[데일리팜=이혜경 기자] 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 계열의 항우울제인 '파록세틴염산염수화물' 성분제제의 불순물 사태가 여전히 진행 중이다.식품의약품안전처는 24일 한독의 '한독세로자트정' 10mg과 20mg을 대상으로 불순물(N-nitroso-paroxetine) 초과 검출 우려에 따른 사전 예방적 조치로 시중 유통품에 대한 영업자 회수조치를 진행했다고 밝혔다.파록세틴 불순물은 지난 4월 한국파마의 '파마파록세틴정10mg'을 시작으로 진행됐으며, 5월 한림제약의 '파로자트정10mg'도 영업자 회수가 진행된 바 있다.파마파록세틴10mg은 지난달에도 5개 제조번호가 불순물 검출을 이유로 회수가 이뤄졌다.이번에 회수가 진행되는 한독세로자트의 경우 10mg은 제조번호 'SEFA002(2025-10-05), 'SEFB001(2026-01-02)' 등 2개 제조번호이며, 20mg은 'SXFA007(2025-10-06)', 'SXFA008(2025-10-11)', 'SXFA009(2025-11-21)', 'SXFB001(2026-01-03)', 'SXFB002(2026-02-09)', 'SXFC00(2027-11-05)', 'SXFC012(2027-12-01)', 'SXFD001(2028-02-25)' 등 8개 제조번호다.파록세틴은 우울증, 강박장애. 공황장애, 범불안장애, 외상후스트레스장애, 사회불안장애 등에 사용되는 우울증치료제다.의약품 조사기관 유비스트에 따르면 지난해 파록세틴 성분 의약품의 외래 처방 시장 규모는 101억원이다.파록세틴 성분 제제는 명인제약, 글락소스미스클라인, HK이노엔, 환인제약, 현대약품, 종근당 등에서 27개 품목이 허가를 받은 상태다.

7편: 비강분무 편두통 치료, 3세대 CGRP 수용체 길항제 자브즈프렛(Zavegepant)자브즈프렛(Zavzpret& 9415;, zav-spret, 성분명: 자베게판트, Zavegepant, 화이자)은 3세대 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 수용체 길항제로 2023년 3월 미국 FDA에서 편두통 급성치료에 승인을 받았다. 하지만 유럽 EMA에서는 아직 승인되지 않았다.편두통은 전 세계적으로 높은 유병률을 보이는 신경혈관성 질환으로, 삶의 질 저하와 함께 사회경제적 부담을 초래하는 주요 질환 중 하나이다. 이러한 편두통의 병태생리에는 다양한 신경전달물질과 경로가 관여한다. 이에 따라 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)의 중심적인 역할이 주목받고 있다.CGRP는 강력한 혈관확장 작용을 지닌 신경펩타이드로, 삼차신경혈관계(trigeminovascular system)의 활성화와 함께 방출된다. 이어 경막혈관의 확장, 혈관주변 염증(perivascular inflammation) 및 통각수용체를 활성화시켜 편두통을 유발한다.이러한 CGRP를 표적으로 하는 약제로는 소분자 CGRP 수용체 길항제(Gepants)와 CGRP 수용체를 표적하는 단클론 항체(monoclonal Antibody)가 있다. 최초의 Gepant는 2019년 미국 FDA 승인을 받은 유브로게판트(Ubrogepant)이며, 이후, 리메게판트(Rimegepant), 아토게판트(Atogepant) 및 자베게판트(Zavegepant)가 승인되었다.자베게판트는 편두통 급성치료제로 승인 근거가 된 3상 임상에서, 1차 평가변수인 투약 2시간 후 통증의 완전한 개선을 달성한 환자의 비율이 자베게판트군에서 24%, 위약군에서 15%였다. 편두통 완화 효과는 빠르면 투약 15분 만에 나타났으며, 경구제제에 비해 빠른 효과를 보였다.Gepant 계열 약제는 스테로이드를 기반으로 하지 않으며, CGRP 수용체를 선택적으로 차단한다. 이들은 기존 Triptan 계열 약제와 달리 혈관 평활근의 5-HT₁B 수용체를 자극하지 않아 직접적인 혈관수축을 유발하지 않으며, 심혈관계 질환자에게서도 비교적 안전한 치료 대안으로 간주된다. 이러한 약리학적 특성은 편두통 치료에 있어 비스테로이드성, 비혈관수축성 기전에 기반한 새로운 치료 전략을 가능하게 하였다.편두통의 발생 기전은 무엇인가?전통적으로는 혈관 확장이 편두통의 주요 원인으로 간주되었으나, 최근의 연구들은 신경계의 기능적 이상, 혈관 반응, 면역계 및 후성유전적 조절이 상호 작용하는 복합 질환임으로 설명하고 있다.현대 편두통 기전의 핵심은 삼차신경혈관계(trigeminovascular system, TGVS)의 활성화이다. TGVS는 해부학적으로 경막 혈관을 지배하는 감각 신경들로 이루어져 있으며, 이 감각 신경들의 세포체는 삼차신경절(trigeminal ganglion)에 위치한다.(Figure 1)기능적으로 TGVS는 혈관 및 경막의 감각 자극을 감지하고, 이 정보를 중추신경계로 전달하며, 동시에 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(calcitonin gene-related peptide, CGRP)와 같은 염증 매개 신경펩타이드를 방출하여 신경성 염증 및 통증 전달을 조절하는 역할을 수행한다. 이 체계가 활성화되면 CGRP의 분비가 증가하고, 경막혈관의 확장이 유도된다. 얼굴과 머리의 통증은 주로 삼차신경의 첫 번째 가지인 눈신경(ophthalmic division)의 통각 구심성 신경(nociceptive afferents)에 의해 매개된다. 경막 감각 신경(meningeal sensory afferents)이 활성화되면, 이 자극은 삼차신경 척수핵(trigeminal nucleus caudalis)로 전달되며, 이후 통증 지각에 관여하는 전방 뇌 구조물(rostral brain structures)까지 전달된다.이 과정에서 삼차신경 말단에서 CGRP, Substance P, Neurokinin A와 같은 신경펩타이드가 방출되며, 혈관 확장과 함께 신경인성 염증(neurogenic inflammation)을 유발한다.이러한 신경-혈관 반응은 말초 통각 수용기의 민감도를 증가시키고, 시간이 경과함에 따라 중추 감작(central sensitization)으로 진행되어 두통의 지속 시간과 통증 강도를 증가시킨다. 중추 감작은 시상, 대뇌피질, 삼차신경계 신경핵에서 일어나며, 이로 인해 광선공포증, 음향공포증, 피부 과민(allodynia)과 같은 감각 과민 증상이 동반된다.또한 일부 환자에서 관찰되는 전조증상(aura)은 대뇌 피질에서 시작되는 피질 확산성 탈분극(cortical spreading depression, CSD)과 연관되며, 이는 시각피질에서부터 후두엽을 따라 진행되는 전기적 흥분 억제 현상으로 정의된다. CSD는 삼차신경계 자극과 혈관 반응을 촉진하며, 전조가 없는 환자에서도 유사한 신경생리학적 현상이 존재할 수 있음이 보고되고 있다.따라서, 삼차신경 내에서 가장 풍부하게 발현되는 신경펩타이드는 CGRP이며, 이는 삼차신경절 뉴런의 약 35~50%에서 발현된다. CGRP는 편두통 발작 중 정맥 내 농도가 유의하게 증가함이 확인되면서 중요한 병태생리적 매개 인자로 주목받고 있다. CGRP는 혈관을 확장시키고, 비만세포로부터 히스타민 분비를 유도하며, 신경절 내 질산 생성도 촉진하는 역할을 한다.CGRP(Calcitonin gene-related peptide, 칼시토닌 유전자-관련 펩타이드)는 어떤 물질인가?CGRP는 1982년, 칼시토닌 유전자(CALCA)의 mRNA 대체 스플라이싱을 통해 신경조직에서 유래된 37개의 아미노산 잔기로 구성된 신경펩타이드로 처음 분리되었으며, α-CGRP로 명명되었다.이후 CALCB 유전자로부터 유래되는 β-CGRP가 추가로 밝혀졌고, 인간에서는 이 두 아이소폼이 모두 존재한다. 이 중 병리적 의미에서 가장 주목받는 형태는 α-CGRP이며, 이는 특히 삼차신경 감각 신경계 및 통각 전달 경로에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.CGRP는 중추신경계(CNS)와 장신경계(enteric nervous system)에 광범위하게 발현되며, 수용체와의 결합을 위해 8~18번째 아미노산에 걸쳐 형성된 양친매성(양소수성) α-나선(amphiphilic α-helix) 구조를 가진다. CGRP 수용체는 조직별로 다양한 아형(subtypes)을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 이는 약리학적 반응의 차이를 설명한다.분자생물학적으로는 G 단백질 연결 수용체(GPCR) B 계열에 속하는 칼시토닌 유사 수용체(calcitonin-like receptor, CLR)가 RAMP(receptor activity-modifying protein)와 이합체를 형성하여 수용체의 기능적 특성이 결정된다.예를 들어, CLR& 8211;RAMP1 복합체는 CGRP 수용체로, CLR& 8211;RAMP2 복합체는 아드레노메둘린(adrenomedullin) 수용체로 작용한다. 또한 RCP(receptor component protein)는 cAMP 신호전달 경로 활성화에 필수적인 요소로 작용한다.편두통 병태생리에서 CGRP는 특히 삼차혈관계와 밀접하게 연관된다. 삼차신경절(trigeminal ganglion)에 위치한 감각성 위단극성 뉴런(pseudounipolar sensory neuron)은 두개내 혈관 및 경막(dura)을 지배하며, 중심축삭은 삼차경부 복합체(trigeminocervical complex)로 투사되어 시상(thalamus) 및 고차 대뇌 피질로 통각 정보를 전달한다.CGRP의 분비는 주로 Ca²& 8314;-의존적인 소포성 경로를 통해 이루어진다. 감각 신경 말단에 활동전위가 도달하면 전압의존성 칼슘 채널이 개방되고, 세포 내 Ca²& 8314; 농도가 급증한다. 이는 SNARE(soluble NSF attachment protein receptor) 복합체를 활성화시켜, CGRP가 저장된 소포가 세포막과 융합한 후, 외포작용(exocytosis)을 통해 CGRP가 분비된다.이러한 기전을 표적으로 한 여러 치료 전략이 임상적으로 활용되고 있다. 예를 들어, 트립탄 계열 약물은 세로토닌 5-HT₁B/₁D 수용체를 자극하여 presynaptic 칼슘 유입을 차단함으로써 CGRP 분비를 억제한다. 또한 보툴리눔 톡신 A형은 SNARE 복합체의 핵심 구성요소인 SNAP-25를 절단하여 소포 융합 자체를 저해함으로써 CGRP의 방출을 차단한다.그러나 최근 연구에서는 이러한 전통적인 Ca²& 8314; 및 SNARE 의존 경로와는 별개의 CGRP 분비 경로의 존재 가능성이 제기되고 있다. 특히 감각 신경의 근위 축삭 말단(proximal axon terminal)에서는 외포 경로에 의존하지 않는 CGRP 분비가 확인되었으며, 이 부위에서는 트립탄(Triptan)이나 보툴리눔 톡신(botulinum toxin)에 대한 반응성이 낮은 것으로 나타났다.이러한 발견은 기존 치료제에 반응하지 않는 일부 편두통 환자의 존재를 설명하며, 단순한 분비 차단을 넘어, 수용체 수준에서의 CGRP 신호 전달 억제가 보다 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.CGRP는 편두통에 어떤 영향을 미치는가?삼차신경혈관계(TGVS)를 구성하는 비수초화 감각 C 섬유(unmyelinated sensory C fibers)는 주로 경막과 뇌혈관에 분포하며, 그 축삭은 척수 및 뇌간의 삼차신경 척수로핵(spinal trigeminal nucleus caudalis)까지 연장되어 시냅스를 형성한다. 이들 섬유는 CGRP를 풍부하게 발현하고 있으며, 편두통 발작 시 CGRP의 방출이 핵심 병태생리 기전이라는 가설을 뒷받침한다.실제로 편두통 환자에서는 혈중 CGRP 농도가 유의하게 상승하며, 건강한 피험자에게 외인성 CGRP를 투여할 경우 편두통 유사 증상이 유발된다는 보고를 통해, CGRP의 병인적 역할이 점차 명확히 규명되고 있다.CGRP는 주로 혈관 평활근과 삼차신경 말단에 존재하는 CGRP 수용체(CGRP receptor, CGRP-R)를 통해 작용한다. 이러한 수용체는 중간 경막 동맥, 중대뇌동맥, 연질막 동맥, 천측 측두 동맥 등 주요 뇌혈관뿐만 아니라, 경막과 비강 부위를 지배하는 삼차신경 말단에도 분포하고 있어, CGRP가 말초에서 직접 작용하여 편두통을 유발함을 시사한다.편두통 발작 시 CGRP는 삼차신경계의 다양한 부위(경막의 구심성 말단, 삼차신경절 내 세포체, 연수 및 척수로 투사되는 원심성 섬유)에서 방출된다. 이 과정은 신경성 염증과 통증 전달 경로의 활성을 유도하는 중요한 기전으로 작용한다. 특히 CGRP는 경막 내 비만세포(mast cells) 및 대식세포(macrophages)를 유인하고, 국소 염증 반응을 촉진하여 통증 유발 환경을 조성한다.또한 CGRP는 삼차신경절 내 뉴런과 교세포(glial cells)를 활성화시켜 역행성 신호 전달(retrograde signaling)을 유도하고, 이는 말초 통각 수용기의 민감도를 증가시켜 말초 감작(peripheral sensitization)을 유발한다. 이러한 변화는 척수 배측각(dorsal horn)과 삼차신경 척수로핵에서의 중추 감작(central sensitization)으로 이어져, 통증 역치의 저하 및 과민 반응(hypersensitivity)을 유발하게 된다.더 나아가, CGRP는 삼차신경절 내 위성 교세포(satellite glial cells)를 자극하여 염증성 사이토카인과 신경영양인자(예: BDNF)의 분비를 촉진하고, 이들 분비물은 다시 뉴런의 CGRP 발현을 증가시키는 파라크린(paracrine) 기전을 형성하여 삼차신경계의 흥분성과 감작을 증폭시킨다.CGRP는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 직접 통과하지는 않지만, 말초에서의 작용을 통해 중추 통각 경로(시상, 대상회, 대뇌 피질 등)에 간접적으로 영향을 미치며, 삼차신경핵 후방부(nucleus caudalis)로의 투사를 통해 글루타메이트(glutamate) 방출을 증가시켜 통증 전달을 더욱 강화하는 것으로 알려져 있다.편두통 치료제 중 국내에서 승인된 어떤 약제들이 있는가?편두통 치료에는 다양한 약제가 사용되며, 급성기 치료에는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 경구용 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 수용체 1B/1D 작용제인 트립탄이 사용된다. 반면, 항경련제, 항우울제, 항고혈압제, 보툴리눔 독소 등의 약물은 편두통 예방 목적으로 사용된다. 이러한 약제 중 상당수는 편두통 치료를 위해 특별히 개발된 것이 아니며, 다양한 부작용을 유발할 수 있고 작용 기전도 명확하지 않다. 또한 복약 순응도의 저하와 잦은 치료 변경으로 인해 이들 약물의 효과적인 사용에는 한계가 있다.1. 예방 치료토피라메이트(Topiramate)토피라메이트는 편두통 예방 치료의 1차 선택약제로 고려되며, 전간 치료에 사용하는 용량보다 낮은 1일 용량에서도 효과를 보인다. 이 약제는 삽화 편두통(episodic migraine)뿐만 아니라 만성 편두통 환자의 예방 치료에도 효과적인 것으로 입증되었으며, 약물 과용 두통이 동반된 경우에도 유용하게 사용될 수 있다.가장 흔한 부작용은 손발 저림(paresthesia)이며, 이 외에도 집중력 저하, 피로, 식욕 감소, 구역, 설사, 감각 저하, 복통 등의 부작용이 나타날 수 있다. 장기간 투여 시 체중 감소와 신결석이 발생할 수 있다.플루나리진(Flunarizine) 플루나리진은 칼슘채널차단제 중 비선택적 칼슘 통로 차단제로, 편두통 치료에 승인된 약물이다. 이 약제는 여러 임상시험에서 그 효과가 입증되었으며, 부작용으로는 체중 증가, 졸림, 구강 건조, 어지러움, 저혈압 등이 나타날 수 있다. 특히 장기간 투여 시 약물 유발 파킨슨 증후군(추체외로계 부작용)을 유발할 수 있으므로, 보행이 느려지거나 손떨림 증상이 발생하면 즉시 투약을 중단해야 한다.보툴리눔 독소 A형(Botulinum toxin A, BoNT-A) 보툴리눔 독소 A형(botulinum neurotoxin type A, BoNT-A)은 강력한 신경독소로, 혐기성 세균인 Clostridium botulinum에 의해 생성된다. 이 독소는 신경근 접합부에서 아세틸콜린의 분비를 차단함으로써 이완성 근마비를 유발한다. BoNT-A는 미국 FDA 및 국내에서 만성 편두통의 예방 치료제로 승인되었으며, 기존의 예방 약물에 반응하지 않는 만성 편두통 환자에서 선택적 치료 옵션이 될 수 있다.BoNT-A는 수개월간 지속되는 일시적인 화학적 탈신경(chemodenervation)을 유도하여, 전신적 부작용 위험은 최소화하면서 국소적으로 근육, 한선, 수축근 등의 기능을 감소시키거나 억제한다. 이 약제는 최초로 원숭이 모델에서 사시의 비수술적 치료를 위한 연구 중에 임상 적용 가능성이 보고되었다.BoNT-A는 연접전 신경 종말에 결합하여 아세틸콜린 분비를 차단함으로써 사시, 안검경련, 편측 안면경련, 경부 근긴장이상 등 과도한 근수축과 관련된 질환에 효과적이다. 최근에는 편두통을 포함한 다양한 형태의 두통, 요부 통증, 근막통증 증후군 등의 치료에 적용되고 있으며, 이는 단순한 근육 이완에 따른 이차적 진통 효과를 넘어서는 추가적인 작용 기전이 있음을 시사한다.BoNT-A는 말초 구심성 신경 말단에서 CGRP, substance P, glutamate 등의 통각 매개 물질 분비를 억제함으로써, 중추 삼차신경혈관계의 감작(sensitization)을 차단하는 기전을 통해 편두통 치료 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다.2. 급성기 치료 에르고타민(Ergotamine) 복합제 국내에서는 단일 성분의 Ergotamine 제제는 없으며, Ergotamine tartrate와 Caffeine의 복합제 형태로만 처방된다. 이 약제는 세로토닌 수용체인 5-HT₁ 및 5-HT₂ 수용체에 작용하여 혈관을 수축시키고, 경막의 신경성 염증을 억제하는 효과가 있다.혈관 수축 및 평활근 수축 작용을 가지므로, 말초혈관질환, 관상동맥질환, 신장 또는 간 기능 이상, 임신, 조절되지 않는 고혈압 등의 기저 질환이 있는 환자에게는 사용을 피해야 한다.경구 투여 시 흡수가 느리며, 구역, 구토, 복통, 손 저림, 설사 등의 위장관계 및 말초신경계 부작용이 나타날 수 있고, 드물게 사지 괴사와 같은 중대한 이상반응이 발생할 수 있다. 남용 시 약물 과용 두통(medication-overuse headache, MOH)으로 진행할 수 있으므로, 사용 빈도는 1주일에 2회 이하로 제한하는 것이 권장된다.이 약제는 편두통 급성기 치료에서 작용 지속 시간이 길어 재발률이 낮기 때문에, Triptan 제제를 사용한 후 재발이 문제가 되는 경우 효과적인 대안이 될 수 있다. 그러나 구역 및 구토 등 부작용이 흔하고, 독성 및 오용의 위험이 더 높다. Triptan 제제와는 병용해서는 안 되며, Triptan 복용 후 12시간이 경과한 이후에만 안전하게 사용할 수 있다. Triptan제(5-HT1B/1D 수용체 작용제) Triptan 계열 약제에는 수마트립탄(Sumatriptan), 졸미트립탄(Zolmitriptan), 나라트립탄(Naratriptan), 프로바트립탄(Frovatriptan), 알모트립탄(Almotriptan) 등이 있으며, 경구제, 피하주사제, 비강 내 투여제 등 다양한 제형으로 제공된다. 이들 약제는 세로토닌 수용체인 5-HT₁B/₁D 수용체에 선택적으로 작용하여, 확장된 두개혈관을 수축시키고, 혈관 주위 삼차신경 말단에서 신경펩타이드의 방출 및 삼차신경원의 활성화를 억제함으로써 신경인성 염증반응을 차단한다.이들 약제는 유사한 약리학적 기전을 공유하지만, 생체이용률(bioavailability), 혈중 반감기(half-life), 지방 친화도(lipophilicity), 약물상호작용(drug interactions) 등 약동학적 특성에서 차이를 보이므로, 각 환자의 편두통 양상에 따라 개별적으로 선택되어야 한다. 예를 들어, Tmax(최고 혈중농도에 도달하는 시간)가 짧을수록 약효 발현이 빠르고 급성기에 효과적이며, 반감기가 길수록 재발 빈도가 낮아지는 경향이 있다.Triptan 계열 약제는 모두 5-HT₁B/₁D 수용체에 선택적으로 작용하기 때문에, 기존의 비특이적 편두통 치료제에 비해 전신적 부작용이 적은 것이 장점이다. 그러나, 일시적으로 박동감, 저림, 비정상적인 감각, 흉부 압박감, 열감, 작열감, 냉감 등의 감각 이상 증상과 함께, 구역, 어지러움, 졸음, 피로감 등이 발생할 수 있다.이들 약제는 심장 관상동맥의 수축을 유발할 수 있으므로, 허혈성 심질환(협심증, 심근경색, 심근 허혈 등), 심장판막 질환, 부정맥(특히 빈맥) 등의 심혈관 질환이 있는 환자에게는 투여하지 않는다. 또한, 관상동맥 질환의 위험인자(당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 가족력, 흡연 등)를 보유한 환자에게는 주의하여 사용하거나 가능한 경우 다른 약제로 대체하는 것이 바람직하다.또한, 에르고타민과 병용하거나 짧은 간격을 두고 투여하면 심각한 혈관 수축이 발생할 수 있으므로, 이들 약물과의 중복 투여는 피해야 한다. 아울러, SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제) 또는 SNRI(세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제)를 복용 중인 환자에게는 세로토닌 증후군(serotonin syndrome) 발생 위험이 있으므로 주의가 필요하다. 이 증후군은 마비, 과다 반사, 운동 실조, 빈맥, 진전, 발한, 불안초조 등의 증상으로 나타날 수 있다.Ditan제(5-HT1F 수용체 작용제) 라스미디탄(Lasmiditan, 제품명: 레이보우정, Leyvow& 9415;)은 최초의 경구용 선택적 5-HT₁F 수용체 작용제(Ditan 계열)로, 현재 국내에서는 ‘전조 증상의 동반 여부와 관계없이 편두통의 급성 치료’ 적응증으로 승인되어 있다.5-HT₁F 수용체는 삼차신경절, 삼차신경핵, 뇌혈관 등에 분포하며, 5-HT₁B 수용체와 달리 혈관 수축을 유발하지 않는 선택성을 가지기 때문에, Triptan 계열 약제에 비해 심혈관계 안전성이 높은 것이 특징이다. 또한, 5-HT₁F 수용체는 경막 주위에서의 신경인성 염증 억제와 삼차신경핵 내 신경세포 활성도 감소를 통해 항편두통 효과를 발휘한다.라스미디탄은 두통 완화율 및 완전 관해율 측면에서 위약 대비 유의한 치료 효과를 보였으며, 기존 Triptan 계열 약제에 반응하지 않던 환자군에서도 효과가 입증되었다. 무엇보다 Triptan 계열에서 흔히 나타나는 혈관 수축에 의한 심혈관계 부작용의 위험이 현저히 낮은 것이 중요한 장점으로 평가된다.CGRP 관련 약제 편두통 발병 과정에서 CGRP의 역할에 대한 이해는 CGRP 및 그 수용체를 표적으로 하는 약물의 개발로 이어졌다. 여기에는 CGRP 수용체를 표적하는 단클론 항체들과 CGRP 수용체 길항제 계열약제(Gepants)가 있다.(Figure 3)이들 약제는 표적 분자 및 치료 전략은 유사하지만, 약물 구조, 투여 방식, 작용 지속 시간 및 대사 경로 등에서 본질적인 차이를 보인다. 단클론 항체는 생물학적 제제로서 한 달 이상 작용할 수 있으며, 피하주사로 투여되며 면역학적 반응을 유발할 가능성이 있다.반면 소분자 약제는 빠른 작용과 경구/비강 투여의 편의성을 바탕으로 급성기 치료에 적합하며, 간에서 대사되고 전신 반감기가 짧은 특징이 있다.이들 약제는 Triptan과 작용 기전이 달라, 기존 약물에 반응이 없거나 부작용·금기가 있는 환자에서 대안으로 고려될 수 있다.CGRP 단클론 항체(monoclonal antibody, mAb)는 어떤 약제인가?CGRP는 말초뿐 아니라 중추신경계에서도 편두통의 유발 및 지속에 기여하는 신경펩타이드이다. 편두통 발작 시 환자의 혈중 및 타액 내 CGRP 농도가 유의하게 상승하는 것이 보고되었으며, 이러한 병태생리적 기전을 바탕으로 개발된 CGRP 표적 단클론 항체(mAb는 편두통 예방 치료에 새로운 전기를 마련한 치료 전략으로 주목받고 있다.이들 단클론 항체는 분자량이 매우 커 혈액-뇌 장벽(BBB)을 거의 통과하지 못하며, 주로 경막, 뇌혈관, 삼차신경절 등 말초 삼차신경계 구조를 표적으로 작용한다. 이러한 특성은 중추신경계에 대한 비특이적 영향을 최소화하면서 병리적 말초 경로에 선택적으로 작용할 수 있는 기전을 제공하며, 이에 따라 중추 관련 부작용을 감소시킬 수 있다는 중요한 임상적 이점을 갖는다.현재까지 개발된 CGRP 관련 항체는 크게 두 가지 계열로 나뉜다. CGRP 수용체를 표적으로 하는 에레누맙(Erenumab)은 수용체에 가역적으로 결합하여 리간드와의 결합을 차단하고, 반면 CGRP 리간드 자체를 중화하는 프레마네주맙(Fremanezumab), 갈카네주맙(Galcanezumab), 엡티네주맙(Eptinezumab)은 CGRP 펩타이드에 직접 결합하여 기능적 차단을 유도한다.이들 약제는 모두 미국 FDA로부터 편두통 예방 치료제로 승인되었으며, 특히 에레누맙은 2018년, 만성 및 삽화성 편두통 모두에 대해 최초로 승인된 단클론 항체이다. 국내에서는 프레마네주맙(아조비& 9415;)과 갈카네주맙(앰갈리티& 9415;)이 편두통 예방 적응증으로 승인되어 사용되고 있다.단클론 항체의 월 1회 또는 분기 1회 투여만으로도 치료 효과를 유지할 수 있다는 점이며, 이는 기존 예방 약제에 비해 복약 순응도 향상 및 지속적 관리의 용이성 측면에서 큰 이점을 제공한다. 또한, 높은 선택성과 긴 반감기를 기반으로 비특이적 신경계 억제 없이 표적 경로에 집중된 효과를 유도한다는 점에서 기존 예방제들과 차별화된다.CGRP는 강력한 혈관 확장 작용 외에도 혈류 조절, 염증 반응 조절, 조직 보호 등 다양한 생리적 기능에 관여한다. 일부 연구에서는 CGRP가 고혈압 상태에서 혈관을 보호하는 보상 기전으로 작용할 수 있으며, 이에 따라 고혈압 환자에서의 장기적 차단이 잠재적 위험이 될 수 있다는 우려가 제시되고 있다.그럼에도 불구하고, 현재까지의 임상시험 결과는 이러한 항체 치료제가 Triptan 또는 CGRP 길항제와 비교해도 관상동맥 연축이나 심혈관계 중대한 부작용 없이 안전하게 사용 가능함을 보여주고 있다.이처럼 CGRP 단클론 항체 치료제는 높은 표적 선택성, 낮은 투여 빈도, 우수한 안전성 프로파일을 바탕으로 편두통 예방 치료의 새로운 기준을 제시하고 있으며, 향후에는 장기적 안전성 평가 및 고위험군 환자에 대한 적용 가능성에 대한 후속 연구가 요구된다.CGRP 수용체 길항제(CGRP receptor antagonists)는 어떤 약제인가?기존의 대부분 편두통 예방 치료제는 흥분성 신경전달물질(예: glutamate)의 방출을 억제하거나 신경세포의 흥분성을 낮추어 빠른 시냅스 전달(fast synaptic transmission)을 차단함으로써 효과를 나타낸다. 반면, CGRP 경로를 표적으로 하는 약제는 느린 신경조절(slow neuromodulation)에 관여하며, 신경활성도 자체를 조절함으로써 편두통의 발생을 억제하는 새로운 작용 기전을 가진다.CGRP는 일반적으로 세포 내 Ca²& 8314; 유입에 의해 활성화되는 SNARE 단백질 복합체를 통해 분비되며, 이는 소포의 세포막 도킹 및 융합을 통한 Ca²& 8314; 의존적 외포(exocytosis) 과정이다.Triptan 계열 약제는 Ca²& 8314; 신호전달을 억제하고, 보툴리눔 톡신 A형은 SNARE 복합체의 핵심인 SNAP-25 단백질을 절단하여 CGRP 분비를 차단한다. 그러나 일부 감각 신경 말단에서는 이와 무관한 비전형적 CGRP 분비 경로가 존재하는 것으로 보고되어, 기존 약제가 효과를 보이지 않는 일부 환자군의 기전을 설명하는 데 기여하고 있다.이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 것이 Gepant 계열의 약제들이다. Gepants는 소분자 CGRP 수용체 길항제로서, 주 수용체 복합체인 CLR:RAMP1(canonical CGRP receptor)에 대해 높은 친화도를 가지며, 아드레노메둘린 수용체(adrenomedullin receptors, CLR:RAMP2 또는 CLR:RAMP3)에는 거의 결합하지 않는다.1세대 Gepant인 텔카게판트(Telcagepant)와 올세게판트(Olcegepant)는 CGRP 수용체에 대한 효능을 입증했으나, 간독성 문제와 제형 개발의 어려움으로 인해 상용화되지 못했다. 이후 개발된 2세대 gepants는 간 독성이 없고 경구용 제형으로 임상적 유용성이 높아졌다.2세대 Gepant인 유브로게판트(Ubrogepant), 리메게판트(Rimegepant), 아토게판트(Atogepant)는 경구 투여 제형이며, 각각 급성 치료(유브로게판트), 예방 치료(아토게판트), 또는 두 가지 모두(리메게판트)를 위해 개발되었다. 이들 약제는 효과적이며 간 독성을 보이지 않는다.미국 FDA는 2019년 우브로게판트(Ubrogepant)를 ‘급성 편두통 치료’, 2020년 리메가판트(Rimegepant)를 ‘편두통 예방 및 급성 치료’, 2021년 아토게판트(Atogepant)를 ‘편두통 예방’에 승인하였다. 국내에서는 리메게판트(Rimegepant, 제품명: 너텍 구강붕해정, Nurtec ODT& 9415;)는 ‘1. 성인에서의 전조증상을 수반하거나 수반하지 않는 편두통의 급성치료 2. 성인에서의 삽화성 편두통의 예방’, 아토게팜트(Atogepant, 제픔명: 아큅타, Aquipta& 9415;)는 ‘성인 18세 이상)에서의 편두통의 예방’에 승인되어 있다.3세대 Gepant로 분류되는 자베게판트(Zavegepant)는 최초의 비강 분무형 CGRP 수용체 길항제로 개발되었으며, 2023년 3월 미국 FDA로부터 급성기 편두통 치료제로 승인되었다. 이 약제는 비강분무제형(nasal spray)으로 속효성을 장점으로 하며 리메가판트(Rimegepant)와 동일 회사 약제이다.ODT(Orally Disintegrating Tablet)는 경구 투여제형으로 편리성과 예방/치료의 이중 용도가 장점인 반면, 급성 발작 시 구토, 오심 등으로 경구 복용이 어려운 환자가 존재한다. 이에 반해 구강 흡수가 필요 없는 비강분무제는 급성기에서 더 빠르고 효과적으로 작용한다.자베게판트는 어떤 약제인가? 자베게판트(Zavegepant, 제품명: 자브즈프렛 비강분무제, Zavzpret& 9415;)는 CGRP 수용체에 선택적으로 결합하는 3세대 소분자 비펩타이드형 길항제(small-molecule non-peptide antagonist)로, 비강 투여(intranasal administration)를 목적으로 개발된 최초의 Gepant 계열 약제이다.자베게판트는 기존 Gepant 계열 약제들과 유사한 구조적 골격을 공유하지만, 비강용 스프레이(nasal spray) 제형으로 개발되어 속효성(rapid onset)을 극대화하기 위한 약물 전달 전략(drug delivery strategy)의 일환으로 설계되었다. 이는 특히 편두통 발작 시 구역 및 구토 증상으로 인해 경구 약물 복용이 어려운 환자군에서 유용한 치료 대안으로 평가된다.전임상 연구에서는 자베게판트가 인간 세포막에 발현된 CGRP 수용체에 대한 강력한 결합 억제 활성을 나타냈으며, 또한 인간 두개내 동맥(intracranial artery)의 ex vivo 모델에서 CGRP 유도 혈관 확장을 완전하고 강력하게 억제하는 효과가 확인되었다.자베게판트는 1회 투여량 10mg으로, 하루 1회 사용이 권장되며, 월 8회 초과 사용 시 안정성은 아직 확립되지 않았다. 따라서 사용 빈도에 대한 주의가 필요하다.자베게판트의 약리 기전은?자베게판트(Zavegepant)는 이 CGRP 수용체에 대해 고친화성(high affinity) 및 고선택성(high selectivity)을 나타내는 경쟁적 길항제(competitive antagonist)로, CGRP의 결합을 방해하여 해당 신호전달 경로(signal transduction pathway)를 차단한다.수용체 차단 시, Gαs 단백질을 통한 아데닐산 고리화효소(adenylyl cyclase) 활성화가 저해되고, 이로 인한 세포내 cAMP 생성 감소는 혈관 확장을 억제하며, substance P, neurokinin A 등의 염증성 신경전달물질의 방출을 저해하는 효과를 나타낸다.자베게판트는 기존의 경구용 Gepant 계열 약제와 달리, 비강 점막(nasal mucosa)을 통한 투과율이 우수하도록 설계되었다. 비강 분무 후 15~30분 이내에 혈중 최고 농도(Cmax)에 도달하며, 일회통과 대사(first-pass metabolism)를 회피함으로써 절대 생체이용률(bioavailability)이 높고, 보다 빠른 약효 발현이 가능하다.또한 Gepant 계열 약제는 일반적으로 지용성(lipophilic)이 강해 체내 지방조직에 축적되는 경향이 있으며, 이로 인해 고체중 환자에서 유효 혈중 농도 감소 및 치료 반응 저하가 보고될 수 있다. 반면, 자베게판트는 비강 점막을 통한 국소 삼차신경 말단 전달이 가능하므로, 체중에 영향을 받지 않는 균일한 치료 효과가 기대된다.자베게판트는 일부 혈액-뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 말초뿐 아니라 중추의 CGRP 수용체에도 작용 가능성이 제기되고 있다. 그러나 대부분의 약리 작용은 말초 삼차신경계 및 경막혈관계 수준에서 이루어진다. 혈장 단백 결합율은 중등도(moderate)이며, 체내 조직 분포(distribution)는 빠르고 광범위한 것으로 보고되었다. 자베게판트(ZAVZPRET& 9415;)의 허가임상은 어떠한가?성인에서 전조(aura)의 유무와 관계없이 급성 편두통 치료를 위한 ZAVZPRET의 유효성은, 두 건의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(Study 1 및 Study 2)을 통해 입증되었다.두 연구 모두에서, 환자들은 중등도에서 중증의 편두통 발작 발생 시 시험약을 투여하도록 지시받았으며, 구제 약물(예: NSAIDs, 아세트아미노펜, 항구토제)은 초기 투여 후 2시간 이후부터 허용되었다. 반면, Triptan 등 다른 형태의 구제 약물은 초기 투여 후 48시간 이내 사용이 제한되었다.Study 1 및 Study 2에서 각각 13.4% 및 13.6%의 환자가 연구 시작 당시 편두통 예방 약물을 복용 중이었으나, CGRP 경로에 작용하는 예방 치료제는 포함되지 않았다.Study 1에서는 환자들이 ZAVZPRET 10mg(n=623) 또는 위약(n=646)을 단회 투여받도록 무작위 배정되었다. ZAVZPRET의 유효성은 투여 후 2시간 시점에서의 두통 완전 소실(pain freedom)과 가장 성가신 증상(MBS, Most Bothersome Symptom) 소실이라는 공동 주요 평가변수(co-primary endpoints)에서 위약 대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보이며 입증되었다.두통 완전 소실은 중등도 또는 중증의 두통이 무통 상태로 완화된 것으로 정의되며, MBS 소실은 환자가 사전에 보고한 가장 성가신 증상(예: 광공포증, 음향공포증, 오심) 중 해당 증상이 투여 2시간 후 소실된 경우로 정의되었다.투약 직전 가장 흔한 MBS는 광공포증(photophobia, 55%), 오심(nausea, 28%), 음향공포증(phonophobia, 16%) 순으로 보고되었다.결과적으로, Study 1에서 ZAVZPRET를 투여받은 환자군은 위약군에 비해 단일 투여 2시간 후 두통 완전 소실 및 MBS 소실을 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 높았다(Table 2 참조). Study 1에서는 ZAVZPRET가 위약에 비해 다음과 같은 추가적인 유효성 평가 지표에서도 통계적으로 유의한 효과를 보였다: 투여 2시간 후 통증 완화, 투여 2시간 후 정상적인 기능 회복, 투여 2~48시간 동안 지속적인 통증 소실(Table 3 참조), 투여 2시간 후 음향과민 및 광과민 소실.여기서 통증 완화(pain relief)는 편두통 통증의 강도가 중등도 또는 중증에서 경도 또는 무통 상태로 완화된 것을 의미한다.또한, 투여 2시간 후 정상적인 기능 회복(normal function)에 대한 평가는 단일 항목 설문지를 통해 측정되었으며, 환자들은 아래 네 가지 중 하나를 선택하도록 하였다: 정상적인 기능(normal function), 경미한 기능 장애(mild impairment), 심한 기능 장애(severe impairment), 침상 안정이 필요한 상태(required bedrest). ZAVZPRET 10mg 투여 후 광공포증 및 음향공포증의 발생률은 위약에 비해 감소하였다.Study 2에서는 환자들이 ZAVZPRET 10mg(n=391) 또는 위약(n=401)을 단회 투여받도록 무작위 배정되었다. Study 2에서도 ZAVZPRET 10mg은 단일 투여 2시간 후 두통 완전 소실(pain freedom) 및 가장 성가신 증상(MBS: Most Bothersome Symptom) 소실이라는 공동 주요 평가변수에서 위약 대비 통계적으로 유의한 유효성을 보였다.두통 완전 소실은 ZAVZPRET 투여군에서 22.5%, 위약군에서 15.5%의 환자에서 관찰되었으며, 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.011).MBS 소실은 ZAVZPRET 투여군에서 41.9%, 위약군에서 33.7%로 나타났으며, 역시 유의한 차이를 보였다(p=0.016).투약 전 환자들이 보고한 가장 흔한 MBS는 광공포증(53%), 오심(31%), 음향공포증(15%) 순이었다. 자베게판트의 예상되는 쟁점은?Gepant 계열 약제는 심혈관계 부작용이 거의 없는 새로운 작용기전을 가지며, CGRP 수용체를 직접 차단함으로써 보다 선택적인 신경조절을 가능하게 한다. 이로 인해 Triptan 계열 약제의 사용이 제한되는 환자군에게 있어 안전하고 효과적인 대체 치료제이다.이 중 자베게판트는 유일하게 비강 분무 제형(nasal spray)으로 개발된 약제로 주목받고 있다. 편두통 발작 시 자주 동반되는 구역감, 구토 등으로 인한 경구 약제 복용의 어려움을 극복할 수 있는 대안으로, 비강 점막을 통한 약물 전달은 빠른 흡수 및 작용 발현을 가능하게 하여, 급성기 치료에서 임상적으로 유의미한 이점을 제공할 수 있다.그러나 이러한 비강 제형의 우월성에 대한 근거는 아직 제한적이다. 현재까지 Gepant 계열 약제 간의 직접 비교 임상시험(head-to-head trial)은 수행되지 않았으며, 약물동태학적 특성의 차이와 임상 반응성 간의 상관관계에 대한 연구 역시 부족하다. 특히 성별, 체질량지수(BMI), 유전적 요인 등 개별 환자 특성에 따라 이들 약제의 효과 및 부작용 프로파일이 어떻게 달라질 수 있는지에 대한 정보는 충분하지 않다.자베게판트의 비강 분무 제형은 약물이 간에서 분해되거나 체중에 따라 흡수 속도가 달라지는 문제를 어느 정도 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 실제 임상 현장에서 이 약제가 얼마나 효과적이고 안전한지는 앞으로 더 많은 연구를 통해 확인될 필요가 있다.자베게판트의 임상시험에서는 미각 장애, 비강 불편감, 인후 자극감 등의 경미한 이상반응이 보고되었으며, 장기적인 비점막에 대한 영향은 아직 충분히 규명되지 않았다. 또한, CGRP가 비강 점막 혈관에 미치는 생리적 기능에 대한 이해도 제한적인 상황이다.따라서 비강 제형 자베게판트의 효과와 안전성에 대한 종합적인 평가, 투여 대상 환자군의 최적화, 그리고 개별 맞춤 치료 전략의 수립은 향후 편두통 치료의 패러다임을 확장하는 데 있어 중요한 과제가 될 것이다.참고문헌 1. Andrew Blumenfeld et al. “Hypervigilance, Allostatic Load, and Migraine Prevention: Antibodies to CGRP or Receptor” Neurol Ther. Volume 10, 469& 8211;497(2021). 2. Tessa de Vries et al. “Pharmacological treatment of migraine: CGRP and 5-HT beyond the triptans” Pharmacology & Therapeutics Volume 211, July 2020, Page 107528. 3. F A Russell et al. “Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology” Physiol Rev 94: 1099& 8211;1142,(2014). 4. Boucherie et al. “Comparison of gepant effects at therapeutic plasma concentrations: connecting” The Journal of Headache and Pain (2024) 25:141. 5. Michael Thomas Eller et al. “Novel Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Interfering Migraine Therapies and Stroke& 8212;A Review” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(21), 11685. 6. Andrew F. Russo “ CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE: A New Target for Migraine” Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015 ; 55: 533& 8211;552. 7. 기타 인터넷 자료(보도 자료, 제품 설명서 등).

◆방송 : 팜토크 ◆영상 촬영 편집 : 영상제작팀 ◆출연 : 한현지 약사, 오성곤 약사온라인 커뮤니티와 SNS 등에서 화제를 모으고 있는 약사들과 약사사회 일타 학술강사로 활동 중인 오성곤 약사(약학박사)가 의약 정보, 약계 이슈, 약물의 작용과 부작용, OTC 리뷰 등을 주제로 매주 독자 여러분을 찾아갑니다.◆PMS와 PMDD의 차이 및 치료 방법- PMS와 PMDD의 차이점은?PMS와 PMDD는 월경 주기와 관련된 증상이 나타난다는 점에서 비슷하지만, 증상의 강도와 기능 저하 여부에서 차이가 있음. PMS(월경전 증후군)는 가임기 여성의 40%에서 나타난다고도 하는 흔하게 발생하는 증상으로 배란 후부터 월경 시작 직전까지의 기간을 말하는 '황체기' 동안에 일상생활을 방해할 정도의 신체적, 정신적 증상이 나타남, 증상이 월경 시작 1~2일 내 완화되어, 월경 후에는 거의 사라진다는 것입니다. PMDD(월경전 불쾌장애)는 PMS의 좀 더 심각한 형태로, 우울감, 흥미 감소, 불안감, 집중력 저하, 스스로 통제하기 어려운 느낌, 지속적이고 뚜렷한 분노감, 과민함 등의 기분증상이 매우 두드러지게 나타나며, 이로 인해 일상생활에 지장을 주고 직업적·사회적 기능 저하까지 초래. 현재 DSM-5에서는 PMDD를 정신질환의 한 유형으로 분류하고 있음.-PMDD의 비약물적 치료는?증상 일지 쓰기, 규칙적인 수면, 식이 제한, 규칙적인 운동 등이 있음. 매일 기록하는 증상 일지는 내가 어느 시점에 주로 증상이 악화되는지, 그 시점을 파악하여 해당 시기에 스트레스를 최소화하고 증상을 악화시키는 요인을 제거하는데 도움, 염분 섭취 감소는 복부 팽만, 수분 축척, 유방 팽만감 및 동통을 줄일 수 있으며, 카페인 섭취 제한은 과민함과 불면증을 줄일 수 있음. 1주일에 3회 이상 중증도의 유산소 운동은 PMDD의 증상을 감소 시킴.- PMDD의 약물 치료는?대표적으로 세로토닌계의 활성과 관련된 항우울제와 배란억제를 유도하는 호르몬 제제 등이 있으며 SSRI 계열의 항우울제를 많이 사용. PMDD 치료를 위해 SSRI를 복용할 때는 연속 투여(Continuous dosing)와 간헐적 투여(intermittent dosing)가 있음. 연속 투여는 일반적인 우울증 치료와 동일하게 매일 복용하고 간헐적 투여는 생리 시작 2주 전부터 SSRI를 복용하고, 생리가 시작되면 중단하는 방식임. 국내에서 사용되고 있는 4가지 SSRI, fluoxetine, sertraline, paroxetine, escitalopram 중에서 월경전 불쾌장애에 식약처 허가를 받은 약물은 fluoxetine과 sertraline임. - SSRI는 우울증에 사용시에는 효과 발현에 2주 이상 걸리는데 PMDD는?우울증 치료와 달리, 월경전 불쾌장애(PMDD)에 SSRI를 복용할 경우에는 증상이 빠르게 완화됨, 보통 2~3일 내로 호전이 됨

[데일리팜=이혜경 기자] 한림제약이 룬드벡의 우울증 치료제 '브린텔릭스(보티옥세틴브롬화수소산염)'의 염변경 제품 개발을 본격적으로 시작했다.식품의약품안전처는 3일 한림제약이 신청한 '한세틴정10mg(보티옥세틴염산염)'과 '브린텔릭스정10mg(보티옥세틴브롬화수소산염)' 투여 시 안전성과 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 임상 1상을 승인했다.염변경 약물은 오리지널 의약품의 성분 중 일종의 촉매제인 염을 변경한 약물로 허가를 위해서는 식약처에 안전성, 유효성 자료를 제출해야 한다.한림제약은 지난해 7월 오리지널인 브린텔릭스의 주성분인 보티옥세틴브롬화수소산염을 보티옥세틴염산염으로 변경한 '한세틴정20mg' 개발을 위한 1상을 승인 받아 임상을 진행 중이다.여기에 이번에 저용량인 10mg 임상 승인까지 이어지면서 2개 용량을 한꺼번에 개발하겠다는 의지를 보이고 있다.지난 2014년 국내 허가를 받은 브린텔릭스는 삼환계, 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 등을 넘어선 다중작용으로 세로토닌 조절과 노르에피네프린, 도파민, 히스타민, GABA, 아세틸콜린, 글루타메이트 등 다양한 세로토닌 수용체에 효능 및 길항작용을 나타냈다.한림제약의 염변경 개량신약은 브린텔릭스의 특허를 피해 허가 받은 제네릭 보다 시장 진입에 우선적으로 들어가기 위한 것으로 풀이된다.브린텔릭스의 '조합된 SERT, 5－HT3 및 5-HT1A 활성을 가진 화합물의 치료 용도' 특허는 2028년 8월, 물질특허는 2027년 5월 만료된다.제네릭이 허가를 받더라도 물질특허 만료전까지는 출시하지 못한다는 의미다.현재 명인제약, 환인제약, 유니메드제약 등 3개 국내 제약사에서 브린텔릭스 제네릭을 허가 받고 특허 회피를 위한 소송을 진행 중인 상태다.한편, 한림제약 염변경 제품이 개량신약 지위를 획득할 가능성은 높지 않다는 분석이다.지난 2023년 식약처가 ICH(국제의약품규제조화위원회) 가입 등 국제조화를 검토·적용해 유용성과 진보성 인정 여부 등의 개량신약 허가 기준을 까다롭게 손질했기 때문이다.구체적으로 ▲동반질환 치료 목적 복합제 ▲개개 주성분 단일제의 허가사항에 병용요법이 기재된 경우 ▲재심사 기간 중인 품목과 동일한 품목을 신청한 경우 ▲유효성분 및 투여경로는 동일하나 명백하게 다른 효능·효과를 추가한 전문의약품 ▲기허가품목과 용법·용량이 다른 품목 ▲제제개선을 통해 제형, 함량 또는 용법·용량이 다른 전문의약품 등은 개량신약을 인정 받지 못했다.

◆방송 : 팜토크 ◆영상 촬영 편집 : 영상제작팀 ◆출연 : 한현지, 오성곤 약사온라인 커뮤니티와 SNS 등에서 화제를 모으고 있는 약사들과 약사사회 일타 학술강사로 활동 중인 오성곤 약사(약학박사)가 의약 정보, 약계 이슈, 약물의 작용과 부작용, OTC 리뷰 등을 주제로 매주 독자 여러분을 찾아갑니다.◆SSRI의 대표적인 부작용-SSRI의 위장장애는?위장장애는 SSRI의 대표적인 부작용으로 메스꺼움이 가장 흔하게 나타남. SSRI로 인한 부작용은 대부분 초기에 나타나고, 시간이 지날 수록 점점 나아진다는 것이 특징, 증상이 나아지지 않고 일상생활에 크게 지장을 줄 정도로 심하다면 병원에 가야함. SSRI 중에서 설트랄린은 설사 부작용 발생 확률이 다른 약제에 비해 높음. 설트랄린을 복용하는 5명 중 1명에서 설사 부작용이 나타난다고 하며, 시간이 지날수록 괜찮아지지만 증상이 너무 심할 경우 병원에 가야 함.-위장장애가 심한 경우, 강화 약제는?강화 약제(augmenting agent)는 기존 치료로 충분하지 않을 때, 치료효과를 향상시키거나 부작용을 감소시키기 위해 추가하는 약제로, 위장장애 부작용이 나타날 경우 5HT3 수용체를 길항해서 오심구토를 억제하는 멀타자핀을 추가할 수 있음. 'SSRI 부작용으로 위장장애가 발생했을 때 대부분 시간이 지나면서 나아지기 때문에 힘들더라도 꾸준히 복용하는 것이 가장 권장되지만, 증상이 너무 심할 경우 병원질료가 필요, 이때 약이 변경되거나 멀타자핀 같은 강화 약제가 추가될 수 있다'고 정리 가능.-SSRI의 무력감, 권태감 부작용은?무기력함, 권태감, 피로감 역시 SSRI의 대표적인 부작용이므로 상황에 따라서 무기력감이 너무 심한 경우, 마찬가지로 약제를 변경하거나 강화약제로 NDRI인 부프로피온이 추가될 수 있음.-SSRI의 다른 부작용은?불면 역시 흔한 부작용 중 하나이며, SSRI의 부작용으로도 나타날 수도 있지만, 다양한 정신질환에 동반되는 공존질환이기도 함. 이런 경우에는 트라조돈이나 멀타자핀 같이 수면을 개선하는 약물이 추가되기도 함. SSRI 부작용으로 불안함이나 초조함이 오히려 증가할 수도 있으며, 항우울제 복용 초기에 오히려 불안하거나 초조한 증상이 악화된다고 해서 '역행성 불안'이라고도 함. SSRI 중에서는 플루옥세틴에서 이러한 불안, 초조 부작용이 조금더 흔한 편이며, 보통 복용 시작후 1~2주 이내에 나타나서 시간이 지나면 완화되는 경우가 많음. SSRI는 효과가 나타나기까지 시간이 걸리는 반면, 부작용은 초기부터 나타날 수 있어서 환자가 힘들어하는 경우가 많음. 대부분의 부작용이 시간이 지나면서 호전된다는 점, 그리고 같은 계열의 약물이라도 개인에 따라 반응이 매우 다르다는 점을 잘 설명하는 것이 중요. 개인마다 SSRI의 부작용은 다르게 나타나지만, 그 중에서 흔한 부작용과 SSRI마다 조금 더 특징적으로 나타나는 부작용을 잘 알고 있으면, 복약지도에 도움이 될 수 있음.

◆방송 : 팜토크 ◆영상 촬영 편집 : 영상제작팀 ◆출연 : 한현지, 오성곤 약사온라인 커뮤니티와 SNS 등에서 화제를 모으고 있는 약사들과 약사사회 일타 학술강사로 활동 중인 오성곤 약사(약학박사)가 의약 정보, 약계 이슈, 약물의 작용과 부작용, OTC 리뷰 등을 주제로 매주 독자 여러분을 찾아갑니다.◆항우울제 SSRI를 임의로 중단하면 안되는 이유- 정신과약에 중독되서 나중에 끊기 어려운지?모든 정신과약이 의존성이 있는 것이 아님. 향정으로 분류된 벤조디아제핀, 졸피뎀 등은 의존성 위험이 크지만 항우울제, SSRI, SNRI 등 향정이 아니므로 수면제나 항불안제와 다르게 갈망은 거의 발생하지 않음.- 항우울제 금단증상이라고 하던데, 의존성이 없으면 금단증상이 없는 게 아닌지?금단증상은 신체가 "의존"하던 물질을 갑자기 중단하거나 양을 급격히 줄일 때 발생하는 생리적 반응, 의존성이 있는 약물을 오래 사용했을 때 발생, 항우울제는 의존성이 없으므로 정확한 표현은 항우울제 중단 증후군(antidepressant discontinuation symptom, ADS)이 맞음. 항우울제 중단시 갑자기 세로토닌 감소로 발생하는 것으로 추정.-항우울제 중단 증후군의 대표적인 증상은 무엇인지?FINISH라고 함.독감 유사증상(flu-like symptom), 불면(insomnia), 메스꺼움(nausea), 불균형(예 : 어지럼증, imbalance)), 감각이상(예 : 따끔거림, sensory disturbance), 과각성(예 : 불안, 초조, hyperarousal)의 앞 글자를 따서 부르는 것임. SSRI 중 파록세틴이 가장 반감기가 짧아서 중단 증후군 발생 위험이 높고, 반감기가 긴 플루옥세틴은 비교적 위험이 낮음.-복용 초기에는 중단 증후군 위험이 낮을 것 같은데.. 복용초기에도 SSRI를 임의로 중단하면 안되는 이유는?가장 큰 문제는 치료가 제대로 되지 않음. SSRI의 경우 효과가 발현되기까지 4~6주, 빨라도 2주 정도의 시간이 걸리는 반면, 부작용은 복용하고 바로 나타날 수 있음. 반면에 메스꺼움, 불면 등의 초기 부작용은 복용하고 금방 나타날 수 있어서, 복용 초반에 '부작용만 있고 효과는 없다'고 느껴서 복약 순응도가 저하.

[데일리팜=이혜경 기자] 씨티씨바이오와 동구바이오제약이 지난 5월 허가 받은 '원투정15/50mg(클로미프라민·실데나필)과 '구세정15/50mg(클로미프라민·실데나필)'의 적응증을 2차 치료제에서 1차 치료제로 변경하려다 실패했다.29일 식품의약품안전처가 공개한 중앙약사심의위원회 회의록을 보면 지난 17일 조루증 치료 복합제의 신청 효능 ·효과 적절성에 대한 자문이 있었지만, 참석위원 9명 중 찬성 5명, 반대 4명으로 허가 받은 적응증을 유지하게 됐다.원투정과 구세정은 '클로미프라민' 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 조루증 치료제로 허가 받았다.하지만 업체 측은 치료 경험이 없는 조루증 환자에게 사용할 수 있도록 효능·효과 변경허가 신청서를 접수했다.식약처가 공개한 임상시험 자료에서는 원투정과 구세정 임상시험에 참여한 환자는 이전 치료 경험을 제한하지 않았으나, 1차 치료로 투여된 환자군이 조금 더 많았던 것으로 확인됐다.이와 관련 중앙약심 위원은 "환자에게 업그레이드된 치료제를 쓰고 싶은데 클로미프라민 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는다는 단서 조항이 있는 경우, 다운그레이드된 치료제를 써야 하는 단점이 있다"고 언급했다.허가사항 변경에 동의한 위원들은 환자들의 필요성 등으로 1차 치료제로 사용할 수 있을 것으로 내다봤다.복합제가 효과면에서 좋고, 복합제가 1차 약제로 된다고 해서 모든 환자에게 복합제를 남용하지는 않을 것이기 때문에, 환자들의 편의성을 고려해야 한다는 얘기다.한 위원은 "기존에 조루증으로 다른 약제를 사용하던 환자는 이 약을 사용하기 위해서 클로미프라민 단일제를 먼저 사용한 이후에 단계적으로 올라와야 한다"며 "환자 입장에서 여러차례 병원을 방문해야 하는 불편함이 있고 임상시험에서 관찰된 부작용은 비뇨기계 약제에서 일반적으로 나오는 부작용"이라고 허가사항 변경을 찬성했다.하지만 나머지 위원들은 회사가 요청한 적응증으로 변경하기에는 충분한 근거가 부족하다고 판단했다.한 위원은 "심장내과에서도 병용요법을 많이 사용하고 있으나 모든 환자에서 처음부터 병용요법을 시행하는 것은 아니다"며 "예를 들어 고혈압 약의 경우 병용 약제로 시작했을 때 환자에게 더 좋은 효과를 보이지만 2기 고혈압 혹은 고위험도 환자를 고려하며 콜레스테롤약의 경우에도 처음부터 모든 환자에게 바로 복합제를 사용하지는 않는다"고 설명했다.다만, 조루증 치료 시 병용요법으로 시작하는 것이 세계적인 추세로 가이드라인이 마련된 것이 있느냐는 질의도 있었다.이에 또 다른 위원은 "조루증 치료제로 단일 제제 외에 개발된 약제가 없기 때문에 2차 요법에 대한 가이드라인은 없다"며 "조루증에 대한 치료 가이드라인이 등재된 적이 없기 때문에 말하기 어렵다"고 했다.특히 SSRI 계열과 실데나필을 젊은 사람에게 함께 사용하는 것은 무리가 없지만 고령자의 사용에는 주의가 필요하다는 의견도 나왔다.한 위원은 "조루증 환자의 재방문률이 얼마나 높지 않은지 잘 모르기 때문에 조심스럽지만, 충분한 근거가 없는데 1차 치료제로 사용되는 것은 다른 약제에 대한 차별성에 문제가 될 수 있다"며 "실데나필이나 유사 계열들이 약에 부작용이 없다고 생각할 수도 없기 때문에 1차 치료제로 이번 임상연구를 근거해 인정하는 것에는 동의하지 않는다"고 밝혔다.

[데일리팜=이혜경 기자] 한국의약품안전관리원(원장 오정완)은 6일 전국 400여개 정신건강복지센터, 지역의약품안전센터 등에 '항우울제 안전사용 안내서' 2만부를 배포했다.이 안내서에는 항우울제 복용 시 유의할 사항과 항우울제를 복용한 후에 발생할 수 있는 이상사례들이 담겨있어 환자들이 쉽게 참고할 수 있을 것으로 보인다.항우울제는 기분과 관련된 여러 가지 신경전달물질을 조절하여 우울증을 치료하는 약물이다.일부 항우울제는 처방에 따라 불안장애, 강박장애, 신체화 장애(정신, 심리 상태와 관련하여 발생하는 다발적인 신체증상으로 2년 이상 지속되어 이로 인해 일상에 큰 영향을 받는 상태), 섬유 근육통에 쓰이기도 하여 활용 범위가 넓다. 항우울제는 약물의 작용 기전에 따라 SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제), SNRI(세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제), TCA(삼환계 항우울제), 기타 항우울제로 나뉘며, 각 계열 또는 성분에 따라 다양한 부작용이 나타날 수 있다.흔하게 발생하는 이상사례로는 메스꺼움, 구토, 설사, 식욕저하, 변비, 졸음, 입마름, 두통, 불면, 경련 등이 있다.다만, 이보다 심각한 이상사례는 발생이 드물어도 치명적일 수 있으므로 약제 투여 후 우울증상이 악화되거나, 심장 박동 조절의 이상, 정신상태 변화, 신경근육의 이상, 전신 알레르기 반응, 항콜린 작용 등 새로운 증상이 나타나거나 악화되는 경우 의료진에게 알리거나 병원에 방문해야 한다.또한 항우울제는 충분한 효과를 나타날 때 까지 4~6주 정도 꾸준한 복용이 필요하며, 증상이 좋아지더라도 재발 방지를 위해 복용을 일정 기간 유지해야 한다.복용을 갑자기 중단하면 불안, 불면증, 두통 등이 나타날 수 있으므로 중단할 때에는 의사와 상담을 통해 계획에 따라 서서히 복용량을 줄이면서 중단하는 것이 중요하다.해당 교육 자료는 의약품안전원 누리집(www.drugsafe.or.kr)의 '교육·홍보' 범주(카테고리) 내 '자료실'에서 확인할 수 있다.오정완 원장은 "이번 안내서를 환자들에게 제공함으로써 항우울제를 안전하게 복용하는데 도움이 되기를 기대한다"고 밝혔다.

[데일리팜=정흥준 기자] 엔비피헬스케어는 지난 20일 마이크로바이옴기반 우울증 치료 후보물질인 ‘NVP-NK3398’로 과학기술정보통신부 산하 과학기술사업화진흥원(COMPA)이 주관하는 글로벌 도약 과제 협약을 체결했다.이번 협약은 주문연구 기업의 글로벌 도약을 지원하는 사업이다. 엔비피헬스케어는 2년 6개월 동안 약 18억원의 총사업비로 ‘NVP-NK3398’에 대한 공정개발, 약리기전 규명 등을 진행해 미국 FDA 임상 2상을 진입을 목표로 글로벌 진출을 기대하고 있다.세계보건기구 WHO에 따르면, 세계 성인의 5% 이상이 우울장애를 가지고 있다. 우리나라에서도 우울증, 불안장애 및 스트레스로 인한 정신질환자가 꾸준히 늘어나는 중이다.우울장애 치료를 위해 벤조디아제핀계 항불안제, SSRI 및 SNRI계열의 항우울제 처방이 늘어나는 추세지만 현재 처방되고 있는 대부분의 항우울제 및 정신질환 치료제의 경우 졸림, 수행기능 저하, 간독성 및 불면과 같은 잦은 부작용이 있다.또 치료 효과가 크지 않아 사용이 제한적이다. 따라서 이러한 임상적 미충족 수요를 해결할 수 있는 새로운 우울증 타깃, 부작용이 없고 효과적인 안전한 치료제 개발이 필요한 상황이다.‘NVP-NK3398’은 마이크로바이옴 기반 듀오컨소시움 생균치료제로 엔비피헬스케어의 독보적인 DuoBiome®기술을 통해 개발됐다. 업체 측에 따르면 다양한 우울, 불안 동물모델에서 효능과 메커니즘이 입증됐고 임상시험을 통해 사람에서의 안정성과 유효성이 확인됐다.엔비피헬스케어 노한상 박사는 “스트레스로 인한 우울 불안 증상을 가진 성인 156명을 대상으로 진행한 인체적용시험에서 우울불안 및 불면증 평가 결과 대조군 대비 통계적으로 유의한 치료 효과와 함께 부작용이 없는 안전한 후보물질임을 확인했다”고 밝혔다.과제 공동연구책임자인 경희대학교 약학대학 김동현 고황명예교수는 “최근 다양한 장-뇌 축 연구를 통해 마이크로바이옴의 중요성이 부각되고 있으며, 이번 과제를 바탕으로 우울 불안 동물모델에서의 효능 평가와 명확한 작용기전 규명을 진행할 것”이라고 말했다.한편, 엔비피헬스케어는 MASH(비알코올성지방간염) 치료제 후보물질인 ‘NVP-LC2767’는 미국 FDA와 Pre-IND 미팅을 진행해 긍정적인 답변을 받았다고 전했다. 또 알츠하이머병 치료제 후보물질 ‘NVP-NK4146’은 치매극복연구개발사업단 비임상 과제를 지원받아 미국 FDA 임상 2상 IND 준비를 진행하고 있다고 덧붙였다.

◆방송 : 팜토크 ◆영상 촬영 편집 : 이현수·박지은 기자 ◆출연 : 이승희, 오성곤 약사 온라인 커뮤니티와 SNS 등에서 화제를 모으고 있는 이승희 약사와 약사사회 일타 학술강사로 활동 중인 오성곤 약사(약학박사)가 의약 정보, 약계 이슈, 약물의 작용과 부작용, OTC 리뷰 등을 주제로 매주 독자 여러분을 찾아갑니다. 자 이제부터 두 약사의 '케미'를 확인해 볼까요?◆불면증의 약국 제품 상담은?-독시라민, 디펜하이드라민 두 가지를 많이 사용하는데 차이가 무엇인가?불면증의 원인이 다양하지만 일반의약품으로는 수면유도제로 항히스타민제를 이용. 히스타민 수용체가 말초에서는 혈관확장, 위산분비 증가 등의 작용을 하지만 중추에서는 각성, 집중에 관계. 즉 히스타민 수용체를 차단하면 졸림.1) doxylamine : diphenhydramine보다 작용지속이 길어서 hangover가 있을 수도 있어서 외국에선 잘 사용되지 않음. 조기각성 및 수면유지장애에는 좋을 수도 있고 개인에 따라선 잘 듣는다고 느낄 수도, pyridoxine과 복합제는 취침전 복용으로 입덧에 사용(디클렉틴)2) diphenhydramine : doxylamine 보다 hangover가 없고 작용이 mild 해서 우선 사용을 권장. 특히 allergy 증상이 있는 수면장애에도 좋음.- 불면증에 도움이 되는 한약제제는?여러 가지가 있지만 무난하게 수면유도제와 병용이 가능한 것으로 산조인탕, 천왕보심단이 있음.1) 산조인탕 : 일종의 mild한 GABA 효능약 개념, 피곤하고 신경이 예민한데 잠이 안올 때, 수면을 도와주는 개념, 급성적 일시적 불면에도 수면유도제와 병용.2) 천왕보심단 :일종의 SSRI 개념, 수면자체에는 산조인탕보다는 좀 약한 편이나 가슴이 두근거리고, 우울감, 불안감, 긴장감이 있을 때 도움이 됨. 만성적 긴장, 피곤, 가슴 두근거릴 때 복용.-그 외에 더 권할 수 있는 성분은?1) St. John's wart : SSRI처럼 항불안, 항우울 작용 및 정서안정화로 불면 원인 제거, 천왕보심단이나 다른 성분과 병용해도 좋음 2) 칼슘, 마그네슘 : 짜증, 신경 예민을 완화해서 불면의 원인이 되는 교감신경 흥분을 완화 3) 유단백가수분해물(락티움), 미강주정추출물 등 : 건기식, GABA 작용을 도움 4) 길초근 + 호프(레돌민) : GABA 효능으로 진정, 수면 효과, melatonin 효과로 수면 리듬 정상화

[데일리팜=이혜경 기자] 설트랄린 제제 계열 항우울제의 이상반응에 '폐고혈압'이 신설된다.식품의약품안전처는 최근 '선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)' 등에 대한 국외 안전성 정보에 따라 국내·외 허가 현황 및 제출 의견 등을 종합 검토한 결과를 토대로 허가사항 변경(안)을 마련하고 1월 25일까지 사전예고를 진행했다.허가사항 변경명령 예정일은 오는 26일부터다. 폐고혈압은 폐동맥의 혈압이 비정상적으로 높은 상태를 말한다.폐고혈압이 있는 경우, 혈액을 우측 심장에서 폐동맥으로 내보내는 것이 훨씬 힘들어지며 시간이 지남에 따라 우측 심실이 두꺼워지고 비대해져 폐성 심장이 발생하면서 우측 심부전을 야기한다.일부 사람들은 활동하는 동안 현기증 또는 피로를 느끼고 기침(드물게 객혈), 쌕쌕거림과 같은 다른 증상들은 보통 기저 폐장애로 인해 발생한다. 드물게 폐고혈압 환자의 목소리가 쉬기도 한다.설트랄린 성분 제제는 우울증, 강박장애, 공황장애, 외상 후 스트레스 장애, 사회불안 장애, 월경 전 불쾌 장애 임상시험을 진행했으며, 그동안 시판 후 확인된 이상반응은 하품, 기관지연축, 비출혈, 호산구성폐렴 등이었다.주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 SSRI 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여받은 환자에게서 골절 위험이 증가했음이 보고됐고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.한편 국내에 허가(신고) 받은 설트랄린 성분 제제는 한미약품의 '셀트라정', 명인제약의 '트라린정', 삼일제약의 '산도스설트랄린정', 명인제약의 '트라린정', 환인제약의 '환인설트랄린정', 현대약품의 '설타린정' 등 20개 품목이다.