"로비큐아, ALK 양성 폐암 장기 치료 새 기준 제시"

• 질병 진행 위험 81%↓-7년 PFS 55%
• 용량 감량 후에도 효과 지속 확인

[데일리팜=손형민 기자] ALK 양성 비소세포폐암 치료제 '로비큐아'가 7년 장기 추적에서도 질병 진행을 장기간 억제하는 효과를 유지하며 ALK 표적치료의 새로운 기준을 제시했다.

특히 질병 진행 또는 사망 위험을 기존 치료 대비 81% 낮춘 것은 물론, ALK 양성 폐암의 가장 큰 치료 과제인 중추신경계(CNS) 전이까지 장기간 억제하면서 치료 패러다임 변화를 이끌고 있다는 평가다.

한지연 국립암센터 교수

30일 한국화이자제약은 여의도 콘래드호텔에서 로비큐아(롤라티닙)의 임상적 가치를 소개하는 기자간담회를 개최했다. 최근 화이자는 로비큐아의 장기 효능을 확인한 글로벌 임상3상 CROWN 연구 7년 추적 결과를 발표했다.

ALK 양성 비소세포폐암은 전체 비소세포폐암의 약 3~5%를 차지하는 희귀 유전자 변이 암종이다. 비교적 젊은 환자에서 많이 발생하며 질병 경과 중 뇌전이가 빈번해 장기 질병 조절과 CNS 전이 억제가 치료 성적을 좌우하는 핵심 요소로 꼽힌다.

실제 ALK 표적치료제 개발도 이러한 미충족 수요를 해결하는 방향으로 발전해왔다.

1세대 ALK 억제제인 '잴코리(크리조티닙)'는 ALK 양성 폐암 치료의 기반을 마련했지만 혈액뇌장벽(BBB) 통과가 제한돼 CNS 전이를 충분히 억제하지 못하는 한계가 있었다. 이후 '알레센자(알렉티닙)', '알룬브릭(브리가티닙)' 등 2세대 ALK 억제제가 등장하며 CNS 조절 능력을 개선했지만, 보다 강력한 ALK 억제와 내성 극복을 위한 치료제 개발은 계속 이어졌다.

로비큐아는 이러한 한계를 보완하기 위해 개발된 3세대 ALK 억제제다. 기존 약물과 달리 '매크로사이클릭(macrocylcic)' 구조를 적용해 ALK 단백질에 보다 선택적이고 강하게 결합하도록 설계됐으며, 뇌혈관장벽(BBB)을 효과적으로 통과해 CNS에서도 높은 약물 농도를 유지하는 것이 특징이다.

한지연 국립암센터 교수는 "ALK 양성 폐암에서는 뇌전이가 매우 흔하기 때문에 BBB를 통과해 CNS를 얼마나 효과적으로 조절하는지가 장기 치료의 핵심"이라며 "로비큐아는 이러한 점을 보완하기 위해 개발된 약물"이라고 설명했다.

CROWN 연구는 치료 경험이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자 296명을 대상으로 로비큐아와 잴코리를 직접 비교한 글로벌 3상 임상시험이다.

7년 추적 결과 로비큐아군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 여전히 도달하지 않았으며(NR), 잴코리군은 9.1개월이었다. 7년 시점 무진행생존율은 각각 55%, 3%로 확인됐다.

질병 진행 또는 사망 위험은 잴코리 대비 81% 감소했다(HR 0.19). 5년 추적에서 확인됐던 위험 감소 효과가 7년 시점까지 그대로 유지된 것이다.

특히 치료 시작 후 24개월까지 질병 진행이 없었던 환자의 79%는 7년 시점에서도 무진행 상태를 유지한 것으로 나타났다. 초기 2년 동안 치료 효과를 유지한 환자의 상당수가 이후에도 장기간 질병이 조절됐다는 의미다.

한 교수는 "진행성 폐암에서 HR 0.19라는 결과는 보기 드문 수준"이라며 "조기 폐암에서 수술 후 보조 표적치료를 시행했을 때나 볼 수 있는 정도의 위험 감소 효과가 진행성 폐암에서 장기간 유지됐다는 점이 의미가 크다"고 평가했다.

이어 "2년까지 질병이 진행하지 않은 환자의 대부분이 이후에도 장기간 질병 조절 상태를 유지한 점도 주목할 만하다"고 덧붙였다.

이번 연구에서는 로비큐아의 장기 PFS를 뒷받침하는 핵심 요인으로 CNS 조절 효과가 다시 한번 확인됐다.

로비큐아군에서는 치료 시작 후 30개월 이후 새로운 두개내(intracranial) 질병 진행 사례가 보고되지 않았다. 두개내 질병 진행까지의 시간(Time to intracranial progression) 중앙값 역시 도달하지 않았으며, 잴코리군은 16.4개월이었다.

또 기저시점 대비 뇌전이가 없었던 환자는 물론 뇌전이가 있었던 환자에서도 장기간 CNS 질병 조절 효과가 유지됐다.

한 교수는 "이번 장기 추적에서 PFS가 유지된 가장 큰 이유는 결국 CNS를 지속적으로 보호한 데 있다"며 "ALK 의존성이 높은 환자에서 뇌전이를 효과적으로 억제한 결과가 장기 치료 성적으로 이어진 것으로 해석할 수 있다"고 설명했다.

안전성 프로파일은 기존 5년 추적 결과와 유사했다. 3·4등급 이상반응은 로비큐아군 77%, 잴코리군 57%였지만 치료 관련 이상반응(TRAE)으로 인한 영구 투약 중단률은 각각 5%, 6%였다. 치료 26개월 이후에는 로비큐아군에서 새로운 치료 관련 영구 중단 사례도 보고되지 않았다.

이번 발표에서는 용량 감량에 대한 추가 분석도 공개됐다. 이상반응으로 용량을 감량한 환자에서도 PFS와 두개내 질병 조절 효과가 유지돼, 부작용 관리 과정에서 용량을 조절하더라도 장기 치료 효과를 유지할 수 있는 근거를 제시했다.

다만 전체생존기간(OS)은 아직 사전에 계획된 분석 시점에 도달하지 않아 추가 추적 관찰이 진행 중이다. 업계에서는 이번 결과가 로비큐아의 장기 질병 조절 능력을 다시 한번 입증한 만큼 향후 OS 데이터에도 관심이 이어질 것으로 보고 있다.