[데일리팜=안경진 기자] 유한양행이 기술수출한 폐암 신약 '레이저티닙'의 임상연구 결과가 종양학 분야 권위있는 국제학술지에 게재됐다. 유한양행은 3일(현지시각) 란셋온콜로지(The Lancet Oncology) 온라인판에 지난 2017년 2월부터 2018년 5월까지 모집된 T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 127명을 대상으로 레이저티닙의 유효성과 안전성을 평가한 1/2상 임상결과를 발표했다고 4일 밝혔다. 란셋 온콜로지는 논문인용지수(IF) 35.4로, 학계 영향력이 높다. 국내 기업이 개발한 신약의 초기 임상 결과가 란셋온콜로지에 채택된 것은 이번이 처음이다. 논문에 따르면 T790M 돌연변이 양성으로 레이저티닙을 투여했을 때 종양 크기가 30% 이상 감소한 환자 비율(ORR)은 57%로 집계됐다. 그 중 120mg 이상의 고용량을 투여받은 환자는 반응률이 60%까지 높아졌다. 종양이 완전히 사라졌음을 의미하는 완전 관해에 도달한 환자도 3명으로 확인됐다. 레이저티닙 투여 이후 암이 추가로 진행되지 않거나 사망에 이르지 않는 기간을 의미하는 무진행생존기간(PFS)의 중앙값은 9.7개월이었다. 그 중 120mg 이상을 투여한 환자는 PFS가 12.3개월까지 길어졌다. 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 여드름을 포함한 발진과 가려움증으로, 각각 30%와 27%의 비율을 보였다. 3등급 이상의 이상반응 발생률은 16%였는데, 레이저티닙 투여와 연관성이 있다고 보여지는 3등급 이상의 이상반응은 3% 수준으로 나타났다. 이번 논문의 제1저자인 삼성서울병원 안명주 교수는 "레이저티닙의 초기 임상 연구는 국내 연구자들만으로 단시간 내에 성공적으로 시행됐다. 결과 또한 고무적이었다"라며 "종양학 연구분야에서 권위있는 학술지인 란셋 온콜로지에 국내 초기 개발 신약의 임상 결과가 처음 게재됐다는 점에서 의미가 크다"라고 평가했다. 논문의 교신 저자인 연세암병원 조병철 교수는 "이번 논문이 레이저티닙 글로벌 임상3상의 교두보가 될 것이다. 레이저티닙이 향후 전 세계 폐암 환자들을 위한 새로운 치료옵션으로 개발될 것으로 기대된다"라고 소감을 밝혔다. 레이저티닙은 EGFR(상피세포성장인자수용체) 유전자에 T790M 돌연변이가 생긴 국소진행 또는 전이성 비소세포폐환자에게 투여되는 3세대 표적항암제다. 유한양행은 지난해 11월 얀센 바이오텍과 기술이전 계약을 체결하면서 반환의무가 없는 계약금 5000만달러(약 550억원)를 취득하고, 개발, 상업화까지 단계별기술료(마일스톤)로 최대 12억500만달러를 보장받았다. 유한양행은 현재 국내 2상임상시험의 환자 모집을 완료하고 연구를 진행 중이다. 지난 5월말에는 미국식품의약국(FDA)으로부터 미국 폐암 환자에 대한 1상 임상시험신청(IND)을 승인 받았다.

[데일리팜=김진구 기자] 라니티딘의 불안정성 문제가 예전부터 끊임없이 학계에서 제기됐던 것으로 나타났다. 국내 연구진도 간접적으로 라니티딘의 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)' 위험성을 포함한 연구결과를 발표한 것으로 확인됐다. 보건당국이 선제적으로 라니티딘의 불순물 위험에 대처할 기회를 놓친 것 아니냐는 비판이 불가피할 전망이다. 3일 관련 업계에 따르면 라니티딘 제제의 불안정성과 NDMA 위험은 오래 전부터 학계에서 제기된 것으로 전해진다. 특히, 국내 연구진도 라니티딘 관련 논문을 발표했던 것으로 확인된다. 한국과학기술연구원(KIST) 주도로 진행된 이 연구는 지난해 8월 발표됐다. 발사르탄 논란이 한창이던 때다. 논문은 '아질산염 이온이 라니티딘의 염소화 과정에서 NDMA의 형성을 완화한다(Nitrite ion mitigates the formation of NDMA during chloramination of ranitidine)'는 내용이다. 제약 분야가 아닌 환경과학 분야 논문이다. 그럼에도 이들은 '라니티딘이 염소화 과정에서 쉽게 NDMA를 형성한다'는 사실을 전제로 논문을 작성했다. 연구진은 "라니티딘은 NDMA의 중요한 '아민류 전구체(amine precursor)"라며 "최대 90%의 반응률로 모노클로라민(NH2Cl, 염소계 이온)과 만나 NDMA를 생성한다"고 설명했다. 한 국내 유기화학 전문가는 데일리팜과의 통화에서 "라니티딘이 NDMA 생성에 영향을 끼치는 대표적인 물질로 학계에선 이미 알려져 있다"며 "특히 라니티딘은 염소와의 반응에 취약한데, 인체에 들어가면 세포 속 염소이온과 반응해 NDMA를 생성할 수 있다"고 말했다. 이에 앞서 지난 2016년에는 미국 스탠포드대 연구진이 건강한 성인남녀 5명을 대상으로 진행한 연구결과를 발표하기도 했다. 라니티딘 150mg을 복용한 뒤 소변의 NDMA 농도가 400배나 증가했다는 내용이다. 이 연구결과는 발암물질 관련 학술지인 'Carcinogenesis'에 실렸다. 올해 2월 제약·생의약 관련 학술지인 'Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis'에 실린 논문에서도 비슷한 언급을 한다. '발사르탄과 기타 약물의 NDMA 불순물(NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products)'이란 제목의 이 논문에선 "얼마 전 발사르탄에서 NDMA가 검출됐다. 여러 과학논문은 이미 몇 년 전부터 NDMA를 다른 여러 약물의 불순물로 보고하고, 명백한 위험을 강조한 바 있다"고 설명하고 있다. 이밖에도 항히스타민제와 기침·감기약, 항생제 등을 대상으로 NDMA와의 연관성을 살피는 논문이 다수 검색된다. 이런 라니티딘 사태뿐 아니라 발사르탄 사태 전부터도 의약품 NDMA와 관련한 경고가 꾸준히 이어졌다는 증거다. 식약처는 지난해 발사르탄 NDMA 검출 이후 유사 고혈압약 성분을 점검했지만 다른 약물을 추가 조사하진 않았다. 학계에서 꾸준히 라니티딘의 NDMA 생성 위험성을 경고했음에도, 라니티딘에 대한 점검은 지난 14일 FDA 발표 이후 착수했다는 얘기가 된다. 실제 식약처는 지난달 26일 브리핑에서 "미국 FDA의 발표 이후, 수입·제조·유통 중인 라니티딘 성분 원료의약품을 수거·검사했다"고 밝힌 바 있다. 국회와 시민단체를 중심으로 "식약처가 선제적 대응에 실패했다"는 비판이 제기되는 이유다. 김명연 자유한국당 의원은 지난 1일 대한의사협회와의 공동 기자회견을 통해 "식약처가 선제적 대응에 실패하고 뒷북행정을 반복하고 있다"고 비판한 바 있다. 그는 "환자 150만 명에게 처방되는 다빈도 의약품의 위험성을 식약처 스스로 먼저 알아내려는 노력 없이, 오직 미국·유럽의 발표결과에 따라 뒤늦게 조사에 나섰다"며 "위험성을 인지한 뒤로도 대처를 중구난방으로 하며 혼란을 야기했다"고 목소리를 높였다. 같은 날 건강세상네트워크 역시 논평을 통해 "발사르탄 사태와 인보사 사태, 이번 라니티딘 사태까지 식약처는 항상 EMA와 FDA의 발표를 듣고 뒤늦게 대처했다"며 "왜 식약처는 의약품 안전 이슈에 선제 대응하지 못하는가"라고 질타했다.

[데일리팜=안경진 기자] 한미약품이 사노피에 기술수출한 당뇨병 신약 '에페글레나타이드'가 개발 순항을 나타냈다. 기술수출 이후 가장 먼저 3상 단계에 진입한 임상연구가 2년 여만에 환자모집을 완료했다. 진행 중인 총 5건의 3상임상시험 중 2건이 목표피험자수를 채우면서 상업화에 가까워졌다. ◆에페글레나타이드 3상임상 5건 동시 가동...2건은 환자모집 완료 미국 국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트 클리니컬트라이얼즈(Clinical Trials)에 따르면 사노피는 최근 에페글레나타이드의 3상임상시험 1건에 대한 환자모집을 완료했다. 사노피가 에페글레나타이드의 개발 계획을 결정한 후 가장 먼저 착수한 3상임상이다. 사노피는 2017년 말 식이요법과 운동으로 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 400명 모집을 목표로, 에페글레나타이드와 위약을 비교하는 3상임상(AMPLITUDE-M)을 시작했다. 사노피는 미국과 독일, 폴란드, 우크라이나, 영국 등 56개 임상참여기관에서 피험자 386명이 등록됐음을 확인하고, 지난달 23일 임상 단계를 '환자모집 완료(Active, not recruiting)' 상태로 수정했다. 종료시험은 2020년 9월로 당초 예상보다 한달 늦춰진 것으로 확인된다. 사노피 주도로 진행 중인 에페글레나타이드의 3상임상시험 5건 중 2건이 환자모집을 마치면서 개발 진척을 나타낸 셈이다. 에페글레나타이드의 핵심임상으로 꼽히는 심혈관계 영향 평가연구(AMPLITUDE-O)는 지난 6월 4076명이 등록되면서 모집규모를 초과했다. ◆GLP-1 당뇨시장 변수 등장...에페글레나타이드 3상 진행속도 관건 에페글레나타이드는 지난 2015년 한미약품이 사노피에 기술수출한 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료제다. 한미약품 기반 기술인 '랩스커버리'를 적용해 투여주기를 주 1회에서 최장 월 1회까지 연장했다. 랩스커버리는 바이오의약품의 짧은 반감기를 늘려 투여 횟수와 투여량을 감소시키는 기술이다. 부작용은 줄이고 효능은 개선하는 효과를 나타낸다. 사노피는 최근 에페글레나타이드 개발 속도를 높이는 모습이다. 지난 8월에는 에페글레나타이드 관련 3상임상시험 2건의 환자모집을 시작했다. 제2형 당뇨병 환자 대상으로 에페글레나타이드와 기저인슐린을 병용 투여하는 임상3상(AMPLITUDE-L)과 메트포르민 단독 또는 메트포르민+설포닐우레아 병용투여 후에도 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 에페글레나타이드를 추가하는 3상임상연구(AMPLITUDE-S)다. 두 연구 모두 2021년 종료 계획으로, 목표피험자수를 합치면 1000명이 넘는다. 업계에서는 에페글레나타이드 3상임상 진행속도가 사노피의 개발지속성을 좌우할 수 있다는 관측이 많다. 에페글레나타이드와 같은 기전으로 작용하는 GLP-1 유사체 계열 당뇨병 치료시장의 경쟁구도가 갈수록 치열해지고 있다는 배경에서다. 현재 글로벌 GLP-1 유사체 시장에는 주1회 투여하는 제품 2가지가 판매 중인데, 최근 하루 한번 경구 복용하는 정제 형태의 신약(리벨서스)이 미국식품의약국(FDA) 시판허가를 받고 발매가 임박했다. 기존에 발매 중이던 피하주사 제형과 비교해 어느 정도 가격대로 판매될지 여부가 시장점유율에 중요한 영향을 미칠 것이란 분석이 제기된다.

[데일리팜=노병철 기자] 대웅제약(대표 전승호)이 비임상 및 연구자 임상 시험을 통해 자체개발 보툴리눔톡신 제제 나보타의 뛰어난‘역가지속력’을 입증했다고 1일 밝혔다. 해당 연구는 나보타를 포함한 국내외 4개 보툴리눔톡신 제품의 ‘희석 후, 역가(Potency) 유지능력’을 시험한 비임상연구로, 중앙대 의과대학 박귀영 교수와 대웅제약 연구팀의 공동연구로 진행됐다. 역가란 의약품의 효능& 8729;효과의 강도를 의미하며, 보툴리눔톡신 제품간의 상온 조건에서 역가유지 정도를 비교한 연구는 이번이 처음이다. 연구진은 국내시판 중인 4개 보툴리눔톡신 제품을 희석한 후, 12주동안 상온에서 보관 후 각 제품의 역가를 측정했다. 희석 직후 측정한 값과 상온 보관 12주 후 측정한 값의 차이를 계산하여, 각 제품의 역가 유지 능력을 비교했다. 연구결과, 기준치(희석직후측정치) 대비 상온보관 12주차 역가 차이는 나보타가 가장 낮은 수치를 나타내 4개 제품 중 나보타의역 가 지속력이 가장 뛰어남이 입증됐다. 또한 시간이 지남에 따른 역가 감소 정도를 확인하기 위해 희석 후 2주, 4주, 8주, 12주차에 각 제품의 역가를 측정하여 통계분석을 진행했다. 그 결과, 나보타의 그래프 기울기가 가장 완만함을 보이며 안정적으로 역가를 유지함을 확인했다. 한편 박귀영 교수 및 예미원 피부과 윤춘식 원장이 진행한 연구자임상에서는제품 희석 후 일정기간 동안 냉장 보관 시에도 나보타의 효과와 안전성이 지속적으로 유지됨을 확인했다. 해당 연구는 제품 용해 후 냉장 보관 시에도 효과가 유지되는지를 알아보기 위한 목적으로 시행됐다. 희석 직후 투여했을 때와 냉장 보관 후 일정 기간(4주, 8주, 12주)이 지난 시점에서 투여했을 때의 이마주름개선 효과를 직접 비교하기 위해 시험 대상자의 이마 부위를 반으로 나누어 투여하는 안면분할연구(Split-Face study)를 진행했다. 평가항목으로 이마주름 척도인 FLGS(Forehead Lines Static/Dynamic Grading Scale, 0=주름없음, 1=약간있음,2=경증, 3= 중등도있음, 4=중증)를 사용했으며, 투여 시점 이후 24주까지 FLGS 평가와 시험 대상자의 만족도평가(5점 척도, 1점= 매우불만족~5점= 매우만족)를 함께 시행했다. 평가결과, 희석 직후 투여했을 때와 냉장보관(4주, 8주, 12주)이후 투여했을 때,FLGS 평가 결과의 차이는 없는 것으로 나타났다. 또한 환자 만족도 결과에서도 희석 후 투여 시점에 따른 차이가 없는 것으로 나타났으며, 약물 관련 심각한 이상사례는 보고되지 않았다. 해당 연구 결과는 SCI급 국제학술지인 ‘더마톨로직서저리 저널(Dermatologic Surgery Journal)’ 7, 8월호에 각각 게재된 바 있다. 박성수 대웅제약 나보타사업본부장은 ”이번 연구는 나보타의 우수한 제품력을 역가 유지 등의 안정성 측면에서 새롭게 조명했다는 점에서 의미가 있다”며 “앞으로도 활발한 연구활동을 통해 나보타의 차별화된 가치를 과학적으로 입증하여, 의료진과 환자들에게 더욱 신뢰받는 브랜드로거듭날 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.

[데일리팜=김진구 기자] 이번 라니티딘 사태는 여러모로 지난해 발사르탄 사태를 떠올리게 한다. 검출된 불순물이 'N-니트로소디메틸아민(NDMA)'로 같기 때문이다. 이로 인한 업계 영향이 적지 않다는 점도 데자뷔를 느끼게 한다. 그러나 NDMA가 검출됐다는 것을 제외하곤 너무도 다른 사안이다. 원인부터 식품의약품안전처의 조치, 그리고 업계에 미치는 영향까지 발사르탄과 라니티딘은 전혀 다른 길을 걷고 있다. 제2의 발사르탄 사태가 아닌 새로운 '라니티딘 스캔들'인 셈이다. ◆원인 = NDMA가 검출됐다는 사실은 같다. 그러나 어떻게 NDMA가 검출됐는지 과정은 다르다. 발사르탄의 경우 원인이 명확하다. 중국 제지앙화하이를 비롯한 일부 제조소가 직접적인 원인으로 작용했다. 식품의약품안전체는 발사르탄 NDMA 검출의 원인을 "제조 과정에서 화학반응을 일으키면서"로 설명했다. 발사르탄을 제조할 때 주요 중간체인 '비페닐테트라졸'을 만들어야 하는데, 이때 사용하는 용매가 문제가 됐다는 설명이다. '디메틸포름아미드(DMA)'라는 용매인데, 이를 이용해 비페닐테트라졸을 우선 만들고 '아질산염(Nitrite)'이란 시약으로 급랭시키는 과정에서 NDMA가 생성됐다고 식약처는 설명했다. 즉, 원인물질 둘 다 원료가 아닌 용매·시약으로 사용됐던 것이다. 라니티딘은 다르다. 식약처는 "물질 자체가 불안정하다"고 추정하고 있다. 발사르탄과 마찬가지로 제조과정에서 NDMA가 나왔을 수도 있지만, 보관과정에서 자연 생성됐을 가능성에 식약처는 더 무게를 두고 있다. 구체적으로는 라니티딘의 분자구조를 살펴봐야 한다. 식약처에 따르면 라니티딘은 분자구조의 양 끝단에 두 원인 물질, 즉 아질산염(N)과 디메틸아민기(DMA)가 있다. 물질 자체에 문제가 될 두 재료가 혼입돼 있는 것이다. 물질이 안정을 찾아가는 과정에서 자연스럽게 NDMA로 합성됐을 가능성이 크다고 식약처는 설명한다. 식약처 관계자는 "라니티딘은 실온에서 14일 정도가 지나면 분해되기 시작한다"며 "베리에이션이 굉장히 크게 나타날 수 있는 물질"이라고 말했다. 결론적으로 발사르탄의 경우 제조공정에서 특별한 조건이 만족할 때만 NDMA가 생성되는 반면, 라니티딘의 경우 자연발생 가능성이 크다는 것이다. ◆NDMA의 위험성 = 원인은 다르지만 근본적인 공통점도 있다. 검출된 불순물이 NDMA라는 점이다. NDMA는 국제암연구소(IARC)가 지정한 인체발암추정물질 2A 등급에 속한다. 2A 등급은 '인체발암 가능성은 충분히 증거가 없지만, 동물실험에서 증거가 발견된 물질'로 정의된다. 같은 2A 등급으로는 ▲튀긴 음식 ▲이발·미용직(파마약 등의 원인) ▲말라리아 ▲교대근무(수면장애) ▲아크릴아미드 ▲아드리아마이신 ▲안드로겐스테로이드 등이 있다. 발사르탄 사태의 경우 결국엔 인체에 미치는 영향이 '무시할 만한 수준'으로 뒤늦게 밝혀진 바 있다. 식약처는 지난해 12월 NDMA가 검출된 화하이 발사르탄 사용 완제의약품을 실제로 복용한 환자의 개인별 복용량과 복용기간을 토대로 조사한 결과 추가로 암이 발생할 가능성은 무시할 만한 정도의 매우 낮은 수준으로 나타났다"라고 밝혔다. 식약처는 "복용환자 10만명 중 약 0.5명이 전 생애동안 평균 암발생률에 더해 추가로 암이 발생할 가능성이 있는 것으로 계산됐지만 국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인 기준(10만명 중 1명 이하) 보다 위해 우려는 매우 낮은 수준으로 확인됐다"라고 설명했다. 미국 식품의약국(FDA) 역시 지난 8월 "니트로사민계 불순물 함유 ARB를 복용한 환자가 암에 걸릴 가능성은 당초 발표된 예상치보다 낮다"고 재확인했다. ◆기준치 = 제약업계는 NDMA의 기준치가 다른 점에 불만을 제기한다. 식약처는 발사르탄의 경우 0.3ppm, 라니티딘의 경우 0.16ppm을 기준으로 각각 정했다. 두 기준치를 정한 배경으로 식약처는 똑같이 "국제의약품규제조화위원회(ICH) 가이드라인을 기준으로, 전문가 협의를 거쳐 기준을 결정했다"고 설명하고 있다. 가이드라인은 같은데 전문가 협의 과정에서 서로 다른 기준치가 제시된 것이다. 식약처의 계산 과정을 보면 이렇다. 발사르탄의 경우 1일 최대용량을 320mg으로 놓고, 평생 복용할 경우로 계산했다. 라니티딘도 마찬가지다. 1일 최대용량으로 평생 복용하는 것을 전제로 했다. 다만, 최대용량은 600mg으로 발사르탄보다 약 2배 많다. 결국 기준치가 2배가량 차이 나는 것은 이 최대용량의 차이에서 기인한다. 그러나 업계에선 지나치게 보수적인 계산이라고 비판한다. 발사르탄의 경우 만성질환 치료제로 평생 복용하는 것으로 계산하는 것이 맞지만, 라니티딘은 길어야 한 달 복용에 그치기 때문이다. 실제 라니티딘을 '최대용량'으로 '평생' 복용할 가능성은 현실성이 떨어진다는 것이 업계 내외의 공통된 의견이다. ◆업계 영향 = 발사르탄 사태는 공동생동 폐지와 제네릭 가격인하라는 나비효과를 촉발했다. 그럼에도 업계는 이번 라니티딘 사태가 앞으로 더 큰 후폭풍을 몰고 올 것으로 내다본다. 단순히 매출타격뿐 아니라, NDMA를 비롯한 불순물 전반에 대한 공포심을 자극했다는 분석이다. 발사르탄의 경우 단발성 사태로 보는 해석이 대부분이었다. 그러나 불과 1년 만에 같은 불순물이 검출되면서 업계는 NDMA의 공포에 휩싸이게 됐다. 이번 라니티딘 사태에서 물질 자체의 불안정성이 주요 원인으로 지목된 만큼, 앞으로 같은 사태의 반복을 우려하는 목소리가 크다. 업계에서 NDMA와 관련한 표준화된 검출방법을 요구하는 이유도 여기서 기인한다. 무슨 물질에서 언제 어떻게 NDMA가 검출될지 모르는 상황이다. 표준화된 검출방법 없이는 앞으로도 속수무책으로 판매정지 혹은 퇴출 조치를 울며 겨자 먹기로 받아들일 수밖에 없다. 이에 대해 식약처는 "예상치 못하게 불순물 NDMA가 검출될 수 있는 성분을 조사하고 목록화하겠다"며 "NDMA 발생가능성이 높은 순서를 선정해 해당 성분을 사용한 원료를 수거·검사하는 등 사전예방 조치를 강화하겠다"고 밝혔다. 다만, 이와 관련한 구체적인 일정은 아직 공개되지 않았다.

[데일리팜=정혜진 기자] 부광약품이 싱가포르 바이오제약사와 손잡고 면역항암제 개발에 적극 나선다. 부광약품은 싱가포르에 본사를 둔 바이오 제약사 아슬란 파마슈티컬과 조인트벤처 설립을 위한 파트너십 계약을 체결하고 500만 달러를 투자한다고 30일 밝혔다. 이번 계약은 아슬란의 초기 파이프라인 아릴탄화수소수용체(이하 AhR) 길항제를 기반으로 한 별도 법인 '재규어 테라퓨틱스'(JAGUAHR THERAPEUTICS, 이하 재규어)를 싱가포르에 설립하는 내용이다. 아슬란은 공동 연구자 마크 그래험(Mark Graham) 박사가 개발한 AhR 기술에 대한 모든 글로벌 권한을 재규어에 이전하고, 부광약품은 새로운 면역항암제 신약후보물질 발굴과 신약개발에 총 500만 달러(한화 약 60억원)를 2회에 걸쳐 투자할 예정이다. 아슬란 파마슈티컬(ASLAN Pharmaceutical, 이하 아슬란)은 임상 단계 면역항암제 개발에 중점을 둔 바이오 제약사로, 아시아에서 널리 퍼진 암종 및 미국과 유럽에서 희귀 암종 치료제 개발을 목표로 하고 있으며, 현재 3가지 항암제 신약후보 물질에 대한 임상 포트폴리오를 보유하고 있다. 아슬란의 대표이사 칼 퍼스(Carl Firth) 박사는 "재규어 법인 설립은 면역항암제의 새로운 영역으로 AhR 길항제가 대두되는 현시점에 AhR 길항제 기술의 가치를 알리고, 개발을 촉진시키는 중요한 단계가 될 것"이라고 강조했다. 이어 "부광약품은 신약개발에 있어서 뛰어난 실력을 보유한 회사로, 이번 조인트벤처 설립을 통해 신약 개발을 빠르게 진행할 수 있고 향후 새로운 임상 단계의 신약후보물질을 통해 아슬란의 파이프라인을 풍부하게 할 수 있을 것"이라고 설명했다. 부광약품 대표이사 유희원 박사는 "부광약품은 R&D 분야에서 많은 강점을 보유하고 있으며, 이번 계약도 부광약품의 R&D 파이프라인을 강화하고 미충족 수요가 있는 질환에 유망한 기술을 초기에 확보하는 전략"이라며 "이번 AhR 길항제 개발을 통해 부광약품이 공식적으로 면역항암제 신약 개발에 합류하게 된 것"이라고 밝혔다. 부광약품 측은 'AhR'가 면역계의 주요 조절 인자로 작용하는 약물 전사 가능 인자로, 효소 IDO1, IDO2 및 TDO는 다수의 종양 유형에서 과발현돼있고 종양 미세 환경(TME)에서 트립토판을 키누레닌 (KYN)으로 이화시키는 작용을 한다고 설명했다. 이화된 KYN는 수지상 세포 및 매개성 T- 세포로 활발히 수송되어 종양세포 검출 및 사멸에 동원되며, 이들 세포 내 AhR이 이들을 조절성 T 세포 및 내인성 수지상 세포로 전환시켜 면역계를 억제하고 종양 세포가 공격받는 것을 방지하는 역할을 한다.

[데일리팜=천승현 기자] 셀트리온은 지난 29일(현지시각) 스페인 바르셀로나에서 개최된 2019 유럽종양학회(ESMO)에서 항암제 ‘허쥬마’의 3년 장기임상결과를 발표했다고 30일 밝혔다. 허쥬마는 유방암과 위암치료제로 사용되는 ‘허셉틴’의 바이오시밀러 제품이다. 허셉틴은 제넨텍이 개발하고 로슈가 판매 중인 제품으로 연간 글로벌 시장에서 8조원 이상의 매출을 올린다. 이번 허쥬마 임상은 2014년 8월부터 전 세계 22개국에서 HER2 과발현 조기유방암 환자 549명을 대상으로 진행됐다. 2015년 10월 마지막으로 등록한 조기유방암 임상 환자를 기준으로 3년간의 장기 임상 결과가 발표된 것은 이번이 처음이라는 게 회사 측 설명이다. 임상에서는 환자들을 두 집단으로 나눠 허쥬마와 오리지널의약품을 수술 전 병용요법으로 3주 간격으로 총 8회, 수술 후 단독요법으로 3주 간격으로 최대 10회 투여했다. 이후 수술 시 조직 검사를 통해 두 집단의 유방 및 액와림프절 종양이 완전히 없어졌음을 뜻하는 병리학적 완전관해율(PCR, Total Pathological Complete Response Rate)을 비교했다. 연구 결과 허쥬마 투여군의 pCR은 46.8%, 오리지널의약품 pCR은 50.4%로 나타났다. 회사 측은 “미국 식품의약국(FDA)과 유럽 의약품청(EMA)에서 요구하는 비율검증과 차이검증 조건을 모두 만족함으로써 허쥬마와 오리지널의약품의 효능이 동등함을 입증했다”라고 설명했다. 허쥬마와 오리지널의약품을 1년간 투약을 포함해 환자별로 최소 3년 동안의 추이를 확인한 결과 전체생존율(OS)은 허쥬마 투여군(95%)과 오리지널 의약품 투여군(94%)이 유사했다. 무병생존율(DFS)은 허쥬마와 오리지널의약품군 모두 82%로, pCR로 입증된 효능이 장기적으로도 차이가 없는 것으로 확인됐다. 유해사례 발현율과 심독성 발현율에서도 두 집단이 유사한 것으로 나타나 장기 안전성에서도 차이를 보이지 않았다. 허쥬마 임상 논문의 주 저자인 영국 임페리얼 컬리지 런던의 저스틴 스테빙 교수는 “이번 임상결과 발표는 허쥬마가 HER2 과발현 조기유방암 환자에게 효과적인 치료제가 되는 동시에 의료진에게도 바이오시밀러 처방의 동기를 부여하는 계기가 될 것"이라고 말했다. 셀트리온 관계자는 "이번 허쥬마 3년 장기 임상결과 발표는 경쟁사에서는 찾아볼 수 없는 이례적인 것"이라며 "전 세계 22개 국가에서 500여명이 넘는 임상환자를 대상으로 다 년간 진행된 임상 데이터는 그 자체로도 학술적 의미가 크다“라고 설명했다.

[데일리팜=안경진 기자] 브릿지바이오테라퓨틱스(대표 이정규)가 베링거인겔하임에 기술수출한 희귀질환치료제의 임상 데이터를 지난 29일(현지시각) 스페인 마드리드에서 열린 유럽호흡기학회 연례학술대회(ERS 2019)에서 소개했다. 특발성폐섬유증(IPF) 치료제로 개발 중인 오토택신 저해제 BBT-877의 임상1상 결과다. 이번 포스터 발표에는 건강한 성인 자원자 80명을 대상으로 BBT-877의 약동·약력학(PK·PD) 특성과 안전성을 분석한 결과가 포함됐다. 연구진은 BBT-877 투여용량에 따라 각각 5개의 단일용량상승시험군(50-800mg)과 다중용량상승시험군(200-800mg)으로 나눠 1상임상을 진행했다. 다중용량상승시험은 3개 코호트에게는 14일간 1일 1회 용법(200-800mg)을 지속 투여하고, 2개 코호트에게는 각각 100mg과 200mg을 1일 2회 용법으로 투여하는 방식이다. 약동학적 분석 결과 BBT-877의 혈중약물농도과 혈중약물의 최고농도(Cmax), 약물농도곡선하면적(AUC)과 같은 지표가 단일용량상승시험군과 다중용량상승시험군 모두에서 용량에 비례해 증가했다. 모든 용량군에서 전신 노출량이 소실되는 반감기는 12시간으로 관찰됐다. 또한 약력학적 분석 결과 약물 효력의 바이오마커로 사용되는 리소포스파티드산(LPA)에 대한 저해능이 전 코호트에서 용량에 비례해 증가하는 경향을 보였다. 단일용량상승시험에서 400mg 이상을 투여받은 코호트는 24시간 동안 LPA가 80% 이상 저해됐고, 100mg과 200mg을 1일 2회 용법으로 투약받은 다중용량상승시험의 2개 코호트에서는 LPA 저해도가 최대 90%에 이른 것으로 확인됐다. 심전도, 활력징후, 혈액 및 생화학적 검사, 요검사 등을 살펴본 결과, BBT-877을 투여받은 코호트에서 임상적으로 의미있는 이상반응은 발견되지 않았고, BBT-877에 대한 내약성을 나타냈다는 설명이다. 이광희 브릿지바이오테라퓨틱스 중개연구 총괄 부사장은 "전임상 결과 BBT-877의 효능이 경쟁약물 대비 우월한 것으로 입증됐다. 이번 1상임상을 통해 우수한 약동, 약력학 프로파일과 내약성을 확인했다"며 "베링거인겔하임의 BBT-877 개발 프로그램이 더욱 속도를 내도록 힘쓰겠다"고 말했다. 베링거인겔하임에서 염증질환사업부 임상을 총괄하는 키 테츨라프(Kay Tetzlaff) 부사장은 "브릿지바이오테라퓨틱스의 BBT-877 임상1상 결과는 고무적이다. 섬유화 간질성 폐질환 환자들에게 혁신적인 치료 옵션을 제공하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대한다"고 전했다. BBT-877는 브릿지바이오테라퓨틱스가 지난 7월 독일 베링거인겔하임에 기술이전한 신약후보물질이다. 당시 브릿지바이오테라퓨틱스는 계약금과 단기 단계별 기술료(마일스톤)로 4500만유로(한화 약 600억원)를 수령하는 조건에 합의했다. 임상개발, 허가 및 판매 마일스톤으로는 최대 11억유로(약 1조4600억원)를 보장받았다. 제품 출시 이후에는 최대 두자릿수의 경상기술료(로열티)를 받는 조건이다. 임상1상 이후의 개발 과정은 베링거인겔하임이 주도하게 된다. 브릿지바이오테라퓨틱스는 현재 BBT-877의 장기 투약을 고려한 추가 독성시험을 진행하고 있다. 2020년 1분기 종료 목표로, 2020년 중반경 BBT-877의 다국가 임상2상을 추진한다는 계획이다. 착수될 것으로 기대된다. 한편, 브릿지바이오테라퓨틱스는 지난 7월, 베링거인겔하임과 BBT-877에 대한 기술이전 계약을 체결했다. 해당 계약에 따라, 임상 1상 이후의 개발 과정은 베링거인겔하임이 주도하게 된다.

[데일리팜=안경진 기자] JW중외제약이 1년만에 또 다시 신약 기술이전 성과를 냈다. 지난해 아토피피부염 치료제에 이어 통풍치료제 기술을 해외 시장에 수출했다. 2건의 기술수출로 작년 영업이익보다 많은 계약금을 확보했다. 1983년 종합연구소 설립 이후 혁신신약(First-in-Class) 개발과 자체 플랫폼기술 확보에 집중하는 전략이 연구개발(R&D) 결실로 이어지고 있다는 평가다. ▲JW중외, 중국 제약사와 통풍치료제 기술이전 계약 27일 JW중외제약은 중국 심시어 그룹 계열사인 난징심시어동유안파마슈티컬(Nanjing Simcere Dongyuan Pharmaceutical)과 통풍치료제 'URC102'의 기술수출 계약을 체결했다고 밝혔다. 홍콩, 마카오를 포함한 중국 시장에서 URC102의 독점 개발과 상업화 권리를 심시어 그룹에 넘기는 조건이다. JW중외제약은 이번 계약으로 반환의무가 없는 계약금(upfront fee) 5백만달러(약 60억원)를 확보했다. 총 계약규모는 7000만달러(840억원)다. 임상개발과 허가, 상업화, 판매 등 단계별 마일스톤으로 최대 6500만달러를 보장받았다. 제품 출시 이후 심시어의 순매출액에 따라 10% 이상의 로열티를 받게 된다. 중국을 제외한 나머지 국가에 대한 URC102 권리는 JW중외제약 소유다. URC102는 JW중외제약이 일본 쥬가이 제약과 공동개발한 개량형 통풍치료제다. 요산 전달체인 hURAT1을 선택적으로 억제해 요산배출을 촉진시키는 작용기전으로, 통풍 환자의 약 90%를 차지하는 배출저하형 환자에 효과를 나타낸다. JW중외제약은 총 140명의 통풍 환자들을 대상으로 진행한 임상2a상을 통해 혈중 요산수치 감소효과와 안전성을 입증했다. 현재 국내에서 임상2b상을 진행 중이다. ▲파트너사와 함께 중국 통풍시장 개척·추가계약 추진 투트랙전략 업계에선 중국 통풍시장의 성장성이 높다는 점에서 이번 계약에 큰 의미를 부여한다. 새로운 기전의 혁신신약은 아니지만 기존 치료제의 부작용을 개선한 장점을 기반으로 중국 이외 지역에서 추가 계약 가능성이 높다는 평가다. 글로벌 시장조사기관인 그랜드뷰리서치(Grand View Research)는 전 세계 통풍 치료제 시장을 약 3조원 규모로 집계하고, 2025년경 83억달러(10조원)까지 커질 것이란 전망을 내놨다. 기존 배출저하형 통풍치료제들이 부작용 문제로 미충족수요(unmet needs)가 높았다는 점은 이 같은 전망에 설득력을 더한다. 중국은 통풍치료제의 성장성이 높다고 평가받는 시장이다. 아이큐비아에 따르면 2017년 기준 중국 통풍치료제 시장규모는 1억514만달러로 글로벌 시장(26억6811만달러)의 4%에 불과했다. 중국 통풍 환자수가 1400만명으로 전 세계 통풍 환자(약 3500만명)의 약 40% 비중을 차지한다는 점을 고려할 때, 향후 시장확대 여력이 매우 크다는 분석이다. 심시어그룹은 종양, 신경, 염증·면역질환 분야에서 중개의학과 혁신신약 연구센터를 보유하고 있는 R&D 중심의 제약기업이다. 우수한 마케팅 역량을 토대로 중국에서 자체 개발 제품의 높은 시장점유율 확보한 것으로 알려졌다. JW중외제약은 현지 파트너사와 협력을 통해 중국 통풍시장을 개척하고 다른 국가에 대한 대규모 기술수출을 추진한다는 포부다. 이성열 JW중외제약 개발본부장은 "잠재적 성장성을 고려해 중국을 1차 타깃으로 선정하고 전략적 기술 제휴 사업을 전개했다. 글로벌 통풍 치료제 시장은 급성장하는 추세로, 안전하고 효과적인 신약에 대한 수요가 높다"며 "이번 거래를 계기로 URC102의 글로벌 진출 기회를 더욱 다각적으로 모색할 방침이다"라고 설명했다. ▲1년새 글로벌 기술이전 2건 성사...계약금 수익 영업이익 초과 이번 계약은 JW중외제약이 지난해 아토피피부염 치료제 기술수출 이후 1년만에 또다른 신약으로 기술수출을 성사시켰다는 점에서 회사 역사상 의미있는 성과로 지목된다. JW중외제약은 지난해 8월 덴마크 제약사 레오파마와 아토피피부염 치료제 'JW1601'의 기술수출 계약을 체결했다. 총 계약 규모는 4억200만달러(약 4800억원)다. JW중외제약은 전임상 단계에 도달한 'JW1601'의 한국을 제외한 전 세계 시장 독점적 개발과 상업화 권리를 넘기는 조건으로 레오파마로부터 반환의무가 없는 계약금 1700만달러를 받았다. 임상개발, 허가, 상업화, 판매 등 단계별 마일스톤으로 최대 3억8500만달러를 보장받고, 제품 출시 이후 레오파마의 순매출액에 따라 최대 두자리수 비율의 로열티를 받기로 합의했다. 총 계약규모와 계약금 모두 역대 국내 제약사들이 체결한 기술수출 계약 중 상위권이다. JW중외제약이 받은 1700만달러보다 계약금 규모가 큰 거래는 한미약품의 5개 대형 기술수출(릴리, 베링거인겔하임, 사노피, 얀센, 제넨텍)과 코오롱생명과학, 동아에스티, 한올바이오파마(로이반트) 등 정도만 꼽힌다. JW1601은 JW중외제약이 개발한 혁신신약 후보물질이다. '히스타민(histamine) H4; 수용체에 선택적으로 작용해 아토피피부염을 유발하는 면역세포의 활성과 이동을 차단하고, 가려움증을 일으키는 히스타민의 신호전달을 억제하는 이중 작용기전을 갖는다. JW중외제약은 연이은 2건의 계약으로 총 2200만달러(260억원)의 계약금을 챙겼다. JW중외제약의 지난해 영업이익 216억원보다 많은 액수다. 기술이전 2건 계약의 총 규모는 4억7200만달러(약 5700억원)에 달한다. 2건의 기술수출 신약이 모두 상업화 단계에 도달하면 JW중외제약의 작년 매출 5372억원보다 많은 수익을 거둘 수 있다는 의미다. ▲35년 뚝심 투자 결실...혁신신약 후보 10여종 보유 회사 측은 "혁신신약 연구에 집중하고, 글로벌 수준의 코어 테크놀러지 플랫폼을 비롯한 다양한 연구기술을 구축해온 결과 이 같은 성과가 가능했다"고 자평했다. JW중외제약은 지난 1983년 중앙연구소를 설립한 이후 일본 쥬가이제약과 공동으로 국내 최초 합작법인 C&C신약연구소(1992년)와 화학유전체학 전문연구기관 JW THERIAC Pharmaceutical Corp.(2000년)를 설립했다. 2009년에는 JW크레아젠을 인수하면서 수지상세포 기반 면역세포치료제 분야에 진출한 바 있다. JW중외제약 신약연구센터는 생체현상을 조절할 수 있는 단백질 구조를 모방한 2만5000여 종의 화합물 라이브러리 '주얼리(JWELRY)'와 Wnt 신호전달경로에 작용하는 화합물을 선별하는 고속스크리닝(HTS) 시스템을 보유한다. 이를 통해 Wnt 신호전달경로를 억제하거나 활성화하는 저분자 화학물질을 발굴해 항암제와 섬유증, 골관절염 등 면역질환 치료제를 개발 중이다. 최근에는 탈모, 치매, 피부·근육 재생 등 재생의학 분야로 영역을 넓혔다. 자회사인 C&C신약연구소는 '클로버(CLOVER)'란 명칭의 플랫폼을 통해 항암제, 면역질환 치료제, 줄기세포치료제 등 다양한 분야에서 9종의 신약후보물질을 발굴해냈다. 클로버는 직접 실험을 하지 않고 질환 특성에 맞는 신약후보물질을 골라내는 인공지능(AI) 기반 빅데이터 플랫폼이다. 다양한 암환자 세포주를 이용한 고효율 약물 스크리닝, 자체 개발 약물 설계 프로그램 등이 데이터베이스화돼 있기 때문에 특정 질환 특성에 맞는 신약 후보물질을 골라내고 상용화 여부를 판단할 수 있다. JW중외제약 관계자는 "회사가 보유한 플랫폼 기술을 활용해 다양한 분야 혁신신약 후보물질을 지속적으로 발굴하고 임상 관련 데이터를 확보하는 데 주력할 계획이다. 기술수출 등 글로벌 오픈 이노베이션 통해 상업화를 앞당기겠다"고 강조했다.