학계 "콜린알포, 뇌졸중 유발 연구 수정·보완돼야"

• 빅데이터 연구자 모임, Real World Data 한계·오류 지적
• 혼란변수·선택적 오류·위험요소 가중치·조작적 정의 불신
• 상병코드·입원일수·뇌영상검사 모두 정의할 경우, 통계치 낮아져

[데일리팜=노병철 기자] 연구중심 의학단체 '빅데이터 연구자 모임'이 최근 발표된 콜린알포세레이트 복용과 뇌졸중 발병률에 대한 후향적 추적 관찰 결과에 대해 수정·보완 의견을 제시해 향방이 주목된다.

이번 연구는 국민건강보험공단 데이터베이스를 활용해 50세 이상 약 1200만명 가량을 10년간 후향적으로 추적·관찰(Real World Data, RWD)한 종단연구로 콜린알포세레이트의 뇌졸중 발생 위험 연관성에 대한 분석이다.

종단연구 결과, 콜린알포세레이트를 복용한 경우 복용하지 않는 사람보다 뇌졸중 발생 위험이 43%, 뇌경색은 34%, 뇌출혈은 37% 높았다.

이와 관련해 빅데이터 연구자 모임 측은 "이번 RWD는 다양한 제한점으로 인해 연구 결과를 임상에 일반화하고 적용하는 것은 무리가 있고, 향후 임상전문가들의 의견이 보완된 디자인으로 재연구가 필요하다"는 입장이다.

이 단체가 연구결과에 대해 지적하고 있는 핵심은 ▲뇌졸중의 발생위험이 높은 치매환자의 제외 ▲혼란변수(통계보정 여부) ▲선택적 오류(뇌졸중에 대한 고위험군이 콜린알포세레이트 처방을 받음) ▲조작적 정의의 불신(ICD-10의 오류 및 최신 경향을 따르고 있지 못 함) ▲ 이해 상충 가능성(국민건강보험공단에서 지원을 받고 있는 연구이지만, 콜린알포세레이트 급여제한 이슈가 있는 상황이므로 이해 상충 및 연구 독립성에 대한 우려 제기) 등이다.

그 밖의 문제점은 위험요소별 가중치에 대한 오류 가능성, 통계적 분석방법에 대한 이슈(1:1 matching), 통계 결과에 대한 해석의 오류(논리적 타당성이 부족함) 등을 들 수 있다.

이번 RWD는 상대적으로 뇌졸중 발생 위험이 높을 수 있는 치매 환자는 연구표본에서 제외했다.

또한 이번 연구 결과는 나이, 성별, 기저질환 등 기타 뇌졸중 유발 요인을 동일하게 조정하여 나온 것이기에 신뢰성이 높다고 주장했지만 실제로는 혼란 변수를 적절히 통제할 수 없다.

예를 들어 당뇨병, 고혈압 등 기본적으로 심혈관계 위험인자로 고려해야하는 요인들의 양군 간의 비교가 없다. 저자들은 흡연, 생활습관 등을 건강검진결과로 구분했다고 하나 이에 대한 구체적인 수치 제공 없이 인덱스로 제시하고 있어 이러한 혼란변수에 대한 적절한 통계적 보정이 있었다고 보기 어렵다.

빅데이터 연구자 모임이 판단하는 이번 연구의 가장 큰 오류는 콜린알포서레이트를 투약하는 환자와 투약하지 않는 환자의 컨디션이 실제 임상 현장에서 동일할 수 없다는 것이다.

연령, 성별, 주요 위험 요소를 통계적으로 보정한다고 하더라도 근본적으로 투약을 받는다는 것은 뇌질환의 가능성이 높다.

후향적 코호트 연구의 한계를 고려할 때 이러한 주제를 제한된 조건으로 검색해야 하는 공공 빅데이터 자료를 활용한다는 것은 오류를 더욱 확장시킬 가능성이 크다는 것이다. 이와 같은 문제점들로 인해 건강보험 청구자료를 이용한 연구에서 뇌졸중의 조작적 정의에 대해서 여러 제안과 검증이 이루어져 왔다.

질병관리청의 건강보험 빅데이터 기반 심뇌혈관질환의 발생 규모 모니터링 체계 정책연구용역사업 최종결과 보고서에서는 뇌졸중을 주·부상병명에 I60-I64 코드를 포함하면서 입원일수 3일 이상이고, 입원에피소드 내에 뇌영상검사(CT or MRI) 코드가 존재하는 대상자로 정의하는 것이 가장 안정적인 추정치를 산출할 수 있다고 제시하고 있다.

해당 보고서에서는 특히 뇌졸중, 심근경색과 같은 질환들은 임상적 경과와 진료 패턴에 적합한 에피소드 구축 방법이 필요하다고 강조하고 있다.

실제로 2009년도 전체 뇌졸중 (I60-I64) 발생건수를 추정한 결과에서 상병코드와 입원일수로만 정의할 경우 연간 16만9004례가 산출되지만 상병코드·입원일수·뇌영상검사를 모두 사용해서 정의할 경우 11만7131례로 약 30.1%가 줄어드는 것을 확인할 수 있다.

이러한 양상은 2014년 자료에서도 각각 19만7635례와 12만2538례로 38%가량 차이가 난다.

한편 빅데이터 연구자 모임은 "통계학적인 관점으로만 봤을 때, 이번 RWD가 완전히 잘못된 연구로 보기는 어렵지만 1:10 매칭이라도 인과·상관성 추론 정도는 가능할 수 있다"고 덧붙였다.