돔페리돈 병용금기 추가…심부정맥 위험 높아

• [부작용리포트] 군포시 편한약국 엄준철 약사

[오프닝멘트] 시청자 여러분 안녕하십니까? '의약품 부작용과 복약지도 리포트'입니다.

이번 시간은 돔페리돈 병용금기 및 심부정맥(QT간격 변화) 부작용에 따른 복약지도 유의점에 대해 알아보는 시간으로 준비했습니다.

군포시 편한약국 엄준철 약사 전화 연결돼 있습니다. 엄 약사님 안녕하십니까?

[엄준철 약사] 네, 안녕하십니까?

[기자] 돔페리돈과 맥페란 복용 시 심부정맥 위험으로 병용금기라고요?

[엄 약사] 과거에는 병용금기가 아니었지만 2015년 11월 30일 날짜로 신규 DUR 병용금기로 지정이 되었는데, 둘 다 구토억제목적으로 쓰입니다.

소아 구토가 아주 심할 때 두 가지 처방이 나올 수도 있는데 병용금기인 이유는 심부정맥 증가 위험입니다.

서맥을 유발하고 QT 간격을 넓히는데, 한마디로 심장 전기 자극이 느려진다고 보시면 됩니다.

[기자] 그럼 돔페리돈과 맥페란 동시 복용은 무조건 위험한가요?

[엄 약사] 애가 너무 심하게 구토를 한다면 DUR 사유 입력란에 의사의 의견을 적어놓고 조제가 가능한데요. 부작용은 용량과 복용기간에 비례합니다.

돔페리돈과 맥페란을 더한 용량이 정상용량보다 과량일 때 부정맥 위험이 증가하고요. 일반적으로 연속 7일 이상 복용하면 우려할 만한 수준이 됩니다.

부정맥은 용량이 과량인 순간에 발생하게 되고 약이 사라지면 부정맥도 사라지는 특성이 있습니다.

따라서 위험을 인지하고 구토가 좋아지면 약을 줄여서 최대한 병용금기 약물 노출 시간을 줄이는 것이 좋습니다.

[기자] 과거에는 병용금기가 아니었는데 갑자기 바뀐 이유가 무엇입니까?

[엄 약사] 2014년 4월 유럽의약품안전청과 우리나라 식약처 안전성서한 발표를 근거로 합니다.

상복부 팽만감, 소화불량과 위장운동 저하에도 쓰였는데 QT연장 부작용 우려로 적응증을 삭제하고 오직 구역, 구토 증상 완화만으로 제한적 사용을 권고한 것이 특징이고요, 성인 10mg 하루 세 번, 소아(12세 이하나 35kg이하) 0.25mg/kg 하루 세 번을 최대용량으로 변경하였고 치료기간을 최대 1주일 이내로 바꾸었습니다.

여기에다가 QT연장 부작용이 가능한 약물끼리 병용을 금기시키고 돔페리돈의 부작용을 증가시킬 수 있는 상호작용 약물인 3A4억제제 약물도 병용금기로 포함 되었습니다.

가장 흔한 예를 들자면 QT연장 끼리 병용은 돔페리돈 + 맥페란이고 3A4억제 조합이 돔페리돈 + 클래리스로마이신 시럽입니다.

참고로 성인 10mg은 1알에 해당되고 성인은 1알씩 하루 3번복용합니다. 소아 돔페리돈 현탁액의 경우는 1mL가 1mg이므로 4kg 신생아는 1mL 하루 3번, 8kg 소아는 2mL 하루3번 복용합니다.

소아 돔페리돈 과립제는 1g이 유효성분 10mg이므로 몸무게 13.4kg 소아에게 과립 1g을 하루 3번에 나누어서 복용시키면 됩니다.

[기자] 돔페리돈이나 맥페란으로 심부정맥 등이 나타나는 이유가 무엇입니까?

[엄 약사] 돔페리돈과 맥페란은 둘 다 그 자체로 QT 간격 증가 부작용이 있는 약입니다. 이 두 약이 합쳐져서 부작용이 더욱 증가됩니다.

QT 간격 연장 부작용의 기전은 다음과 같습니다.

심장의 도파민2 수용체를 차단함으로서 교감 미주신경 밸런스에 영향을 줍니다.

심장동맥에 있는 압력수용기와 관련이 있고 교감신경 끝에서 노르에핀에프린 분비와도 관련이 있는데 이게 QT 간격 변화를 일으킵니다.

메토클로프라미드는 판매 금지된 시사프라이드와 유사하게 5-HT4 수용체를 자극하여 QT를 연장시킵니다.

돔페리돈, 항정신병약들은 심장의 도파민2 수용체 차단효과로 칼륨채널에서 칼륨의 흐름을 방해하여 재분극을 길게 하기 때문에 QT가 연장 됩니다.

QT연장 부작용은 심각한 심실성부정맥(torsades de pointes 등)으로 치명적일 수 있습니다.

특히 심장에 구조적인 문제가 있는 환자나 과거 QT 연장 경력이 있거나 신장기능이 감소된 사람이나 전해질 불균형(저칼륨, 저마그네슘 혈증인 상태)일 경우에 조심해야 합니다.

[기자] 일반적으로 QT 간격 증가 부작용이 있는 약물에는 어떤 것이 있습니까?

[엄 약사] 퀴니딘, 아미오다론 소타롤, 디소피라미드 같은 부정맥약이 있고요. 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 레보플록사신, 박트림, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메플로퀸, 아만타딘 같은 항미생물학제가 있습니다.

아스테미졸, 디펜히드라민, 에바스틴, 테르페나딘, 히드록시진 같은 항히스타민제와 독세핀, 플루옥세틴, 이미프라민, 클로미프라민, 파록세틴, 시탈로프람 같은 항우울제도 QT연장 부작용이 존재 합니다.

클로르프로마진, 퍼페나진, 할로페리돌, 피모짓, 리스페리돈, 쿠에타핀, 리튬 같은 항정신병약과 나라트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄 같은 편두통약도 해당됩니다.

알부테롤, 살메테롤 같은 기관지확장제, 인다파미드, 치아지드, 푸로세미드 같은 이뇨제, 시사프라이드, 메토클로프라미드, 돔페리돈 같은 위장관운동 촉진제, 옥트레오타이드, 바소프레신 같은 호르몬제, 타크로리무스 같은 면역억제제도 마찬가지입니다.

기타 약물로는 삼산화비소, 유기인제, 코카인, 아코니틴(한약 부자의 독성물질), 베라트리딘(사바딜라 종자의 알칼로이드 성분), 빈카마인(대뇌 혈액순환 촉진 알칼로이드) 등이 있습니다.

이러한 약물들이 심부정맥 부작용을 나타내는 이유는 HERG 유전자에 의해 발현되는 칼륨 이온 흐름인 Ikr 심장 이온채널을 차단하여 심장 박동 과정에서 phase 3 재분극을 방해하기 때문입니다. 결과적으로 QT 간격이 넓어집니다.

[기자] QT 간격 중복 연장 기전으로 돔페리돈하고 DUR 병용금기인 약물 리스트는 무엇입니까?

[엄 약사] 아미오다론, 아미설피리드, 아나글레리드, 삼산화비소, 베다퀼린, 반데타닙, 비칼루타미드, 클로르프로마진, 시탈로프람, 데가릴렉스, 돌라세트론, 드로네다론, 에바스틴, 에스시탈로프람, 그라니세트론, 할로페리돌, 메퀴타진, 메토클로프라미드, 미졸라스틴, 닐로티닙, 온단세트론, 옥사토마이드, 팔피리돈, 트라조돈, 펜타미딘, 토레미펜, 필시카이니드, 피모짓, 라도티닙, 소타롤, 지프라시돈, 리스페리돈, 벤라팍신입니다.

[기자] 3A4억제 기전으로 돔페리돈하고 DUR 병용금기인 약물 리스트는 무엇입니까?

[엄 약사] 아타자나비어, 아지스로마이신, 시프로플록사신, 클래리스로마이신, 다루나비어, 에리스로마이신, 플루코나졸, 인디나비어, 이트라코나졸, 레보플록사신, 목시플록사신, 넬피나비어, 포사코나졸, 리토나비어, 보리코나졸입니다.

그런데 여기서 클래리스로마이신 같은 항생제는 주요 기전이 3A4억제이긴 하지만 그 자체로 QT연장 부작용도 가지고 있긴 합니다.

[기자] 3A4 억제제로서 상호작용을 일으키는 약물은 이보다 더 많지 않습니까? 병용금기와 병용금기가 아닌 차이점은 무엇일까요?

[엄 약사] 3A4억제제들이 강도 차이가 있습니다. 어떤 약은 강하게 억제하고 어떤 약은 약하게 억제합니다.

돔페리돈이 위장관에서 흡수되어 간에서 3A4 효소에 의해 일정부분 대사를 받아 분해되고 나머지가 혈중에 떠돌아다녀 약효를 나타내는 것인데요. 다른 약물이 3A4 대사효소를 억제해 버리면 돔페리돈이 분해가 되지 않아 혈중에 정상보다 과량으로 존재하게 되어 부작용이 증가합니다.

앞에서 돔페리돈의 QT연장 부작용은 혈중 농도에 비례한다고 말씀 드렸는데, 3A4를 얼마나 억제해서 돔페리돈의 혈중 농도를 얼마나 올리는가가 관건입니다. 미약하게 억제하여 미미하게 혈중 농도가 증가하면 부작용도 우려할 만하지 않기 때문에 병용금기가 아니고요. 강하게 억제하여 확연히 증가하면 병용금기로 지정이 됩니다.

대표적인 강력 3A4억제 특성을 가지고 있는 3대 약이 리토나비어, 넬피나비어 같은 에이즈약, 이트라코나졸, 플루코나졸 같은 무좀약, 에리스로마이신, 클래리스로마이신 같은 항생제입니다. 이 3가지 약들이 돔페리돈뿐만 아니라 3A4에 의해 대사를 받는 많은 약들과 상호작용을 일으켜 각각 약물의 고유한 부작용을 증가시키기 때문에 병용금기로 지정이 되고 있습니다.

[기자] 약물상호작용으로 인한 QT연장 부작용 실제 사례를 알기 쉽게 설명 부탁드립니다.

[엄 약사] 1990년대에 시장에서 퇴출당한 알레르기약인 테르페나딘 설명을 해드리겠습니다.

테르페나딘은 1991년쯤에 미국에서 엄청나게 많이 쓰이던 약인데요. 인체에 흡수되어 활성형인 펙소페나딘으로 대사되어 항알레르기 효과를 나타냅니다.

평소에는 거의 대부분 대사되어 혈중에 테르페나딘 형태가 없는데, 문제는 케토코나졸 같은 3A4 억제제를 먹게 되면 테르페나딘이 펙소페나딘으로 전환되지 못하고 테르페나딘 혈중 농도가 몇 배로 올라갑니다.

활성형인 펙소페나딘은 QT연장 부작용이 없는데 테르페나딘은 부작용이 심합니다. 실제 케이스로 QT연장을 넘어 torsades de pointes로 사망까지 갑니다. 그래서 시장에서 퇴출당하고 활성형인 펙소페나딘(알레그라)만 판매되고 있습니다.

위장관운동촉진제로 퇴출당한 시사프라이드도 마찬가지 케이스인데, 시사프라이드 자체는 QT간격을 6밀리초 연장시키는 부작용을 가지고 있습니다. 클래리스로마이신 그 자체는 QT연장 시간 측정 불가능할 정도로 적습니다.

그런데 시사프라이드, 클래리스로마이신 동시 복용 시에는 클래리가 3A4를 억제해서 시사프라이드 혈중 농도를 3배 올리고 QT시간은 25밀리초 연장 시켜서 심부정맥 부작용이 발생합니다.

논문에 의하면(Boyce et al, 2011) 돔페리돈 부작용은 용량 초과 시 더 잘 발생하는데, 용량 초과인 10mg 하루 4번복용 시 QT간격이 4.2밀리초 늘어납니다.

케토코나졸 단독 200mg 하루 2번복용은 QT간격이 9.2밀리초 늘어나고요 돔페리돈과 병용금기인 케토코나졸을 동시 복용하면 돔페리돈 혈중 농도는 3배 올라가고 QT간격은 15밀리초 연장됩니다. [기자] 약국에서 돔페리돈 조제 시 주의점을 간단하게 요점정리 부탁드립니다.

[엄 약사] 포인트가 구역, 구토의 허가사항 적응증, 용량초과, 병용금기 약물, 병용 시에는 특히 복용기간 그리고 전해질 불균형 상태를 잘 보셔야 합니다.

정상용량에서는 부작용이 적고 용량 초과 시에 QT연장 부작용이 늘어난다는 점. 약을 복용하는 그 순간에만 QT연장이 발생하고 약을 중단하면 부작용이 사라진다는 점을 유의하셔야 합니다.

그리니깐 정상 용량이라 해도 7일 이상 연속 복용 시 문제가 되는데 구역, 구토가 완화되면 복용을 중단하거나 해서 노출시간을 줄이면 좀 더 안전해 진다고 보시면 됩니다.

허가사항 적응증이 위장관운동촉진약에서 구역, 구토만으로 변경되었으니 소화 잘되라고 먹이는 건 문제가 있습니다.

그리고 저칼륨, 저마그네슘 등의 전해질 불균형 상태가 심부정맥 부작용을 악화시키니 구토, 설사 등으로 인해 탈수 상태일 때 이온음료나 페디라산 같은 전해질 회복제의 역할이 상당히 중요하다 할 수 있습니다.

[기자] 거담제 아세틸시스테인이 2세미만 금기로 변경되었죠?

[엄 약사] 2015년 12월 17일 날짜로 허가사항이 일괄 변경되었습니다. 브롬헥신은 용법용량에 2세 이상부터 쓰여 있고 소브레롤은 만 2세미만은 의사의 진료를 받는다. 라고 적혀있습니다. 슈도에페드린(액제)은 만 4세 미만은 의사를 진료를 받아야 한다. 정제는 만 2세 미만은 의사의 진료를 받아야 한다. 아세틸시스테인(정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제)은 2세 미만의 영아는 복용하지 말 것으로 변경되었습니다. 암브록솔은 만 2세 미만 의사의 진료를 받는다.입니다.

문제가 되는 것은 아세틸시스테인 인데요. 허가사항이 2세미만 금기로 변경되어서 당황스러운 것이 사실입니다.

[기자] DUR 연령금기로도 지정이 되었나요?

[엄 약사] 아닙니다. 식약처 허가사항 변경이고요. DUR 연령금기 탑재는 약 1년 후에 재평가를 하여 의사단체, 약사단체 그 밖에 전문가들과 의견수렴을 하고 국내 허가사항, 외국 허가사항을 종합적으로 분석하여 연령금기로 탑재를 할지 안 할지 결정하게 됩니다. 그러니깐 아세틸시스테인이 아직 DUR 금기는 아닙니다.

[기자] 아세틸시스테인이 2세 미만에서 특히 문제가 된다는 어떤 근거가 있습니까?

[엄 약사] 국내나 외국 안전성서한이라든지 특별한 보고서나 근거는 따로 없습니다.

다만 제가 논문(PLoS ONE 6(7): e22792. doi:10.1371/journal.pone.0022792 July 27, 2011)을 검색해보니 2세 미만 환자에게서 기관지루, 객담구토, 기관지감염 증가, 호흡곤란, 기침지속 부작용이 좀 더 나타나더라 라는 보고가 있긴 했습니다.

[기자] 네, 엄준철 약사님 오늘 말씀 감사합니다.

[엄 약사] 네, 감사합니다.

[클로징멘트] 네, '의약품 부작용과 복약지도 리포트' 오늘은 여기까지입니다. 다음 시간에는 더 알차고 다양한 소식 준비해서 찾아뵙겠습니다. 시청해 주신 여러분 고맙습니다.