기대여명 최대 5개월...급여 지연돼 속 타는 환자들

• 평가 첫 단계서 벽 못넘고 공전 중...얀센, 보강자료 제출

[진단] 약제사례로 본 2018 보험정책 이슈(3)-다잘렉스

기대여명이 최대 5개월에 불과한 말기 혈액암치료에 유일한 신약이 심사평가원 급여평가 첫 관문을 넘지 못해 우려를 낳고 있다.

이는 관련 위원회가 단일군 2상 임상시험 결과의 유용성을 인정하지 않은 탓인데, 다른 신약들이 유사한 허가조건에서 급여 등재된 점을 감안하면 평가의 일관성이 없다는 주장도 제기된다.

포말리스트(포말리도마이드)라는 약제로도 치료에 실패한 다발골수종 4차치료제인 한국얀센의 다잘렉스주(다라투무맙)에 대한 이야기다.

◆'SOS' 약제로 국내 상륙=다잘렉스주는 지난해 11월2일 '프로테아좀억제제와 면역조절제제를 포함해 적어도 세 가지 약제로 치료를 받은 재발 또는 불응성 다발골수종 환자'에게 사용하도록 시판 허가됐다. 국내에는 이 보다 1년 가량 앞선 2016년 말부터 환자에게 투약돼왔다.

식약처는 생명이 위급하거나 대체수단이 없는 응급환자에게 치료기회를 부여하기 위해 국내 미허가 약제를 인도적 차원에서 환자 치료목적으로 사용할 수 있도록 허용하고 있다. 바로 응급상황사용승인제도인데, 다잘렉스주는 이 제도를 통해 들어온 이른바 'SOS' 약제다.

실제 다잘렉스주는 3가지의 기존 치료요법에 반응이 없거나 치료 효과를 얻지 못한 '삼중 불응성 다발골수종' 환자에게 투여된다. 다발골수종은 비호지킨림프종 다음으로 흔한 혈액암으로 알려져 있는 데, 전체 암 발생비율의 약 1%, 암 사망 비율의 약 2%를 점유한다. 국내에서는 6500여명의 환자가 이 질환으로 치료를 받고 있다.

치료상의 어려움은 이 질환의 특성에서 기인한다. 다발골수종은 다양한 성질을 가진 혈액암이어서 치료제에 대한 무반응이나 재발이 계속된다. 완치개념 없이 신약이 나오면 질환 악화를 억제하다가 무반응이나 재발 상태가 되면 다시 진행되는 일이 반복된다. 다발골수종치료 신약이 최근 몇년 새 잇따라 등재됐지만 현재 허가된 약제 중에서는 가장 마지막에 쓰는 4차 치료제 다잘렉스주라는 신약이 또 시급히 등재돼야 하는 것도 이런 이유 때문이다.

한국의 경우 다발골수종 환자의 약 15%(900여명)가 다잘렉스주의 잠재적 투약대상으로 알려지고 있다. 무엇보다 '삼중 불응성 다발골수종'은 기대여명이 3.1~5.1개월로 짧아 해당 환자 입장에게는 필수적인 옵션이다.

하지만 최근에 나온 항암제나 희귀질환치료제와 마찬가지로 다잘렉스도 한달 투약비용이 2400만원에 달하는 고가여서 경제적 부담에서 자유롭지 못한 환자들에게 급여등재는 촌각을 다툴만큼 시급하다. 환자들이 급여지연에 속이 타는 것도 이런 까닭이다.

◆◆경평면제, 무늬뿐인 구원투수?=앞서 다잘렉스주는 삼중 불응성 환자를 포함한 재발·불응성 다발골수종 환자 대상 2상 임상연구가 발표됐는데, 최소 3가지 약제에 불응환자의 전체 반응률(ORR)은 28.6%로 전체 환자군 29.7%와 유사한 수준으로 나타났다.

다발골수종 임상현장 데이터와 다잘렉스 단독요법 데이터 분석 연구에서는 생존률 중앙값이 17.5개월로 대조군 5.1개월에 비해 1년 이상 개선된 효과를 보였다. 내약성과 안전성은 모두 양호했다. 회사 측은 "그동안 완료된 임상시험에서 단독요법으로 치료받은 환자 4%가 부작용으로 인해 치료를 중단했고, 주입관련 반응(IRR)으로 인한 중단비율은 제로였다"고 설명했다.

이런 연구결과가 있어도 다잘렉스주가 경제성평가를 통해 일반 등재 절차를 밟는데는 한계가 많다. 경제성평가를 수행할만한 충분한 자료가 아직 확보돼 있지 않은데다가, 직접 비교할 대체치료제나 치료법이 없는 약제는 경평 자체가 거의 불가능하다. 이 때문에 회사 측은 경평면제 제도를 통해 급여 등재를 시도하고 있는 데 1차 관문에서 발목이 잡혀있는 상태다.

해당 게이트키퍼는 중증질환심의위원회(암질환심의위원회)다. 이 위원회는 항암제 등의 임상적 유용성을 검토하고 그 결과를 토대로 급여기준을 설정하는 역할을 담당한다. 이 위원회는 다잘렉스주가 국내 공식 허가 되기전인 2017년 8월 첫 심의 때는 단일군 임상자료로는 임상적 근거가 부족하고, 현재 해외에서 진행 중인 병용요법 임상결과가 기대된다는 이유로 수용하지 않았다.

올해 1월에도 다발골수종연구회가 응급상황사용승인 연구 내부 결과를 제출했는데 역시 임상근거 부족(공식발표 자료가 아님)을 이유로 들어 받아들이지 않았다. 여기에는 이 연구결과가 공식적으로 발표된 게 아니라는 게 결정적인 영향을 미친 것으로 알려지고 있는데, 해당 등록연구결과는 다음달 중 대한내과학회지에 발표될 예정이다.

이 위원회의 결정은 그러나 몇 가지 점에서 논란소지를 제공한다. 먼저 생존을 위협할 정도로 심각한 질환에 사용되는 신약인데, 다른 대체치료제나 대체요법이 없어서 경제성평가를 면제하면서까지 특례를 적용해 신속 등재하도록 한 경평면제제도의 취지를 무색케 한다.

데일리팜은 심사평가원이 운영중인 경평면제 기준을 토대로 다잘렉스주가 이 기준에 부합하는 지 살펴봤다. 경평면제로 등재절차를 밟으려면 3가지 요건을 모두 충족해야 한다. 첫번째는 대체가능한 다른 치료법(약제포함)이 없거나 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없고 생존을 위협할 정도의 심각한 질환에 사용되는 약제여야 한다.

두번째는 대조군 없이 신청품 단일군 임상자료로 식약처 허가를 받았거나 대조군이 있는 2상 임상으로 3상 조건부 없이 허가를 받은 약제, 대상환자가 소수여서 근거생산이 곤란하다고 위원회에서 인정한 약제 중 하나를 충족해야 한다. 세번째는 A7 국가 중 3개국 이상에서 등재돼 있어야 한다는 조건이다.

다잘렉스주는 이 가운데 항암제로 치료적 위치가 동등한 제품 또는 치료법이 없고 생존을 위협할 정도의 심각한 질환에 사용되는 경우, 대조군 없이 신청품 단일군 임상자료로 식약처 허가를 받은 경우, A7 3개국 이상 등재 등 3가지 요건을 모두 만족하고 있다.

이는 다잘렉스주 급여등재가 시급하다는 점을 방증한다. 혈액종양내과 전문의들로 구성된 다발골수종연구회가 임상적 유용성을 인정하면서 신속 등재를 요청하는 청원서 등을 복지부와 심사평가원에 제출한 것도 임상전문가들이 치료효과에 기대해 다잘렉스주를 중요한 옵션으로 보고 있다는 걸 강변하고 있다.

◆다른 약은 되고, 다잘렉스주는 안된다?=석연치 않은 부분은 일관성이다. 위원회는 대조군 없는 단일군 임상자료의 유용성을 문제삼은 것으로 알려져 있다. 하지만 2상 단일군 임상으로 허가된 다른 약제들이 경평면제 트랙을 밟아 등재된 사례를 찾는 건 어렵지 않다. 외투세포림프종치료제 임브루비카캡슐, 호지킨림프종치료제 심벤다주, ALK 양성 국소 진행성 비소세포폐암치료제 자이카디아캡슐, 급성림프모구백혈병치료제 블린사이토주, 호지킨림프종 치료제 애드세트리스주 등이 해당된다.

약제별로 데이터상의 격차는 일부 존재할 수 있지만 이들 약제 사례를 보면 단일군 임상자료 자체가 유용성을 인정받는 데 결격사유가 될 이유는 없어 보인다. 더구나 아직 허가도 되지 않은 적응증, 진행중인 임상결과에 대한 장래의 기대를 언급하면서 브레이크를 건 것도 이해하기 어려운 대목이다.

◆환자 지원프로그램=다잘렉스주는 응급상황사용승인을 통해 그동안 16명이 투약받은 것으로 전해진다. 또 허가 뒤에는 경제적으로 어려운 환자를 대상으로 올해 2월부터 지원프로그램이 가동되고 있다. 하지만 회사 측은 이 프로그램을 계속 지속할 수 없어서 발을 구르고 있는 실정이다.

회사 측은 최근 다발골수종 등록임상연구(Registry 빅데이터)를 가지고 과거 대조군과 비교해 우월성을 입증한 자료를 심사평가원에 추가 제출했다.

회사 측은 "포말리스트 이후 예후가 안좋은 환자에게 생존기간(OS)를 20개월 이상 연장시켰고, 반응이 있는 환자의 경우 연장효과가 36개월이 넘는다"며 "이미 단일군 임상시험으로 경평면제로 등재된 다른 약제에 비해 유용성이 부족하다고 볼 수 없다. 임상현장의 요구를 감안해 신속히 재부의되길 바란다"고 했다.