인터루킨-2(IL-2)를 활용한 차세대 면역항암제를 개발해 온 넥타테라퓨틱스가 난관에 봉착했다. 올해 초 BMS와 총 계약금 4조원에 달하는 빅딜을 성사시켰던 신약후보물질 'NKTR-214'을 향해 시장가치가 '제로'라는 혹평이 제기되면서다. 거액을 들여 NKTR-214 개발권을 확보한 BMS는 물론, 비슷한 기전의 항암제를 개발 중인 국내 기업 제넥신을 향해서도 불확실성이 확산되는 것 아니냐는 우려가 나온다. ◆넥타 기대주 'NKTR-214' 비관론 대두…주가 급락 글로벌 투자컨설팅업체 플레인뷰(Plainview LLC)는 최신 보고서에서 "넥타가 개발 중인 지속형 인터루킨-2 'NKTR-214'의 시장 가치가 제로"라고 평가했다. 보고서에는 넥타의 기업가치를 수십억달러로 끌어올린 파이프라인의 성공가능성이 희박하다는 주장이 담겼다. 이 보고서는 이 같은 주장에 대해 다양한 근거를 제시한다. IL-2가 임상반응을 나타내려면 림프구가 200~300% 가량 늘어야 하는데, 먼저 공개된 데이터에서 NKTR-214가 림프구를 33~55% 증가시키는 데 그쳤다는 게 그 중 하나다. 약물 성분이 체내 흡수되는 지표를 의미하는 혈중약물농도(AUC)를 따져볼 때, IL-2 자체값이 7~20%인 데 비해 페길레이션 형태인 NKTR-214의 최신 데이터는 7~11%에 그쳤다는 내용도 언급됐다. NKTR-214의 최고농도가 IL-2의 약 2%로, 장기간 지속되는 효능이 거의 없다는 지적이다. 지난 1일(현지시각) 시킹알파(Seeking Alpha) 등 다수 언론을 통해 관련 내용이 보도되자 넥타 주가는 큰 타격을 입었다. 지난주까지 60달러 전후에 거래되던 넥타사의 주가는 2일 오후 약 10% 떨어진 54.79달러까지 하락했다. 기대 이하의 반응률을 발표하면서 주가가 42% 떨어졌던 미국임상종양학회(ASCO 2018) 때와 비슷한 수준이다. 미국의 투자전문매체 시킹알파는 플레인뷰의 보고서를 인용하면서 "NKTR-214는 이미 단일요법 임상에서 반응률 0%를 기록했다. ASCO 2018 발표 데이터에 미뤄볼 때 옵디보 병용요법이 실패할 확률도 높아보인다"고 보도했다. 미국의 의약전문지 피어스파마(FiercePharma)는 NKTR-214의 항암치료 효과와 관련해 "400°F에 10분간 요리할 수 있는 스테이크를 4°F에 1000분 동안 가열하는 것과 같은 원리다. 종양세포를 죽일만큼 효과가 크지 않다는 의미"라고 설명했다. ◆ASCO 2018 발표 데이터, 반응률 급감…투자자 신뢰 잃어 NKTR-214 개발을 두고 처음부터 비관론이 제기됐던 건 아니다. NKTR-214는 재조합 인터루킨-2(IL-2)에 페길레이션(PEGylation) 기술을 접목한 CD122 작용제다. IL-2 신호전달과정을 타깃해 종양침투림프구(TIL)의 비율을 높이는 기전을 갖는다. 넥타는 페길화된 IL-2가 반감기를 연장하고, 조절T세포(Treg)의 증식을 유도하는 IL2Rαβγ와의 상호작용을 차단할 수 있다는 가정 아래 NKTR-214 개발에 박차를 가해왔다. 올해 초 BMS와 기술수출 계약을 체결할 당시만 해도 NKTR-214는 차세대 인터루킨 시장의 선두주자로 기대를 받았다. 지난 2월 BMS가 NKTR-214를 면역관문억제제 '옵디보(니볼루맙), 여보이(이필루맙)'와 병용 치료제로 개발하는 대가로 보장한 금액은 최대 36억달러(4조320억원)에 달한다. BMS는 선계약금 10억달러를 지불하는 동시에 넥타 주가에 36%의 프리미엄을 더한 8억5000만달러의 주식을 사들이고, 추가 마일스톤으로 18억달러를 약속했다. 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 방광암, 삼중음성유방암 등 9개 암종에서 20여 개 적응증에 대해 NKTR-214와 옵디보 병용요법의 효능을 평가한다는 조건이다. 옵디보뿐 아니라 아스트라제네카의 '티센트릭(아테졸리주맙)'이나 MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'와의 병용 가능성을 평가하기 위한 임상도 진행되고 있다. 넥타 테라퓨틱스 주가가 최근 1년새 약 3배 증가했다는 사실은 NKTR-214 개발 성공에 대한 기대치를 방증한다. 지난해까지 NKTR-214가 면역관문억제제와의 병용을 통해 보여준 효능은 놀라웠다. SITC 2017에서 발표된 PIVOT 1/2상임상 결과, NKTR-214와 옵디보 병용 시 ORR은 64~75%, 질병조절률(DCR)은 75~91%에 달했다. 흑색종(11명)과 신세포암(14명) 환자의 ORR은 각각 64%와 57%였다. 그런데 넥타는 기술수출 4개월 여만인 ASCO 2018 대회부터 투자들의 신뢰를 잃기 시작한다. 이 회사는 '임상연구에 참여한 피험자 283명 중 87명(31%)이 반응했다'는 제한된 정보만을 공개했다. 1, 2기 흑색종과 신세포암 환자 전체의 반응률 발표를 미룬 채, 2기 환자의 반응률만 발표한 것이다. 당시 흑색종과 신세포암 환자의 반응률은 SITC 2017 때보다 크게 떨어진 20%(3/15명)와 33%(5/15명)에 그쳤다. 시킹알파는 "투자자들은 바이오기업이 임상 결과 발표를 보류할 때 항상 데이터가 예상보다 나빴다는 사실을 기억해야 한다. 반응률이 급감했다는 사실을 감추려는 의도로 판단된다"며 "올해 면역항암학회(SITC 2018)에서 공개될 추가 데이터에서도 반응률이 개선될 확률은 희박하다"고 언급했다. 애론 웰룬(Aaron Wedlund) 애널리스트는 "지난 1년간 넥타의 주가를 3배나 끌어올린 NKTR-214 개발은 실패할 것이다. 키트루다와 병용임상을 시도하다 중단됐던 인사이트의 에파카도스타트(epacadostat)의 뒤를 잇게 될 것"이라고 전했다. ◆BMS·제넥신에도 여파…11월 SITC 학회 발표가 변수 시장의 우려는 비단 넥타테라퓨틱스 한 기업에 그치지 않는다. NKTR-214와 옵디보 병용요법에 큰 기대를 걸어온 BMS를 향해 불안심리가 확산되고 있다. 미국의 의약전문지 피어스파마는 "NTKR-214 개발실패가 현실화 할 경우 거액을 투자해 NKTR-214 개발권리를 확보한 BMS에게도 파장이 예상된다. 비소세포폐암 1차치료제 임상 실패로 한차례 타격을 입었던 BMS는 이미 전체 계약금 36억달러 중 10억달러를 선지급했다"며 "ASCO 2018 당시 병용기간이 짧아 반응률이 낮게 나왔다고 해명했지만 3상임상까지 진행할 수 있을지 의문이다"라고 평가했다. NKTR-214의 성패는 국내 기업 제넥신에 대한 시장 평가와도 상당한 연관성을 갖는다. 제넥신은 인터루킨-7(IL-7)에 자체 개발한 지속형 플랫폼기술을 접목한 항암신약 하이루킨-7(Hyleukin-7)을 개발 중이다. NKTR-214과 개발원리가 유사한 탓에 넥타와는 글로벌 피어그룹으로 평가된다. 실제 지난 6월에는 넥타의 NKTR-214 반응률이 급감했다는 소식이 전해지면서 주가가 동반하락한 전력이 있다. NKTR-214의 반응률이 나아질 기미가 보이지 않는다면 글로벌 기술수출 기대감을 키우고 있는 제넥신의 하이루킨-7을 향한 불확실성마저 높아질 수 있다는 분석이 제기된다. 다음달 발표를 앞둔 하이루킨-7의 임상 결과는 제넥신에 대한 해외 시장평가의 중요한 변수다. 제넥신은 11월 7~11일 개최되는 SITC 2018 학회에서 고형암 환자 대상으로 하이루킨-7의 투여반응을 평가한 1b상임상 결과를 발표한다고 알려졌다. 선민정 하나금융투자 연구원은 최근 보고서에서 "넥타사가 SITC 학회에서 NTKR-214의 추가 임상 결과를 발표한다. 제넥신도 하이루킨-7이 암환자에게 정상인과 동일한 T세포 증가를 나타내는지 확인할 수 있는 1b상임상 결과를 처음 공개한다"며 "암환자 대상의 하이루킨 임상 데이터가 처음 공개되는 자리라는 점에서 중요한 의미를 가질 수 있을 것으로 기대된다"고 전했다.

종근당이 지난 2003년 조건부 허가를 받은 항암제 신약 ‘캄토벨’이 15년만에 '조건부'를 떼고 정식 허가를 받을 전망이다. 환자 모집이 쉽지 않은 열악한 환경에서 보건당국과 약속한 조건부 임상시험을 완료했다. 4일 업계에 따르면 종근당은 최근 캐나다 토론토에서 열린 세계폐암학회에서 항암제 ‘캄토벨’의 안전성과 유효성을 추가로 확인한 임상결과를 발표했다. 지난 2003년 국내개발 신약 8호로 허가 받은 캄토벨(성분명 벨로테칸)은 난소암과 소세포폐암에 사용되는 약물로 국내사가 자체개발한 3번째 항암제다. 종근당은 2010년 2월부터 2018년 3월까지 8년에 걸쳐 국립암센터를 비롯한 전국 13개 기관에서 소세포폐암 재발 환자 164명을 대상으로 캄토벨과 토포테칸의 안전성과 유효성을 비교평가하는 후기 임상2상시험을 진행했다. 벨로테칸은 캄토신(camptothecin)에서 파생된 국소이성질화효소(Topoisomerase) I 억제제로, 앞서 진행성 소세포폐암과 난소암 환자에 대한 종양억제 효과와 안전성이 인정된 바 있다. 해당 연구는 2010년 3월부터 2018년 3월까지 총 8년에 걸쳐 진행됐다. 연구진은 무작위 배정을 통해 전체 피험자 148명을 벨로테칸 투여군(72명)과 토포테칸 투여군(76명)으로 나눴다. 각 환자군은 벨로테칸 0.5 mg/m2 또는 토포테칸 1.5mg/m2 정맥주사요법을 매 3주마다 5일 연속 투여받는 방식으로 치료를 진행했다. 최대 6사이클 진행하거나 질병진행까지 항암치료를 지속했다. 일차평가변수로 RECIST 기준 부분반응(PR) 이상을 보인 환자의 객관적반응률(ORR)을 평가했고, 이차평가변수로 무진행생존기간(PFS) 및 전체생존기간(OS)에 대한 평가가 이뤄졌다. 148명 중 113명에 대한 분석 결과(FAS), 벨로테칸을 1회 이상 투여받은 환자군의 ORR은 33.33%, 토포테칸 투여군(21.05%) 대비 비열등성을 나타냈다(95% CI, -0.0195 to 0.2651, p=0.0927). 벨로테칸을 투여받은 62명 중 1명이 완전관해(CR)에 도달했다. 벨로테칸 투여군의 전체생존기간(중앙값)은 396일, 토포테칸 투여군은 247일이었고(P=0.0178), 무진행생존기간(중앙값)은 각각 144일과 115일(P=0.9608)로 유의한 차이가 없었다. 프로토콜에 따라 연구 참여를 완료한 환자들에 대한 분석 결과(PPS)도 유사했다. 연구진은 "진행 또는 재발성 소세포폐암 환자의 2차치료제로서 벨로테칸의 항암효과 토포테칸 대비 비열등한 것으로 나타났다"며 "벨로테칸 투여가 전체생존기간을 유의하게 연장시킬 수 있다는 연관성도 추가로 확인됐다"고 결론을 내렸다. 종근당 입장에서는 캄토벨의 이번 임상시험이 갖는 의미가 크다. 2003년 조건부허가를 받은 이후 15년 만에 ‘조건부’를 떼고 정식 허가를 받을 수 있다는 이유에서다. 캄토벨은 종근당이 10년간 150억원의 연구개발비를 투자해 개발한 세포독성항암제로 2003년 10월 소세포폐암의 1차 치료제와 난소암 2차 치료제로 정식 승인 받았다. 항암제라는 특성상 당시 추가 임상시험을 진행키로 약속하고 조건부허가를 받았다. 당초 캄토벨의 재심사기간은 2009년 10월21일까지다. 하지만 소세포폐암의 경우 환자 수가 많지 않아 추가 임상시험 피험자 모집이 쉽지 않았다. 폐암은 암세포의 크기와 형태 등 병리조직학적 기준에 따라 소세포 폐암과 비소세포 폐암으로 구분되는데 암세포의 크기가 작은 폐암이 소세포 폐암이다. 폐암 환자 중 비소세포폐암이 80% 이상을 차지할 정도로 소세포폐암 환자 수가 많지 않다. 종근당이 캄토벨의 추가 임상시험에 8년이 소요된 이유도 환자 수가 많지 않다는 제약 때문이었다. 종근당은 식약처로부터 조건부 임상 자료 제출 기간을 수차례 연장하면서 캄토벨의 최종 허가 획득에 강력한 의지를 드러냈다. 종근당은 이번 임상시험 결과를 식약처에 제출, 정식 허가를 받을 예정이다. 식약처와의 협의로 추가 임상시험을 진행했기 때문에 ‘조건부’를 떼는 것은 문제가 없어 보인다. 사실 국내 개발 신약 중 조건부허가 단계에서 최종 허가로 이어지지 않은 사례가 적지 않다. CJ헬스케어(옛 CJ제일제당)은 중증 화상환자의 녹농균 감염을 예방하는 ‘슈도박신주’를 국내개발 신약 7호로 허가받았다. 녹농균은 화상, 수술, 외상 및 화학요법 치료 등에 의해 면역기능이 저하된 환자에게 흔히 감염되며, 패혈증을 유발하는 경우 사망률이 40%에 이르는 치명적 감염균이다. 식약처는 슈도박신주를 희귀의약품으로 지정하고 6년 이내에 3상 임상시험 성적자료를 제출하는 조건으로 허가했다. 그러나 CJ헬스케어는 임상 과정에서 피험자를 확보하지 못했다는 이유로 슈도박신주의 허가를 자진 취하했다. 식약처와 약속한 `6년내 임상3상 완료`를 지키지 못한 것이다. 한미약품의 항암제 ‘올리타’도 ‘조건부’를 떼지 못했다. 한미약품은 2016년 올리타의 추가 임상3상시험을 진행하는 조건으로 시판승인을 받았다. 하지만 한미약품은 지난 4월 올리타의 개발 중단을 선언하고 임상3상시험을 진행하지 않기로 했다. 경쟁약물이 빠른 속도로 시장에 침투한 상황에서 시장 경쟁력이 높지 않다는 판단에서다. 아직 캄토벨이 최종적으로 ‘조건부’를 떼려면 식약처의 판단이 남아있다. 식약처가 최종적으로 최종허가를 승인하면 종근당은 캄토벨의 추가 임상시험의 부담에서 벗아나게 된다. 종근당 관계자는 “확증 임상시험의 조건부로 허가받은 국내 항암제 신약 중 최초로 소세포폐암과 난소암 2개 적응증에 대한 비교 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 입증했다”라고 설명했다.

일양약품(사장 김동연) 항궤양제 '놀텍(성분명: 일라프라졸)'이 항진균제 '보리코나졸(voriconazole)' 병용에 적합한 약물임을 'Biomedicine & Pharmacotherapy 2018 최신호(8월 23일자 게재)'에 게재됐다고 2일 회사측이 밝혔다. 최근 중국 중남대학(Central South University) 연구팀은 일라프라졸을 포함한 PPI약물들의 항진균제 보리코나졸의 약동학적(Pharmacokinetics/PK)에 대한 영향을 보여주는 논문을 발표했다. 논문에 의하면, 일라프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸 등 대표적인 PPI 약물들의 '보리코나졸의 대사에 대한 시험'과 '보리코나졸이 병용된 환자의 항생제 혈중 농도에 PPI의 영향평가'를 시험했다. 시험결과에 따르면, 5종의 PPI 약물(0.2, 2. 20 ug/ml 투여) 중에서 병용투여 시 일라프라졸이 보리코나졸의 대사에 가장 적은 영향을 끼쳐 대조군(단독투여)과 비슷한 수준인 것으로 나타났다. 또한, 병용투여로 부작용을 유발시킬 수 있는 보리코나졸의 과다 혈중 농도(5.5ug/ml 이상) 발생비율이 적었으며, 오히려 대조군인 보리코나졸 단독 투여보다 낮은 것으로 확인됐다고 회사 측은 전했다. 이는 다른 PPI 약물들에 대한 동일 실험을 비교한 결과로 특히, 최근까지 가장 우수한 결과를 보인 판토프라졸(Pantoprazole)과도 놀텍(일라프라졸)의 'PK영향'이 차이가 없음을 확인한 결과다. 이와 함께 논문은 보리코나졸(voriconazole)과 PPI 약물의 병용처방 시, 선택적 약물처방이 필요함을 결론 내리며, 놀텍(일라프라졸)의 약효 우수성을 다시 한번 입증시켜 줬다고 회사 측은 전했다.

2018년 노벨생리의학상 수상의 영예는 면역항암제 연구를 개척한 미국과 일본 과학자에게 돌아갔다. 암세포를 공격하는 인체 면역시스템의 원리를 활용해 암치료에 획기적인 변화를 가져오는 데 기여했다는 평가다. 두 과학자는 항암제시장에서 각광받고 있는 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'와 '옵디보(니볼루맙)' 개발에 기여한 인물이다. 최초의 면역항암제 '여보이' 개발에 기여한 '제임스 앨리슨 교수' 1일(현지시간) 스웨덴 카롤린스카의대 노벨위원회는 일본 혼조 다스쿠(Tasuku Honjo) 교수(76·교토의대)와 미국 제임스 앨리슨(James P. Allison) 교수(70·텍사스주립대 면역학과) 2명을 2018 노벨생리의학상 공동수상자로 선정했다고 발표했다. 앨리슨 교수는 면역체계에서 제동장치(brake) 역할을 하는 단백질을 연구해 온 인물이다. 앨리슨 교수는 1990년대 캘리포니아대학 실험실에서 연구하던 중 T세포 내에 존재하는 CTLA-4 단백질이 제동 기능을 담당한다는 사실을 발견했다. 이를 자가면역질환 치료에 활용하려 했던 다른 과학자들과 달리, 앨리슨은 CTLA-4에 결합해 기능을 차단하는 항체 개발을 시도한다. CTLA-4 항체가 T세포의 제동 기능을 해제시킴으로써 면역체계 스스로 암세포를 공격할 수 있다고 판단했다. 동물실험을 통해 CTLA-4 항체의 종양억제 활동을 확인한 앨리슨은 임상연구에 착수했다. 그리고 2010년 진행성 흑색종 환자 대상의 임상연구에서 CTLA-4 항체의 효능을 확인하게 된다. 당시 임상에 참여했던 흑색종 환자의 일부는 종양이 완전히 사라지는 획기적인 반응을 보였다. 당시 앨리슨 교수가 개발한 CTLA-4 항체가 2011년 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받았던 최초의 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'다. PD-1 단백질 발견…'옵디보' 개발에 기여한 '혼조 타스쿠 교수' 비슷한 시기 혼조 타스쿠 교수는 T세포 표면에 발현된 PD-1 단백질을 발견했다. 혼조 교수는 교토대학 실험실에서 PD-1 단백질의 역할을 밝히는 데 매진했다. 이 과정에서 PD-1이 CTLA-4와 유사하게 T세포의 제동장치 역할을 담당하지만, 작용기전이 다르다는 사실을 밝혀냈다. 그는 1992년 발표한 논문에서 PD-1이 미리 프로그램된 세포사멸에 관여한다는 사실을 최초로 보고했다. 혼조 교수는 이후 동물실험을 통해 PD-1을 차단하면 종양세포를 억제할 수 있다는 사실을 확인하고, 임상연구에 착수했다. 2012년 FDA 허가를 받은 PD-1 항체 '옵디보'가 혼조 교수의 대표적인 연구 성과다. 옵디보는 이전까지 치료가 불가능하다고 알려졌던 전이성 암환자에게 장기 생존, 나아가 완치의 희망을 안겨줬다. 비록 경쟁약물이지만 같은 해 허가된 PD-1 항체 '키트루다(펨브롤리주맙)' 개발에도 혼조 교수의 연구가 뒷받침됐다는 평가다. 노벨 위원회는 "CTLA-4와 PD-1 단백질의 차단효과를 입증한 초기 연구 덕분에 오늘날 면역관문억제제라 불리는 신약개발이 이뤄질 수 있었다. 이들 약제는 진행암 환자의 특정 집단에서 극적인 효과를 나타낸다"며 "일부 환자에게 면역과민반응을 일으키지만 관리 가능하다. 부작용을 줄이기 위한 연구도 지속되고 있다"고 설명했다. 또한 "폐암, 신장암, 림프종, 흑색종을 비롯한 다양한 암종에서 PD-1 면역관문억제제의 긍정적인 효과가 관찰되고 있다. CTLA-4와 PD-1을 모두 표적하는 복합요법의 활용 가능성도 제기된다"며 "두 과학자의 연구활동이 면역체계 내 제동장치를 해제시키기 위한 다양한 전략을 시도하는 데 영감을 불어넣었다"고 덧붙였다.

동아에스티, 종근당, CJ헬스케어, LG화학 등 전통제약사들이 바이오시밀러 분야에서 순조로운 행보를 나타내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스처럼 막대한 자본을 투입해 공격적으로 글로벌 무대를 정조준하지는 않지만 주로 일본 기업과의 합종연횡으로 상업적 결실에 근접하는 모습이다. 지난 1일 동아에스티는 일본 삼화화학연구소(SKK)가 지속형 적혈구조혈자극제 ‘네스프’의 바이오시밀러 DA-3880의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청했다고 밝혔다. DA-3880은 동아에스티가 자체 개발해 지난 2014년 1월 SKK에 기술이전한 제품이다. SKK는 2015년 DA-3880의 임상1상시험을 시작했고 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 동등성을 확인하는 임상3상시험을 완료한 이후 최종 허가절차에 돌입했다. 지난 2009년 국내 허가를 받은 네스프는 유전자재조합기술을 이용해 개발된 '적혈구 생성 촉진 단백질'로 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈치료에 사용된다. 전 세계 매출은 30억달러, 일본내 매출은 500억엔 규모를 형성한다. DA-3880은 동아에스티가 개발 중인 바이오시밀러 제품 중 상업화 단계에 가장 근접하게 됐다. 동아에스티는 그룹 차원에서 총 3개의 바이오시밀러를 개발 중이다. DA-3880 이외에 동아쏘시오홀딩스의 계열사 디엠바이오가 2개의 바이오시밀러(DMB-3111, DMB-3115) 개발에 착수한 상태다. DMB-3111은 유방암치료제 '허셉틴'의 바이오시밀러 제품이다. 일본에서 임상 3상 준비 중에 있으며, 헝가리 제약사 게데온이 유럽, 라틴아메리카, CIS(독립국가연합), 러시아에서 임상 3상을 준비 중이다. DMB-3115은 건선치료제 '스텔라라'의 바이오시밀러 제품이다. 영국에서 전임상시험을 진행 중이다. 디엠바이오는 동아쏘시오홀딩스와 일본 메이지세이카파마가 각각 51%, 49%의 지분을 보유한 조인트벤처다. 동아쏘시오홀딩스는 지난 2011년 메이지세이카파마로부터 570억원을 투자받아 디엠바이오를 설립해 바이오시밀러 공장을 준공했다. 동아쏘시오홀딩스는 2015년 3월 디엠바이오를 100% 자회사로 분할했고 이후 지분 49%를 메이지세이카파마에 양도했다. 동아에스티 뿐만 아니라 LG화학, 종근당, CJ헬스케어 등 전통 제약사들도 바이오시밀러 사업에서 상업적 성과를 내기 위해 속도를 내고 있다. 셀트리온과 삼성바이오에피스가 전사적으로 바이오시밀러 사업에 전념하면서 유럽과 미국 시장에서 성과를 내는 것과는 달리 이들 제약사는 주로 일본 기업과의 협력체계를 구축하면서 시장을 공략하고 있다. LG화학은 지난 7월 ‘엔브렐’ 바이오시밀러 ‘유셉트’의 국내 발매를 시작했다. LG화학은 지난 2010년 임상시험에 착수한 이후 7년만인 지난 3월 식품의약품안전처로부터 국내 시판허가를 받았다. LG화학은 유셉트의 가격 경쟁력을 앞세워 적극적으로 시장을 공략하겠다는 전략이다. 유셉트의 보험약가는 오리지널 의약품이나 경쟁 바이오시밀러 제품보다 현저히 낮은 수준이다. 50mg/1ml 용량 기준 유셉트의 보험상한가 10만9000원은 오리지널 엔브렐(14만8267원)의 73.5%에 해당하는 수준이다. 유셉트보다 먼저 발매된 삼성바이오에피스의 에톨로체(14만188원)와 비교하면 22.2% 저렴하다. 유셉트는 엔브렐의 바이오시밀러 등재 이전의 약가 21만3484원의 80% 수준까지 보험상한가가 책정될 수 있지만 이보다 낮은 51.1% 수준으로 약가를 낮췄다. LG화학은 2012년 일본 모치다제약과 공동개발 협약을 맺고 바이오시밀러 제품의 일본 시장 진출을 시도했다. LG생명과학이 만든 바이오시밀러 제품을 모치다가 일본에서 상업화를 추진한다. 양사는 엔브렐 이외에도 세계 매출 1위 의약품 ‘휴미라’의 바이오시밀러에 대한 임상시험을 양국에서 각각 진행 중이다. LG화학 측은 “경쟁사간 연구개발에 대한 정보탐색 및 견제 등으로 당분간 휴미라 바이오시밀러의 개발을 비공개로 진행한다”라고 설명했다. 종근당은 네스프와 루센티스 바이오시밀러 시장을 두드리고 있다. 종근당은 지난 2012년 네스프의 바이오시밀러 'CKD-11101'의 임상시험에 착수하면서 네스프 시장 진출을 공식화했다. 종근당은 CKD-11101의 임상3상시험을 완료하고 식품의약품안전처에 허가를 신청한 상태다. 종근당은 지난 4월 일본 기업과 ‘CKD-11101’의 완제의약품 수출 계약을 체결했다. 종근당은 황반병성치료제 ‘루센티스’의 시장 진출도 예고했다. 지난 8월 식약처로부터 루센티스의 바이오시밀러 'CKD-701‘의 임상3상시험 계획을 승인받았다. '루센티스'는 노바티스와 제넨텍이 공동개발한 항체의약품으로 전 세계 4조원 규모의 매출을 기록하고 있다. CJ헬스케어도 네스프의 바이오시밀러 상업화가 임박했다. CJ헬스케어는 2014년 CJ제일제당으로부터 분사한 직후 네스프의 바이오시밀러 ‘CJ-40001' 개발에 돌입했다. 2017년 2월부터 국내 만성신부전증 환자 236명을 대상으로 ‘CJ-40001’의 임상 3상을 진행하고 있다. CJ헬스케어는 2017년 9월 일본의 YL바이오로직스에 기술을 수출했으며 지난 2월 중국의 NCPC와 기술이전 계약을 맺었다. 전통제약사들의 바이오시밀러 접근 전략은 최근 본격적으로 성과를 내기 시작한 셀트리온·삼성바이오에피스와는 성격이 다소 다르다. 삼성·셀트리온과 달리 바이오시밀러 사업에만 전념할 수 없는 여건이어서 상업화 단계에 신중하게 접근하고 있다. 바이오시밀러 외에도 합성 신약 개발에도 투자를 진행 중이기 때문에 바이오시밀러에 대규모 자금을 투자하기에는 무리가 따른다. 시장에서 성공 가능성이 높은 제품을 중심으로 ‘선택과 집중’ 전략을 펼치는 것으로 분석된다.

영진약품(대표 이재준)과 지놈앤컴퍼니(대표 배지수)가 면역항암제와 병용투여하는 혁신신약 후보물질 발굴에 속도를 내기 위해 적극 협력에 나선다. 이와 관련 1일 영진약품은 면역항암제 신약개발 분야 플랫폼 기술을 확보한 지놈앤컴퍼니와 기술이전 및 공동연구 계약을 체결하고, 면역항암제의 병용요법으로 사용할 후보물질 발굴을 위해 지놈앤컴퍼니의 독자적인 플랫폼 기술인 'GENOME-IO’(지놈아이오)'를 활용한다고 밝혔다. 영진약품은 GENOME-IO 플랫폼 기술사용료를 지놈앤컴퍼니에게 지급하고, 이번 공동연구계약을 통해 도출될 후보물질에 대한 상업화를 위한 개발 및 상업화 권리를 확보하게 된다. 이재준 영진약품 대표는 "영진약품의 새로운 R&D 전략의 핵심은 외부의 플랫폼 기술을 활용해 기존에 알려지지 않았던 타겟을 잡아 공동 협업을 통해 혁신신약을 단시간에 개발하고, 이를 라이센싱아웃하는 모델로써 각각의 협업을 통해 연구개발 전문성을 강화하고 기술이전을 가속화 시키는 것"이라며, "영진약품의 축적된 연구개발 역량과 지놈앤컴퍼니의 진보된 플랫폼 기술을 결합해 혁신적인 후보물질 발굴에 속도를 높이겠다"고 말했다. 또한 지놈앤컴퍼니 배지수 대표는 "분자모델링을 통한 신약개발 연구에 탁월한 역량을 지닌 영진약품 연구진과 협력하게 되어 기쁘다"며 "지놈앤컴퍼니의 항암 프로젝트는 암세포 환경(tumor environment) 개선을 위한 마이크로바이옴, 암세포의 면역관문(immune checkpoint)을 세포 외부에서 억제하는 항체 개발, 암세포 내에 직접 침투하여 내부의 유전자억제를 조절하는 타겟을 억제하는 합성신약 개발의 세 단계로 이루어져 있으며, 마지막 과제인 합성신약 개발의 빠른 해결을 위해 영진약품과 긴밀히 협력하겠다"고 밝혔다.

동아에스티(대표 엄대식)는 일본 삼화화학연구소(三和化學硏究所, Sanwa Kagaku Kenkyusho, SKK, 대표 하타 카츠미)가 지속형 적혈구조혈자극제 '다베포에틴-알파(Darbepoetin-α, 브랜드명 네스프)'의 바이오시밀러인 'DA-3880'의 일본 내 제조판매 승인을 후생노동성에 신청 했다고 1일 밝혔다. 지난 2014년 1월 동아에스티와 일본 SKK는 DA-3880의 일본 내 개발 및 판매에 관한 라이센싱 아웃 계약을 체결했었다. SKK는 2015년 임상1상을 시작으로 일본 내 개발을 추진해 왔으며, 2016년부터 만성신부전 환자를 대상으로 오리지널 대비 DA-3880의 동등한 유효성 및 안전성을 확인하는 임상3상 시험을 진행했다. 계약에 따라, 제조판매 승인 후 동아에스티는 완제를 SKK에 수출하고 SKK는 일본 내 판매를 전담하게 된다. 일본 후생노동성의 제조판매 승인은 신청 후 통상 12개월 이내에 이뤄진다. DA-3880은 미국의 암젠(Amgen)과 일본의 쿄와하코기린(Kyowa Hakko Kirin)이 공동 개발한 지속형 적혈구조혈자극제인 다베포에틴-알파(Darbepoetin-α)의 바이오시밀러로, 만성신부전환자의 빈혈 및 항암 화학요법에 의한 빈혈 치료에 사용된다. 전세계 매출은 30억 달러, 일본 내 매출은 500억 엔에 달한다. 동아에스티 관계자는 "초고령화 사회로 진입한 일본은 의료비 감소의 필요성이 증가함에 따라 경제성이 뛰어난 바이오시밀러 시장이 앞으로 크게 증가할 것으로 예상된다"며 "동아에스티는 DA-3880이 일본 내에서 성공적으로 안착할 수 있도록 삼화화학연구소와 긴밀히 협력해 나갈 것이며, 일본에서의 성공을 기반으로 향후 글로벌 시장에서 통용될 수 있는 바이오의약품 개발에도 노력하겠다"고 밝혔다.

한미약품의 기대주 '포지오티닙'의 임상 중간분석 결과를 두고 시장 반응이 엇갈렸다. 한미약품 파트너사인 스펙트럼이 국제학술대회에서 공개한 포지오티닙의 폐암 환자 반응률은 당초 예상치보다 감소했다. 파이프라인에 대한 기대감에 힘입어 상한가를 달리던 스펙트럼 주가도 한달 여만에 최저치를 기록했다. 단 현존하는 치료제가 없고, EGFR 및 HER2 엑손 20 변이를 동반한 여러 암종에서 활용 가능성이 확인되면서 잠재 가치가 여전히 높다는 기대감도 제기된다. 포지오티닙은 한미약품이 지난 2015년 스펙트럼에 기술수출한 pan-HER2 항암제다. ◆포지오티닙 2상 중간분석 결과, EGFR 반응률 58%→43%로 감소 스펙트럼 파마슈티컬즈는 지난달 24일(현지시각) 세계폐암학회(WCLC 2018)에서 포지오티닙의 2상임상 중간분석 결과를 발표했다. 이번 데이터는 EGFR 및 HER2 엑손(exon) 20 변이를 동반한 비소세포폐암(NSCLC) 환자 대상의 임상연구 중 최대 규모다. 현존하는 치료제가 없는 환자 그룹 대상이라는 점에서 학계로부터 많은 관심을 받았다. 그런데 현장에서 공개된 포지오티닙의 반응률은 시장의 기대를 충족하지 못했다는 평가가 나온다. EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자 50명 중 분석에 포함된 44명에 대한 포지오티닙의 객관적반응률(ORR)은 43%였다. 지난달 5일 초록 데이터에서 확인된 반응률(58%)보다 15%p 감소한 셈이다. 지난 4월 네이처메디신(Nature Medicine 2018;24:638-646)에 게재된 데이터와 비교할 경우 감소폭이 더 커진다. 책임연구자인 텍사스의대 존 헤이맥(John Heymach) 교수(MD앤더슨암센터 흉부두경부암 종양학과의장)는 당시 "연구진이 처음 예상한 ORR은 20~30%였으나 첫 환자 11명의 ORR이 64%로 고무적인 수치를 나타냈다. 이후 6.5개월 가량 지났지만 여전히 PFS(무진행생존기간) 중간값이 도출되지 않을 정도로 약효가 좋아 향후 결과에 대한 기대가 매우 크다"고 언급한 바 있다. 헤이맥 교수는 1년 전 세계폐암학회(WCLC 2017)에 참석해 "EGFR 변이 비소세포폐암 환자 11명 중 8명(73%)이 포지오티닙에 부분반응(PR) 이상의 반응을 나타냈다"고 발표했다. 포지오티닙의 반응률 감소에 따른 실망감은 임상데이터 발표 전후 스펙트럼사의 주가에 고스란히 반영됐다. 포지오티닙의 ORR값이 43%로 발표된 24일 스펙트럼사의 주가는 16.52달러에 장마감했다. 전 거래일(21일, 21.36달러)보다 21.7% 떨어졌다. 세계폐암학회 발표를 앞두고 임상 성공에 대한 기대감이 최고조에 달했던 8월 27일(24.82달러) 종가 대비해서는 33.4% 하락한 수치다. 미국의 투자전문매체 시킹알파(Seeking Alpha)는 "스펙트럼사가 과거 고강도 항암치료에 실패했던 EGFR 엑손 20 돌연변이 비소세포폐암 환자를 대상으로 포지오티닙의 임상효과를 평가하는 2상임상 결과를 WCLC 2018 학회에서 발표한 후 주가가 급락했다. 4월 AACR 2018 대회에서 64%, 몇주 전 58%로 발표됐던 포지오티닙의 최신 반응률은 43%로 집계됐다"고 보도했다. 다만 초록 데이터에서 확인된 반응률은 미확정된(Unconfirmed) 반응률이어서 본 발표에서 언급된 확정된(confirmed) 반응률과 단순 비교하는 것은 어렵다는 게 한미약품 측 입장이다. 실제 확정된 반응률 변화만 비교하면 45%에서 43%로 2%p 감소에 그친다. ◆기존 치료제 반응률 19% 미만…"미충족 수요 여전히 높아" 포지오티닙의 최신 임상 결과에 긍정적인 측면이 없는 것은 아니다. 24일 발표에 따르면 포지오티닙 투여 후 최적의 반응을 보였던 Germline T790M과 엑손 20 삽입(insertion) 돌연변이 동반 환자들은 55%의 부분반응률(PR)을 보였다. 무진행생존기간(PFS)의 중간값은 5.5개월로 초록 데이터(5.6개월)와 비슷한 수준이다. 업계 전문가들은 포지오티닙의 반응률이 이전 수치보다 떨어진 점은 아쉽지만, 기존 표적치료제와 비교할 때 여전히 반응률이 뛰어나다는 점을 긍정적인 요소로 평가한다. 이레사(게피티닙), 타세바(엘로티닙) 등 EGFR 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 기존 표적치료제의 반응률은 8% 미만으로 알려졌다. 2차치료 표준요법으로 권고되는 도세탁셀과 PD-1, PD-L1 억제제 병용요법의 반응률 역시 19% 미만에 불과하다. HER2 엑손 20 변이 환자 역시 비슷한 상황인데, 네라티닙(neratinib), 지오트립(아파티닙), 비짐프로(다코미티닙), 타이커브(라파티닙) 등의 평균 반응률은 11.9%로 집계됐다. HER2 엑손 20 변이 환자에서 포지오티닙을 위협할 만한 후보군은 55%의 반응률을 나타낸 항체-약물접합체(ADC) 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신) 정도다. 이처럼 기존 치료제의 반응률이 낮은 데다 피험자들 중 상당수가 플래티넘계 항암제(86%)와 TKI(34%), PD-1, PD-L1 억제제(54%) 등 강도 높은 치료전력을 지녔음을 고려할 때, 반응률 43%는 여전히 고무적인 수치라는 분석이 제기되고 있다. 존 헤이맥 교수는 "EGFR 돌연변이 환자에 대한 1,2세대 TKI 반응률은 3%, 민감도가 높다고 알려진 엑손 20 삽입 돌연변이(763insFQEA)를 포함하더라도 8%에 불과하다. 무진행생존기간의 중앙값은 2개월 수준"이라며 "포지오티닙은 크기가 작고 유연한 구조적 특성 덕분에 퀴나졸린 결합포켓을 극복하고 높은 임상활성을 나타낸다"고 설명했다. 헤이맥 교수에 따르면 현재 19명의 EGFR 변이 환자들이 치료를 지속 중이다. 이 중 6명은 약물투여를 1년 이상 지속했다. ◆기술수출 이후 시장가치 높여…폐암 1차치료제 가능성 확인 시도 포지오티닙에 기대를 걸만한 또다른 요소는 확장 가능성이다. 올해 처음 공개된 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자의 데이터에 따르면, 초기반응률은 50%, 무진행생존기간의 중간값은 5.1개월로 집계됐다. 폐암, 유방암 등 특정 암종에 국한하지 않고, EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반한 다양한 암종에서 활용될 수 있음을 시사한다. 세계폐암학회 발표자료에 따르면 EGFR과 HER2 엑손 20 돌연변이는 비소세포폐암과 유방암 외에도 방광암, 두경부암, 위식도암, 대장암, 식도암, 난소암 등 다양한 암종에서 발현된다. 미국에서 전체 비소세포폐암 중 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이를 동반하는 환자비율은 연간 3.6%(7700명)로 집계되고 있다. 폐암을 제외한 다른 암종에서 EGFR 및 HER2 엑손 20 돌연변이의 발생빈도는 연간 0.6%(8400명)로 알려졌다. 포지오티닙은 2015년 기술수출 이후 다양한 임상시험을 진행하면서 시장 가치를 높여나가고 있다. 지난해 11월에는 비소세포폐암 EGFR 이외 HER2 엑손 20 돌연변이로 피험자 대상을 확장한 2상임상에 착수했고, 올해 초에는 유방암 환자를 대상으로 포지오티닙과 캐싸일라(T-DM1)를 병용 투여하는 임상시험을 시작했다. 최근에는 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자에 대한 1차치료 가능성을 평가하기 위한 확장 연구를 시작했다고 밝힌 바 있다. 항암제 개발 과정에서 유효성 만큼이나 중요한 요소인 이상반응 문제는 아직까지 확인되지 않은 상태다. 중간 분석 결과 전체 환자의 56%(63명 중 35명)가 3/4등급 이상의 이상반응을 호소했다. 발진(34.9%), 설사(17.5%), 손톱주위염(9.5%) 등이 흔한 증상으로 보고됐다. 투약관련 이상반응으로 인해 용량을 16mg보다 낮춘 환자는 60%(38명), 치료를 중단한 환자는 3%(2명)였다. 헤이맥 교수는 "EGFR 관련 독성반응이 확인됐지만 관리 가능한 수준이었다. 이번 중간분석 결과를 토대로 EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 환자에 대한 포지오티닙의 2상임상 디자인을 변경하고, 1차치료제 코호트를 추가했다"며 "EGFR 및 HER2 엑손 20 변이 비소세포폐암 환자를 위한 새로운 옵션이 될 것으로 기대한다"고 강조했다.