약으로 꼽았지만, 현재까지 국내 도입되지 않았다.비단 뒤센근이영양증뿐만 아니라 변색성 백혈구감소증, 혈우병 등 다양한 희귀질환에 신약들이 등장했지만 국내 환자들의 접근성은 떨어진다.희귀질환은 치료옵션이 제한적이고 치료받을 기회도 부족한 경우가 많다. 그럼에도 불구하고 최근 몇 년 사이 희귀질환을 치료할 수 있는 혁신적인 신약들이 등장하며 주목받고 있다.희귀질환 신약의 도입은 단순히 새로운 약물이 들어오는 차원을 넘어서, 환자들의 삶의 질을 획기적으로 개선할 수 있는 기회를 제공한다. 특히 유전자치료제와 같은 신약들은 환자들에게 근본적인 치료 가능성을 제시하며, 이미 치료를 받은 환자들 사이에서는 삶의 질이 현저히 개선됐다는 긍정적인 평가가 많다.하지만 이런 신약들이 국내 환자들에게 제공될 수 있는지에 대한 논의는 여전히 중요한 이슈로 남아있다.희귀질환은 특성상 치료를 위한 인프라가 부족하고, 치료 대상이 적기 때문에 많은 제약사들이 상용화에 나서기 어려운 실정이다.결국 미충족 수요가 높고 치료제가 부재한 질환에 대한 신약 도입이 국내에서 이뤄지기 위해서는 정부의 자금, 보험급여 등 정책적 지원이 필요하다. 현재까지 희귀질환 환자의 신약 접근성에 대한 지원과 정책은 부족하다는 평가가 지배적이다.국내 희귀질환 환자들의 임상 기회 또한 중요하게 논의돼야 한다. 한국 시장을 고려하지 않으면 제약사가 국내 환자들을 대상으로 신약 임상을 진행할 이유가 없다.더 이상 치료옵션이 없는 환자들에게 유망 신약후보물질의 임상 기회마저 없어진다면 환자를 사지로 내몰게 되는 것과 다름없다. 제약업계가 우리나라 시장을 두드릴 수 있도록 환자에게 접근성을 넓히는 게 우선이다. 국내 제약사의 신약 도입 의지, 연구개발 투자도 필수적이다. 제약사, 정부가 협력해 신속하고 효과적인 신약 도입 방안을 마련하는 것이 무엇보다 중요하다.다행스러운 점은 국내 제약업계가 희귀질환 신약 도입에 노력을 기울이고 있다는 점이다. 동아에스티, 보령 등은 국가임상시험지원재단과 미도입 신약을 추진하고 있다. 또 한독 등 다양한 국내 제약사들이 글로벌제약사의 희귀질환 신약을 국내 유통하고 있다.희귀질환뿐만 아니라 암, 뇌종양 등 중증질환, 만성질환에 이르기까지 중요하지 않은 질환은 없다. 다만 치료제가 국내 도입되지 않아 환자들이 해외로 원정 치료를 떠나는 일은 없어야 할 것이다.

[데일리팜=손형민 기자] 국내 제약바이오업계가 도입신약을 통해 미개척 시장 진출에 적극 나서고 있다. 최근 한독은 벨기에 아르젠엑스로부터 도입한 비브가트를 국내 허가받으며 중증근무력증 치료제를 확보했다. 이 회사는 아르젠엑스뿐만 아니라 미국 인사이트, 스웨덴 소비 등과의 협업을 통해 희귀질환 신약을 국내 도입하고 있다.도입신약은 수익성이 떨어지지만 암, 희귀질환 등 개척되지 않은 분야로 진출이 용이하다. 특히 국내 도입된 신약들은 글로벌 규제기관으로부터 효과를 인정받았기에 추가 임상이 필요하지 않다는 강점이 있다. 한독뿐만 아니라 제일약품, 보령 등 여러 국내사들이 글로벌 시장에서 검증된 신약 도입에 적극 나서고 있다.한독, 도입신약 적극 모색…솔리리스·울토미리스 공백 매우나25일 관련 업계에 따르면 식품의약품안전처는 최근 한독이 도입한 중증근무력증 치료제 ‘비브가트’를 허가 승인했다. 한독은 지난해 8월 비브가트 원 개발사인 아르젠엑스와 계약을 체결해 국내 허가 등록과 급여 진행, 독점 유통을 담당하게 됐다.비브가트는 면역글로불린G(IgG)의 방어수용체인 Fc 수용체(FcRn)를 차단하는 새로운 기전이다. 해당 기전은 질병을 유발하는 면역글로불린G 항체를 감소시키고 이를 재순환하는 과정을 차단한다. FcRn과 결합해 IgG 항체가 분해되지 않도록 하는 것이다. 비브가트는 현재 미국과 유럽, 영국, 이스라엘, 중국에서 전신 중증근무력증 성인 환자의 치료제로 승인된 바 있다.전신 중증근무력증은 신경이 근육에 신호를 전달하지 못해 골격근이 약화되는 만성 자가면역 희귀질환이다. 이 질환은 전신 근육의 변동적인 약화를 촉진하며 서있거나 삼키기, 숨쉬기 같은 일상 활동에도 영향을 미칠 수 있다고 알려진다.ADAPT로 명명된 임상3상에서 비브가트는 중증근무력증 일상생활 수행 능력 평가 척도인 ‘MG-ADL(Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living)’ 기준 반응자 비율 68%를 기록하며 위약군 30% 대비 더 높았다. 비브가트 투여군은 정량적 중증근무력증(QMG) 척도 기준 반응자 비율에서도 위약군 대비 개선된 수치를 나타냈다.한독은 신약 도입을 통해 희귀질환 치료제 확보에 적극 나서고 있다. 2020년 12월 아스트라제네카가 알렉시온을 인수하면서 한독이 판매하던 솔리리스와 울토미리스 판권이 넘어가면서 희귀질환 영역에 공백이 생겼기 때문이다.한독은 2023년 미국 인사이트의 담관암 치료제 ‘페마자이레’와 미만성거대B세포림프종 치료제 ‘민쥬비’를 도입하며 국내 허가에도 성공했다.이어 한독은 지난해 4월 소비와 합작법인 '한독소비(Sobi-Handok)'를 공식 출범했다. 소비는 스웨덴에서 출범한 희귀질환 전문 글로벌 제약바이오 기업으로 혈액학, 면역학 치료 분야에서 혁신치료제를 제공하고 있다. 이후 한독은 면역성혈소판감소증 치료제 ‘도프텔렛’과 발작성혈색소뇨증 신약 ‘엠파벨리’를 국내 허가 받으며 희귀질환 파이프라인을 강화했다.한독은 소비의 희귀질환 파이프라인을 지속적으로 들여올 계획이다. 소비는 도프텔렛, 엠파벨리를 비롯해 혈우병 신약 '엘록타, 알프로릭스, 알투비오'와 원발성 혈구탐식성 림프조직구증 신약 '가미판트', 혈소판감소증 신약 '본조', 호흡기세포융합바이러스 치료제 '시나지스', 알캅톤뇨증 신약 '오르파딘', 항체약물접합체(ADC) '진론타', 류마티스관절염 신약 ‘키너렛’ 등을 보유하고 있다. 제일약품, 신약 도입…동아에스티 엑스코프리 허가 신청제일약품은 일본 시오노기의 신약을 통해 난치성 질환 시장에 도전장을 내밀었다. 최근 이 회사는 다제내성 그람음성균 감염 치료제 ‘페트로자’를 국내 허가받았다.시오노기가 개발한 페트로자는 사이드로포어 세팔로스포린 계열 항생제로, 철분과 결합한 후 박테리아의 자체 철분 포린 채널을 통해 세포 내부로 흡수되는 작용 기전을 갖고 있다.페트로자는 이번 국내 시판 허가에 앞서 미국, 유럽, 일본 등 전세계 10개국 이상에서 허가된 바 있다.제일약품은 지난 2022년에는 과민성방광 신약 ‘베오바’를 국내 도입했다. 해당 의약품은 방광의 베타-3(β-3) 교감신경 수용체에 선택적으로 작용해 방광 배뇨근을 이완시켜 빈뇨, 배뇨 절박감 등에 효과를 보이는 것으로 알려진다.제일약품은 국내 가교 임상3상을 통해 1,2차 평가변수로 설정한 1일 평균 배뇨횟수 변화량, 1일 평균 요절박 횟수, 절박성 요실금 횟수 등에서 위약 대비 유의한 효과를 보였다.제일약품은 페트로자, 베오바 이외에도 덱실란트, 액토스, 리피토, 리리카 등 도입신약을 통해 다양한 질환 시장 진출에 성공한 바 있다.보령은 도입신약을 통해 항암 파이프라인 확장에 나선다. 이 회사는 릴리로부터 도입한 항암제 젬자, 알림타 등을 도입했으며 소세포폐암 표적치료제 젭젤카도 스페인 파마마로부터 국내 판권을 확보한 바 있다.보령 도입신약 '젭젤카'젭젤카는 현재 백금 기반 화학요법 또는 그 이후에 질병 진행을 경험한 전이성 소세포폐암 환자의 치료를 위해 미국에서 허가됐다. 국내에선 2022년 9월 허가돼 지난해 3월 시장에 비급여 출시됐다.젭젤카는 이리노테칸 병용을 통해 소세포폐암 고위험 환자 특히 화학요법 치료 간격(CTFI)이 30일 이상인 환자에서 반응률을 나타냈다.또 젭젤카는 면역항암제 티쎈트릭과의 병용요법의 가능성도 확인 중이다. 최근 공개된 임상 결과에 따르면 젭젤카+티쎈트릭은 전체생존기간(OS)과 무진행생존기간(PFS) 등에서 단독요법과 비교했을 때 통계적으로 유의미한 개선을 보였다.젭젤카가 티쎈트릭과의 병용요법에서도 유효성을 확인하며 소세포폐암 치료제 시장에도 변화의 바람이 불어올 것으로 예측된다.비소세포폐암에는 다양한 표적치료제들이 등장해 생존율 개선에 성공했지만 환자 수가 적은 소세포폐암은 사실상 치료제 불모지나 다름 없었다. 면역항암제 티쎈트릭은 소세포폐암 환자의 생존기간을 2개월 연장시키는데 그쳤고 후발주자들은 제한적인 효과를 보였다.소세포폐암은 주로 폐 중심부 기도에서 처음 발병하며 진행 속도가 빠른 편에 속한다. 특히 전반적으로 악성도가 강해서 발견 당시에 이미 림프나 혈액의 순환을 통해 다른 장기나 반대편 폐, 혹은 종격동으로 전이돼 있는 경우가 대부분이다. 다만 치료옵션은 부족해 새로운 치료제에 대한 필요도가 높은 상황이다.소세포폐암의 생존율이 낮은 데는 치료제가 부족한 요인이 꼽힌다. 소세포폐암 치료에는 토포테칸, 벨로테칸, 이리노테칸과 같은 올드드럭들 외에 티쎈트릭 등 면역항암제 옵션이 등장했지만 생존율을 크게 개선하는 데는 실패했다.