美 첫 NASH치료제 가능성↑...유한·한미·LG 임상 순항

• 마드리갈파마, 후보물질 '레스메티롬' 3상 성공
• 국내 제약도 기술 이전·자체 임상 등으로 개발 속도

섬유화 등이 진행된 간 이미지(자료 마드리갈파마)

[데일리팜=황진중 기자] 미국 마드리갈파마가 비알코올성지방간염(NASH) 신약 후보물질 '레스메티롬' 임상시험 3상을 성공했다. 신약 허가 시 레스메티롬은 33조원 규모 시장을 겨냥한 첫 NASH 치료제로 등장한다. 유한양행과 한미약품, LG화학도 기술이전이나 자체 임상 진행 등을 통해 NASH 신약 후보물질 개발에 속도를 내고 있다.

◆첫 NASH 치료제 기대감↑

20일 마드리갈파마는 레스메티롬을 NASH 치료제로 연구하는 임상 3상(MAESTRO-NASH)에서 긍정적인 탑라인을 확보했다고 밝혔다. 레스메티롬은 경구로 투여하는 THR(thyroid hormone receptor)-베타 작용제(아고니스트)다.

NASH는 간에서 축적된 지방이 염증으로 발전해 간 섬유증과 간경변 등을 유발하는 질환이다. 비만 환자와 당뇨 환자에게 발병할 가능성이 높다. 의약품 시장조사기업 이밸류에이트파마에 따르면 NASH 치료제 시장 규모는 올해 2771억원에서 오는 2026년까지 20배 이상 성장한 6조723억원을 기록할 것으로 예상된다. 2030년에는 33조원 규모로 확대될 전망이다.

임상 3상은 간 생검으로 NASH가 확인된 환자 955명을 대상으로 52주 동안 레스메티롬 80mg/100mg과 위약을 투여한 후 최대 54개월 동안 효능과 안전성을 분석하는 연구다. 임상대상자는 레스메티롬 80mg군, 100mg군, 위약군 등 1:1:1로 무작위 배정됐다. 평균 연령은 57세다. 평균 체질량지수(BMI)는 36이다. 환자들은 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증, 갑상선기능저하증 등도 보유했다.

1차평가지표는 '간 섬유화 악화가 없으면서 섬유화가 2점 이상 해소된 기준'과 '섬유증 악화 없이 1단계 개선한 기준'이다. 80mg군과 100mg군 모두에서 효과가 있었다. 위약군 대비 통계적 유의성을 획득해 성공적으로 임상을 마무리했다.

레스메티롬 임상 3상 결과(자료 마드리갈파마)

2차평가지표는 '24주차에서 LDL 콜레스테롤 감소 여부'와 '간 효소 기준'이다. 80mg군과 100mg군은 각각 LDL 콜레스테롤을 12%, 16% 줄여 통계적 유의성을 획득했다. 위약군은 1% 늘었다. 간 효소 기준에서도 유의미한 감소가 확인됐다. 위약과 비교해 레스메티롬 치료군에서 바이오마커 및 영상 검사를 통해 섬유증이 감소했다는 점을 확인했다.

레스메티롬은 80mg와 100mg 용량 모두에서 안전하고 내약성이 우수했다. 심각한부작용(SAE) 빈도는 각 군이 12% 내외를 나타내면서 대상군 전체에서 유사한 수준을 나타냈다. 부작용으로 인한 연구 중단 비율은 80mg군, 100mg군, 위약군에서 각각 2.8%, 7.7%, 3.7%를 나타냈다.

흔한 부작용으로 치료 시작 시 경미하거나 과도한 설사가 80mg군, 100mg군, 위약군에서 각각 28%, 34%, 16% 나타났다. 경미한 메스꺼움도 발생했다.

폴 프리드먼 마드리갈파마 최고경영자(CEO)는 "이번 임상은 레스메티롬 이점을 합리적으로 예측할 가능성이 있는 것으로 미국 식품의약국(FDA)이 제안한 두 가지 주요 지표를 모두 달성했다"면서 "2023년 상반기에 레스메티롬 가속 승인을 위한 신약 신청을 제출할 예정"이라고 말했다.

◆ 유한·한미·LG화학, 기술이전·자체 개발 순항

국내 제약사도 NASH 치료제 개발에 속도를 내고 있다.

유한양행은 지난 2019년 글로벌 제약사 베링거인겔하임, 길리어드와 각각 기술이전 계약을 체결했다. 베링거인겔하임으로 이전된 NASH 신약 후보물질 'YH25724'는 유럽에서 임상 1상이 진행되고 있다. YH25724는 유한양행이 자체 개발한 후보물질이다. 이 과정에서 바이오 기업 제넥신의 항체 융합 단백질 플랫폼 기술 '하이브리드 FC'(Hybrid FC·Hy Fc)를 접목한 융합단백질이다. 길리어드에 이전된 합성물질은 2종으로 유한양행과 길리어드가 비임상연구를 공동으로 진행하고, 길리어드가 글로벌 임상을 진행하게 된다.

한미약품은 NASH 신약 후보물질 '듀얼 아고니스트'를 지난 2020년 MSD에 기술이전했다. MSD는 지난해부터 글로벌 임상 2상을 진행 중이다. 또 다른 후보물질 '랩스트리플아고니스트'는 FDA서 NASH 치료를 위한 패스트트랙(Fast Track) 개발 의약품으로도 지정 받았다. 패스트트랙 의약품으로 지정되면 개발 단계마다 FDA와 긴밀한 협의를 할 수 있고 전폭적인 지원도 받을 수 있다.

LG화학은 미국 보스턴에 있는 LG화학생명과학혁신센터를 통해 NASH 신약 후보물질 'LG203003'을 자체 개발하고 있다. 지난 3월 FDA서 임상 1상 계획(IND)을 허가 받았다. 7월 건강한 성인과 NASH 환자 88명을 대상으로 안전성과 내약성, 약동학, 약력학, 간 내 지방량 변화 등을 관찰하는 1상을 개시했다. LG203003은 중성지방 합성효소인 DGAT-2의 활성화를 선택적으로 방해해 간세포 내 지방 축적을 억제하는 기전이다.

LG화학은 또 다른 NASH 후보물질 'LG303174'도 보유하고 있다. 간에서 염증이 발생하는 데 영향을 주는 것으로 알려진 VAP-1 단백질 발현을 억제한다. LG화학은 2020년 8월 중국 트랜스테라 바이오사이언스로부터 LG303174의 글로벌 개발 및 상업화 권리 등을 도입하는 기술이전 계약을 체결했다.