바라크루드-레보비르 "이제는 내성 전쟁"

• 24일 각각 5년·1년 연구결과 발표…객관적 평가는 바라크루드 우세

지난해 출시와 함께 100억원 정도의 매출을 올리며 성공적으로 시장에 정착한 BMS의 바라크루드와 부광약품의 레보비르가 24일 코엑스에서 열린 아시아태평양 간학회에서 새로운 임상시험 결과를 내놓으며 본격적인 2차전을 예고했다.

특히 바라크루드와 레보비르는 각각 내성 발현율 1.2%, 0%라는 경이적인 연구 결과를 발표, 학계의 관심을 한 몸에 받았다.

바라크루드, 108명 중 내성 발현 단 2명

강력한 간염 바이러스 억제 효과 및 낮은 내성 발현율로 미국 및 일본 시장을 접수한 바라크루드는 한층 더 무장한 연구결과를 내놓았다.

연구 결과 5년 동안 바라크루드를 투여받은 환자 108명 중 단 2명에게만 내성이 발현된 것으로 나타났다.

이번 연구는 최초 바라크루드가 허가를 받기 위해 실시한 두 가지 연구의 연장선에서 추가 임상을 진행한 것으로 총 3가지의 임상시험이 혼재된 코호트 연구다.

1년, 2년 연구에서 탈락한 환자군에서 B형 간염이 재발한 환자를 대상으로 총 5년 동안 치료를 지속한 것.

연구 1년째 총 663명의 대상 가운데 2년차에서는 치료가 완료된 완전반응 및 치료가 전혀 안된 무반응 환자 385명을 제외한 278명만 2년째 연구 대상에 포함됐다. 385명 중 무반응 환자는 22명이며 내성발현율은 0.2%였다.

2년째 278명 중에서도 무반응 환자 8명을 포함한 탈락군과 함께 1차에서 탈락한 환자 중 간염이 재발한 환자 149명을 대상으로 3년차부터 연구를 시작, 내성발현 및 바이러스 억제를 관찰했다.

그 결과 바라크루드는 3, 4, 5년차 내성 발현율이 모두 1.2%에 불과한 성공적인 성적표를 받아들게 됐다.

이는 기존에 전체 시장을 양분하던 제픽스와 헵세라와 비교하면 우열을 가리는 것조차 무의미할 정도다. 제픽스의 4년 내성발현율은 67%, 헵세라의 5년 내성발현율은 29%에 이르기 때문.

더욱이 바라크루드는 1, 2년 연구에서 제픽스보다 우수한 혈청전환율, ALT 정상화, 간조직학적 개선을 입증한 바 있으며 이번 5년 연구에서도 전체 환자 중 93%가 바이러스 미검출 수치에 도달, 시장에서의 입지를 더욱 견고히 다지는 계기를 마련했다는 평가다.

5년 임상의 책임자인 헬레나 브랫 스미스 박사는 “이번 연구는 바라크루드가 내성 발현에 높은 방어벽을 갖고 있음을 증명한 것”이라면서 “바라크루드가 만성 B형 간염을 초기에 치료하는 중요한 치료제가 될 것으로 믿는다”고 기대했다.

레보비르, 첫 내성발현율 데이터 0%

당초 위약군 대비 6개월의 연구결과만 보유한 이유로 검증 논란에 시달리던 레보비르는 제픽스를 대조군으로 한 1년 연구결과 통해 최초로 내성과 관련된 데이터를 내놓았다.

특히 48주 동안 레보비르를 투여받은 환자 26명 가운데 단 한명도 내성이 발견되지 않은 내성발현율 0%라는 깜짝 놀랄만한 데이터를 발표했다.

이는 같은 뉴클레오시드 계열인 제픽스의 1·2년 내성발현율이 24%·40%, 세비보의 1·2년 내성발현율이 4%·22%(e항원 양성 간염의 경우)임을 감안하면 극히 이례적으로 평가된다.

이에 대해 클레부딘의 최초 합성자인 주중광 교수는 “레보비르는 바이러스가 복제를 일으키는데 필요한 중합효소가 활성을 나타내지 못하도록 입체적으로 방해를 하기 때문에 구조적으로 내성을 일으킬 확률이 적다”고 설명했다.

기존 제품은 바이러스의 복제 과정 중 자연상태의 염기가 들어갈 위치에 대신 들어가 바이러스 복제가 진행되는 것을 막았기 때문에 내성 발현율이 높았지만 레보비르는 중합효소 작용을 방해함으로써 돌연변이가 생긴 확률을 낮춰 내성 발생률이 낮을 수밖에 없다는 것.

레보비르는 내성 발현율뿐만 아니라 다른 효능에서도 제픽스보다 우수한 것으로 나타났다.

바이러스 억제 수치는 레보비르가 4.8 log 감소한 반면 제픽스는 3.2 log 감소에 그쳤다. 간수치가 정상화된 비율은 제픽스군이 79%였지만 레보비르군에서는 89%로 다소 높게 나타난 것.

또한 제픽스 복용 48주 동안 내성이 나타나지 않은 환자들에게 레보비르를 대체한 12주 동안 바이러스 억제 수치가 유의하게 높은 것으로 확인됐다.

부광약품 관계자는 “이번 발표를 통해 클레부딘이 단기간에 바이러스 억제 능력이 매우 뛰어날 뿐만 아니라 장기간 사용시에도 내성의 문제없이 안전하고 우수한 약효를 나타낼 수 있음을 입증했다”고 자평했다.

이번 연구결과의 의미와 한계

바라크루드의 경우 이번 연구결과는 당초 다른 치료제보다 우위에 있다고 내세웠던 낮은 내성 발현율을 재차 입증했다는 평가다.

최종적으로 내성이 생긴 환자 2명 중 1명은 조직검사 결과 과거에 제픽스를 복용했다는 의혹조차 받고 있을 정도로 내성에 관해서는 타의 추종을 불허한 것이다.

바라크루드는 과거 혈청 전환율 및 간수치 감소 등에서도 경쟁제품보다 우수하다는 결과를 발표한 바 있어 미국 및 일본에서 받았던 높은 평가가 결코 과대평가가 아니라는 점을 확인시켜줬다는 입장이다.

다만 아쉬운 부분은 이번 연구결과에서 혈청전환율 등 효능 분야에서 구체적인 데이터가 나오지 않았다는 점이다.

기존 연구에서 탈락자를 대상으로 다시 바라크루드를 투여하는 방식으로 임상시험을 진행해 연구 디자인 자체가 세부적인 데이터를 도출할 수 없었기 때문.

결국 바라크루드는 전 분야에 걸친 장기 데이터를 하루 빨리 내놓아야만 내성뿐만 아니라 전 분야에서 경쟁제품과의 우수성을 확실히 각인시킬 수 있을 것으로 예상된다.

레보비르는 당초 예상을 뛰어넘는 연구결과를 발표했지만 데이터를 좀 더 자세히 들여다보면 석연치 않은 대목이 적지 않다. 물론 바라크루드와 객관적인 비교는 불가능하지만 연구 배경에서 한계를 노출하고 있기 때문이다.

우선 26명만을 대상으로 한 임상결과를 전적으로 레보비르의 능력으로 판단하기에는 아쉬움이 남을 수밖에 없다. 이 중 라미부딘 투여 환자를 레보비르로 대체, 우수성을 입증한 연구에서는 대상 환자가 단 5명에 불과했다.

평균 32세의 환자를 대상으로 연구를 진행한 것은 젊은 환자가 노령의 환자에 비해 회복이 빠르다는 점에 비춰볼 때 결과가 좋게 나올 수밖에 없었다는 지적이다. 바라크루드는 평균 47세 환자를 대상으로 했다.

7.46 log의 바이러스를 보유한 환자를 대상으로 했다는 점 또한 바라크루드의 연구 대상이 9.4 log였음을 감안하면 바라크루드에 비해 상대적으로 치료가 용이한 환자를 선택한 것으로 분석된다.(7.46 log는 9.4 log의 1/100)

또한 바라크루드가 5년 연구까지 성공적으로 마친 반면 레보비르는 이제 1년치 연구만 마쳤기 때문에 경쟁제품을 넘기 위해서는 향후 입증해야 할 분야가 더 많아 보인다.

결과적으로 이번 데이터만 보면 바라크루드 쪽이 조금 더 신뢰가 간다고 판단할 수 있다.

하지만 자본을 보유한 다국적제약사와 국내 중견 제약사라는 입장을 감안하면 레보비르의 이번 연구결과는 국산 신약의 가능성을 보여줬다는 점에서 국내학계의 후한 점수가 예상된다.