'4전5기' 타그리소 1차급여 진전…연내 마무리될까

• 아시아 OS 논란 등으로 암질심 문턱 번번이 좌절
• 5번 도전 끝에 첫 단계 통과…약평위·건정심 등 절차 남아
• 연내 확대 가능성에 관심…AZ "최선 다하겠다" 의지

[데일리팜=정새임 기자] EGFR 변이 비소세포폐암 치료제 '타그리소(성분명 오시머티닙)'가 5수 끝에 1차 치료 급여 첫 관문을 넘었다. 아직 건강보험심사평가원 약제급여평가위원회 등 후속 절차가 남았지만, 적응증 확대 4년 만에 가장 높은 문턱인 암질환심의위원회를 통과했다는 점이 성과로 꼽힌다.

심평원 암질환심의위원회(암질심)는 지난 22일 2023년 제2차 항암제 급여기준 심의 회의를 열고 타그리소의 급여기준을 설정했다. 암질심은 'EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손21(L858R) 치환 변이된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제'로 타그리소 급여기준을 설정하는 것이 타당하다고 의결했다.

이로써 타그리소는 3세대 EGFR 표적항암제의 1차 치료 급여 적용을 위한 첫 관문을 통과했다.

◆5수 끝 암질심 통과…적응증 확대 4년 만의 결실

타그리소는 EGFR 변이를 타깃하는 표적항암제로 3세대에 속한다. L858R, exon 19 결핍으로 대표되는 EGFR 변이와 T790M 변이를 모두 저해한다. 1·2세대 EGFR 표적항암제보다 뇌혈관 장벽(BBB) 투과율이 높아 뇌전이 환자에서도 우수한 효과를 나타내는 것이 특징이다.

타그리소는 2016년 국내 첫 허가 후 2018년 1차 치료 적응증을 추가했다. 하지만 4년 넘게 1차 치료 급여를 적용받지 못한 상태다.

아스트라제네카는 2019년부터 4번이나 암질심 문을 두드렸지만 번번이 거절 당했다.

처음 타그리소의 1차 치료 급여 확대가 떠오른 2018년 하반기만 해도 정부는 타그리소의 급여 확대에 호의적인 편이었다. 긍정적인 기조는 2019년 글로벌 3상 임상의 아시아인 하위분석 결과로 한풀 꺾였다. 아스트라제네카가 실시한 FLAURA 임상은 1차 치료제로서 타그리소의 유효성과 안전성을 확인한 글로벌 임상이다. 이 임상에서 아시아인만 따로 떼서 본 하위 분석 결과가 발목을 잡았다. 아시아 서브그룹의 위험비(HR)가 0.995로 나타났기 때문이다. 이는 1을 기준으로 봤을 때 대조군과의 차이가 0.005로 차이가 미미하다는 의미다.

이 결과가 공개되자 2019년 10월 암질심은 임상 전체 데이터가 공개될 때까지 급여 논의를 보류키로 했다.

회사는 2020년 FLAURA 전체 데이터를 제출하며 2차 도전에 나섰다. 하지만 코로나19의 급격한 확산으로 당초 2월 열릴 예정이었던 암질심이 연기와 취소를 거듭하며 4월 말에나 논의가 이뤄졌다. 두 번째 논의에서도 암질심은 급여기준을 설정하지 않았다. 아스트라제네카가 아시아인 하위분석 결과를 감안해 정부가 제안한 재정분담안에 가장 근접한 수용의사를 내비쳤지만 그럼에도 임상적 유용성에 문제가 있다는 암질심 위원들의 반대의견을 깨지 못했다.

그해 9월 아스트라제네카는 아시아인에서 OS를 확인한 FLAURA China 연구 결과로 3차 도전에 나섰다.

FLAURA China 연구 데이터는 FLAURA 전체 연구에 포함된 중국인 환자 19명 외 별도로 진행된 중국 내 연구의 117명을 합한 136명 환자를 분석한 것이다. 여기서 타그리소군의 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 17.8개월로 글로벌 연구와 유사하게 나타났다. OS는 33.1개월로 대조군 25.7개월 대비 7.4개월 길었다. 이는 글로벌 연구의 OS 개선(6.8개월)보다 높은 수치다.

타그리소 급여 확대 3차 논의는 2021년 4월 이뤄졌다. 3차 결과도 낙방이었다. 당시 암질심 위원들은 FLAURA China의 OS값이 통계적 의미가 있다고 보기 어렵다는 결론을 내린 것으로 알려졌다.

세 번째 도전도 실패로 돌아가자 환자단체가 들고 일어섰다. 폐암 환우와 가족 단체 1713명은 공동 호소문을 통해 전 세계 주요 국가에서 1차 표준치료로 쓰이는 타그리소의 급여 확대를 촉구했다. 학회도 유독 타그리소가 한국에서 1차 치료 급여를 받지 못하고 있는 현실을 꼬집었다.

암질심 세 번째 좌절 후 3개월 만에 아스트라제네카는 4번째 급여확대를 신청했다. 이번엔 급여 기준을 일부 축소하는 전략을 썼다. 적응증에 기재된 'EGFR 엑손19 결손 또는 엑손 21(L858R) 변이 비소세포폐암'에서 엑손21 변이를 뺀 것이다. 회사는 'EGFR 엑손19 결손과 뇌전이 환자의 1차 치료'로 기준을 좁혀 급여를 신청했다. 상대적으로 대조군과 효과 차이가 적은 환자군을 제외해 임상적 가치를 높이기 위한 방안이다.

하지만 2021년 11월 열린 암질심에서도 타그리소의 급여 확대는 이뤄지지 않았다.

일본 타그리소 1차 치료 리얼월드 연구. 유전자 변이·전신수행능력에 따른 OS 결과 (자료: ESMO)

이후 한동안 침체됐던 타그리소 급여 확대 분위기가 작년 말 반전될 기미를 보였다. 아시아와 유럽에서 타그리소 1차 효과에 대한 대규모 리얼월드 데이터가 나오면서다. 일본 환자 660명의 리얼월드 데이터를 분석한 결과, 3상 임상보다 더 긴 무진행생존기간(20.0개월), 3년 이상의 전체생존기간(40.9개월)을 확인했다. 이 데이터로 타그리소는 아시아에 대한 효능 논란을 종식시켰다.

아스트라제네카는 새로운 데이터와 약가인하 방안으로 보안 자료를 제출해 5차 도전에 나섰다.

환자단체의 1차 급여 확대 청원도 힘을 보탰다. 지난 2월 국민동의 청원에 올라온 '폐암 치료제 타그리소의 1차 치료급여 요청에 관한 청원'은 동의 5만명을 넘겨 국회 보건복지위원회로 회부됐다.

4년에 걸친 5번의 도전 끝에 타그리소 1차요법은 급여 1차 관문인 암질심을 통과할 수 있었다.

◆연내 타그리소 급여 가능할까…약평위 관건

암질심이라는 높은 벽을 넘었지만, 최종 급여 확대까지 거쳐야 할 절차가 많다. 항암제에 있어서 암질심은 급여 등재의 첫 단추에 불과하다. 심평원 약제급여평가위원회(약평위), 건강보험공단과의 약가 협상, 보건복지부 건강보험정책심의위원회(건정심)를 거쳐야 급여 확대를 위한 모든 절차가 끝난다.

타그리소는 위험분담계약제(RSA) 대상 약제로 경제성평가를 거쳐야 한다. 심평원은 법정 처리기간을 120일 이내로 잡고 있지만 자료 보완 등을 거치면 예정된 기간을 넘기는 경우가 다반사다. 논의가 끝나고 약평위를 넘으면 공단과 최대 60일 이내 약가협상을 벌인다. 이후 30일 이내 복지부 건정심 심의를 거쳐 새로운 약가 고시와 함께 급여 확대가 이뤄진다.

즉 최대 소요일을 반영한 타그리소의 급여 확대 시점은 연말이다. 타그리소 급여 시점을 앞당기거나 늦출 결정적인 단계는 경제성평가가 이뤄지는 약평위가 될 것으로 보여진다. 자료 보완 요구가 거듭되면 약평위 상정은 기약 없는 기다림이 될 수 있다. 실제 암질심 통과 이후 1년 가까이 약평위 상정이 이뤄지지 않고 있는 항암제들이 여럿 있다.

약 4년 만에 비소세포폐암 1차 치료 급여 확대를 이룬 MSD '키트루다'의 사례를 살펴보면, 키트루다는 2021년 7월 암질심 통과 후 약 6개월 만에 약평위에 상정될 수 있었다. 회사가 키트루다 급여 협상에 높은 의지를 보였지만 2021년 11월 약평위 상정이 불발되는 등 일정이 지연되면서 암질심 통과 8개월 후에야 절차를 마무리했다.

아스트라제네카는 연내 급여 확대를 마무리짓기 위해 총력을 다한다는 입장이다. 회사 측은 "이번 암질심 결정을 환영하고 관련 논의에 애써준 정부와 위원들께 깊이 감사드린다"며 "앞으로 급여 결정까지 추가적인 절차가 남아있는 만큼 최선을 다하겠다"고 말했다.