[데일리팜=이석준 기자] 휴온스 실시간 연속혈당측정기 '덱스콤 G7(Dexcom G7 Continuous Glucose Monitoring System)'이 식약처 허가를 받았다. 12일 회사에 따르면 덱스콤G7은 당뇨병 환자들의 혈당관리 의료기기다. 센서와 트랜스미터가 일체형으로 구성됐으며 기존 모델인 덱스콤G6 대비 60% 작아졌다. 시스템 예열 시간도 30분으로 축소됐고 정확도(MARD)도 향상돼 정확한 혈당 확인이 가능하다. 덱스콤 연속혈당측정기는 혈당을 자동으로 측정한 뒤 스마트폰과 같은 스마트장치에 전송해 손끝 채혈 고통에서 비교적 자유롭다. 혈당에 급격한 변화가 예측될 때는 사전에 경고 알람을 보내주는 기능이 있어 저혈당을 환자가 실시간으로, 사전에 스스로 관리할 수 있도록 돕는다. 수면, 운동 등 자가 혈당 측정이 불가능한 시간대에도 자동으로 혈당값이 측정된다. 환자은 물론 가족 등 최대 10명에게 공유할 수 있어 일상에 집중하는 데 도움을 준다. 혈당 농도뿐 아니라 변동 추이, 변동 폭도 모니터링할 수 있다. 휴온스는 내년 1분기 덱스콤G7 국내 출시가 목표다. 올바른 혈당 관리를 위한 환자 교육 및 상담 프로그램, 의료진에 대한 정보 제공 프로그램을 마련할 계획이며 서포터즈 운영 등 다양한 마케팅 활동을 통해 환자들의 접근성을 강화할 예정이다.

[데일리팜=김진구 기자] 국내 최대 투자기관인 국민연금공단이 올해 들어 제약바이오·헬스케어 종목에 대한 투자 규모를 줄였다. 지난해의 경우 1조원 넘게 순매수했으나, 올해 들어선 순매수액이 1000억원에도 못 미치는 것으로 나타났다. 다만 국민연금은 유한양행과 한미약품, SK바이오팜에 대한 투자를 확대했다. 순매수액은 유한양행 757억원, 한미약품 655억원, SK바이오팜 482억원 등이다. 반면 셀트리온 661억원, 대웅제약 616억원을 순매도했다. 이달 10일까지 순매수액 936억…하반기 들어 투자 회복세 11일 한국거래소에 따르면 국민연금공단은 올해 들어 국내 유가증권 시장과 코스닥 시장에서 173조5971억원을 매수하고 177조779억원을 매도했다. 순매도액은 3조4809억원이다. 올해 들어 이달 10일까지 주식시장에서 3조원 넘게 주식을 처분했다는 의미다. 제약바이오·헬스케어 업종에선 매수액이 매도액보다 많았다. 4조1265억원을 매수하고 4조328억원을 매도했다. 순매수액은 936억원이다. 지난해와 비교하면 순매수액 규모가 감소했다. 지난해의 경우 1년 간 순매수액이 1조1298억원에 달했다. 아직 4분기 투자가 이뤄지지 않았지만, 현 시점에서 놓고 봤을 때 제약바이오·헬스케어 업종에 대한 투자가 10분의 1 수준으로 쪼그라든 셈이다. 다만 하반기 들어선 제약바이오·헬스케어 업종에 대한 투자가 다시 확대되는 양상이다. 7월 이후 제약바이오·헬스케어 업종에 대한 순매수액은 1445억원으로 집계된다. 유한양행 757억·한미약품 655억·SK바팜 482억 순매수 업종별로는 유한양행과 한미약품에 대한 투자를 확대한 것으로 나타났다. 유한양행은 올해 들어 유한양행 주식 757억원을 순매수했다. 지난해 1155억원 순매도에서 반전한 모습이다. 이어 한미약품 주식 655억원을 순매수했다. 지난해 661억원 순매수에 이어 올해도 한미약품에 대한 투자를 확대했다. SK바이오팜(482억원)과 파마리서치(429억원), HK이노엔(428억원), 한미사이언스(392억원), 한올바이오파마(317억원) 등의 주식을 300억원 이상 순매수했다. 지난해 최대 투자 종목이었던 삼성바이오로직스에 대한 투자 규모는 크게 감소했다. 올해 삼성바이오로직스에 대한 순매수액은 103억원이다. 투자액 자체는 연초 대비 증가했지만, 투자 규모는 감소한 셈이다. 이밖에 메디톡스, 제이시스메디칼, 레코켐바이오, 지아이이노베이션, 에이비엘바이오, 삼천당제약, 일동제약, 진시스템 등의 주식을 100억원 이상 순매수했다. 국민연금이 100억원 이상 순매수한 종목은 총 16개에 달한다. 작년 21개 대비 5개 감소했다. 셀트리온·셀트리온헬스케어 합산 1천억원 이상 순매도 반면 국민연금은 오스템임플란트와 셀트리온, 대웅제약의 주식을 처분했다. 오스템임플란트 주식 31억원을 매수하고 895억원을 매도했다. 순매도액은 864억원이다. 셀트리온의 경우 6495억원을 매수하고 7155억원을 매도했다. 순매도액은 661억원이다. 동시에 셀트리온헬스케어 주식 405억원을 순매도했다. 올해 들어서만 두 회사의 주식 1000억원 이상을 처분했다. 지난해엔 셀트리온 3383억원, 셀트리온헬스케어 888억원을 순매수한 것과 대조적이다. 1년 새 4000억원 이상 순매수에서 1000억원 이상 순매도로 선회한 셈이다. 대웅과 대웅제약 주식도 대거 처분했다. 대웅제약에 대해선 616억원을, 대웅에 대해선 308억원을 각각 순매도했다. 이밖에 루트로닉(287억원), 에스티팜(285억원), 루닛(180억원), 동아쏘시오홀딩스(155억원), 지씨셀(130억원), 알테오젠(101억원) 등의 주식을 100억원 이상 순매도했다. 100억원 이상 순매도 업체 수는 작년 10곳에서 올해 11곳으로 1곳 늘었다.

[데일리팜=손형민 기자] 세계 3대 암학회 중 하나인 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)가 이달 20일부터 스페인 마드리드에서 개막한다. 다이이찌산쿄, 암젠, 얀센, MSD 등 글로벌 제약사들은 최신 임상 데이터를 들고 출격 대비를 마쳤다. 렉라자+리브리반트 세부 데이터 공개...암젠, 루마크라스 관련 대장암 임상 데이터 발표 이번 ESMO 2023에서 가장 기대되는 임상 데이터는 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제로서 유한양행 렉라자(성분명 레이저티닙)와 얀센 리브리반트(아미반타맙) 병용요법의 유효성을 평가하는 MARIPOSA 임상3상 연구다. 렉라자는 EGFR 변이 엑손 19, 엑손 21 L858R을 타깃하는 비소세포폐암 치료제다. 엑손 20을 타깃하는 리브리반트와의 병용요법으로 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제 등극을 노리고 있다. 본 세션에서는 병용요법의 유효성, 안전성에 관한 세부 임상 데이터가 공개될 예정이다. 발표는 23일 임상을 주도한 연세암병원 폐암센터 조병철 센터장이 진행한다. 얀센은 최근 병용요법이 1차 평가변수로 설정한 무진행생존기간(PFS)에서 아스트라제네카 타그리소(오시머티닙) 대비 임상적 유용성을 보였다는 탑 라인 결과를 공개했다. 전체생존(OS) 중간분석에서는 리브리반트+렉라자 병용요법이 타그리소 대비 우세한 경향을 보였다. 회사 측은 보다 자세한 결과를 도출하기 위해 추적 관찰을 진행 중이다. 병용요법이 PFS, OS에서 이점을 보인다면 기존 표준치료요법으로 쓰이는 타그리소의 점유율을 상당히 끌어올 것으로 예측된다. 22일에는 암젠 루마크라스(소토라십)가 출격한다. 루마크라스는 전세계 최초 비소세포폐암 KRAS 12GC 표적치료제로 미국식품의약국(FDA) 승인을 이끌어 낸 약물이다. 이번에 ESMO 2023에서 공개되는 CodeBreak300 임상3상은 루마크라스와 벡티빅스(파니투무맙) 병용을 통해 전이성 대장암에서도 유효성을 확인한 결과다. 지난해 암젠이 공개한 CodeBreak101 임상 결과에 따르면 루마크라스+벡티빅스 병용요법은 객관적반응률(ORR) 30%를 달성했다. 이번에 공개되는 임상3상에서도 유효성이 입증된다면 치료제가 부족한 전이성 대장암 환자에게 큰 도움이 될 전망이다. 이번에도 대세는 ADC? 다토포타맙·엔허투·파드셉 등 출격 올해 ESMO 2023에서도 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)의 임상 결과 공개가 예정돼 기대를 모은다. ADC 항암제는 앞서 진행된 미국임상종양학회(ASCO 2023), 세계폐암학회(WCLC 2023) 등에서도 우수한 데이터를 선보인 바 있다. 다이이찌산쿄와 아스트라제네카는 엔허투(트라스투주맙데룩스테칸) 후발주자로 개발 중인 다토포타맙 데룩스테칸의 최신 임상 결과를 소개한다. 두 회사는 TROP-2 단백질 표적 기전으로 데룩스테칸(DXd) 약물을 결합한 ADC 항암제 다토포타맙 데룩스테칸(Dato-Dxd)을 개발 중이다. 23일 공개되는 TROPION-BREAST01 임상3상은 이전에 치료받은 수술 불가능하거나 전이성 호르몬 수용체 양성인 HR+/HER2- 유방암 환자에서 다토포타맙과 기존 항암화학요법을 1대1로 비교한 연구다. 같은 날 TROPION-LUNG01 임상3상 연구에서는 이전에 치료받은 진행성/전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행한 다토포타맙과 도세탁셀 비교 결과도 소개된다. 해당 연구에서 효능과 안전성이 입증되면 다토포타맙은 시장에 선진입한 트로델비(사시투주맙고비테칸)의 강력한 경쟁자가 될 것으로 전망된다. 다토포타맙과 마찬가지로 TROP-2 단백질을 타깃하는 트로델비는 현재 유방암 치료제로만 허가됐다. 개발사인 다이이찌산쿄는 트로델비가 유방암 치료제로 허가받은 점, 기확보한 유방암 치료제인 엔허투가 존재하는 점 등의 이유로 비소세포폐암 적응증 확보를 우선적으로 노릴 가능성이 높다. 21일 소개되는 DESTINY-BREAST04 연구에서는 엔허투의 업데이트 된 임상 결과가 발표 될 예정이다. HER2 양성 전이성 유방암과 위암 치료제로 사용되는 ADC인 엔허투는 HER2 저발현 유방암에서도 가능성을 점검하고 있다. DESTINY-BREAST04 연구 이전 HER2 변이 유방암은 음성/양성으로 구분됐지만 엔허투는 면역조직화학(IHC) 분석에서 1 또는 2의 HER2 저발현 환자에게도 효과를 보이고 있다. 해당 연구에서 엔허투가 HER2 저발현 환자에게도 임상적 유용성을 보인다면 보다 정밀한 타깃 설정이 가능할 전망이다. 전이성 유방암과 위암 치료제로 지난해 국내 허가 받은 엔허투는 비급여임에도 올 상반기 74억원 매출을 기록했다. 아스텔라스 파드셉(엔포투맙 베도틴)과 MSD 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙) 병용요법의 임상 데이터는 22일 공개된다. 파드셉은 요로상피암 세포 표면에서 많이 관찰되는 넥틴-4 단백질을 표적하는 ADC다. 비소세포폐암, 삼중음성유방암 등 다양한 적응증을 확보한 항 PD-1/PD-L1 면역항암제인 키트루다와 병용을 통해 요로상피암에서도 효능, 안전성 결과를 점검하고 있다. EV-302/KEYNOTE-A39 명명된 임상3상 연구(아스텔라스, MSD 공동 진행)는 전이성 요로상피암에서 파드셉+키트루다 병용요법과 기존 항암화학요법을 비교한다. 이번 연구는 파드셉과 키트루다를 요로상피암 1차 치료제로 활용하기 위한 목적이다. 지난달 회사 측이 공개한 연구 결과에 따르면 파드셉+키트루다 병용요법은 1차 평가변수로 설정된 OS와 PFS에서 유의미한 개선을 이뤄냈다. 이번 임상이 성공적으로 끝나게 된다면 요로상피암 1차 치료에서 파드셉+키트루다라는 새로운 치료옵션이 추가될 가능성이 높다.

[데일리팜=이석준 기자] 미국 CDISC와 한국 CDISC K3C 그리고 글로벌 임상시장을 선도하는 플랫폼 Medilake(메디레이크)를 개발한 기업 클루피가 한국 최초의 CDISC 교류 행사를 개최한다. 2023 Korea Interchange는 12월 11일부터 14일까지 개최된다. 12월 11일과 12일은 한국임상시험지원재단 코넷 빌딩에서 CDASH, SDTM, ADaM, Define-XML 등의 교육이 진행된다. CDISC 본부 교육자들이 한국을 방문해 직접 교육을 제공할 예정이다. 메인 컨퍼런스는 12월 13일과 14일 서울 강남 The K-Hotel에서 진행된다. CDISC 본사 및 다양한 기관에서 참여해 의학 연구를 위한 세계 데이터 교환 표준에 대한 진행 상황, 구현 경험 및 전략적 아이디어를 공유한다. 후원 및 전시 참가 신청은 현재 진행 중이다. CDISC 표준 기술 및 관련 사례, 비즈니스 파트너링을 위한 워크숍, 교육 프로그램, 주요 컨퍼런스 등 다양한 프로그램이 예정돼 있다. 클루피는 다이아몬드 후원사로 참가한다. 한편 CDISC(Clinical Data Interchange Standard Consortium)는 국제 임상 데이터 표준화 컨소시엄이다. 미국 FDA와 같이 외국 신약 승인과 관련된 국제 규제 기관에 임상 및 비임상 시험 데이터를 제출할 때 적용되는 국제 표준이다.

[데일리팜=노병철 기자] 이뮤노포지는 최근 다발성근염/피부근염 신약 '프로니글루타이드(Froniglutide)'의 임상2상 첫 환자 투약을 마쳤다고 11일 밝혔다. 다발성근염/피부근염은 근육소실과 근력 약화로 삶의 질이 심각하게 저하되는 질환으로서 현재 부작용이 많은 스테로이드와 면역억제제가 표준치료제로 사용되고 있다. 이번 제2상 임상시험은 프로니글루타이드의 유효성, 안전성 및 약동학적 특성을 평가하기 위한 것으로 다발성근염/피부근염 환자에서 근력 회복을 통한 삶의 질 개선과 발진, 삼킴 곤란, 호흡 곤란, 발열 등 근육 외 증상의 개선, 염증 제거를 치료 목표로 하고 있다. 프로니글루타이드는 다발성근염/피부근염 환자의 근육에서 과발현하는 GLP-1 수용체를 타깃으로 근육세포에 직접 작용해 근육량 및 근력을 증가시킬 수 있는 치료제다. 현재 개발 약물 중 동일 기전으로 개발되는 약물이 없으며 직접적으로 근육에 작용하는 치료제도 없어 미충족 의학적 수요를 해결할 수 있을 것으로 기대된다. 임상2상 연구의 총괄책임자인 한양대학교 류마티스 내과의 유대현 교수는 “프로니글루타이드는 검증된 안전성과 근육세포에 직접 작용하는 차별화된 기전을 갖고 있으며 임상적 효력이 환자에서 입증되기를 기대한다”고 말했다. 이번 임상연구는 한양대학교 병원을 포함한 국내 10개 대학병원에서 환자 등록을 진행하고 있다. 희귀난치성 질환을 위한 신약을 중점적으로 개발하는 바이오벤처 이뮤노포지는 다발성근염, 피부근염에 대해미국 FDA 희귀의약품 지정 및 식품의약품안전처의 개발단계희귀의약품 지정을 받았으며, 프로니글루타이드의 핵심원천기술에 대해 물질특허와 용도특허를 보유하고 있다. 이와는 별도로 프로니글루타이드의 다른 적응증인 듀시엔형 근이영양증에 대해 미국 FDA로부터 임상2상을 승인받아 공동개발을 추진하고 있다. 올 5월에는 반감기 연장 플랫폼 기술 기반의 또다른 신약에 대해 글로벌 제약사에 기술이전을 성사시키는 등의 성과를 기반으로 2025년 코스닥 상장을 완료하겠다는 계획을 밝힌 바 있다.

[데일리팜=노병철 기자] 유영제약은 이달 10일 자로& 160;글로벌R&D본부장에 김진보 상무(사진)를 영입했다고 11일 밝혔다. 신임 김 본부장은& 160;한화제약 개발부문 상무를 역임한 연구개발 전문가로 평가받고 있다.

[데일리팜=노병철 기자] CTC기반의 액체생검 기업 싸이토젠(대표 전병희)과 혁신신약 개발기업인 큐리언트가 혁신 신약 항암제 개발을 위한 전략적 협력 양해각서(MOU)를 체결했다고 11일 밝혔다. 큐리언트는 면역항암제 및 표적항암제를 전문으로 개발하는 제약사로 면역항암제인 아드릭세티닙(Adrixetinib)을 비롯, CDK7을 표적으로 하는 표적항암제 Q901 등의 임상개발을 진행하고 있다. 또한 미국과 한국에서 단독요법 및 다양한 병용요법의 임상시험을 진행 중이다. 양사는 이번 협약을 통해 싸이토젠의 CTC(순환종양세포, Circulating Tumor Cell) 기반 액체생검기술을 활용, 큐리언트가 개발 중인 항암제에 최적화된 바이오마커의 발굴 및 동반진단법 연구개발 및 상용화를 위해 협력할 계획이다. 전병희 싸이토젠 대표는 “임상진행 과정에서 싸이토젠의 기술을 통해 제약사에 분석서비스를 제공함은 물론, 항암신약이 출시될 경우 동반진단기술로써 안정적인 매출의 확보가 가능하다. 이후로도 유수의 제약사, 바이오진단기업 ,병원 및 연구기관들과 협력 범위를 넓혀갈 것”이라 말했다. 한편, 전세계 항암제 시장은 2026년까지 3000억 달러 규모로 성장할 것으로 예측된다. 국내 기준으로는 표적항암제가 39.4%, 면역항암제가 31.5%로, 항암제 시장의 70%이상을 점유하고 있다. 표적항암제와 면역항암제가 암세포가 가진 유전정보에 근거해 처방되는 만큼, 암세포의 정보를 가장 많이 파악할 수 있는 CTC기반 액체생검에 있어 세계적인 수준의 기술을 보유한 싸이토젠과 우수한 표적항암제 및 면역항암제 파이프라인을 보유한 큐리언트의 협력이 시너지를 낼 수 있을 것이라 기대된다.

[데일리팜=노병철 기자] 부광약품은 새로운 성분의 국소항생제 ‘오자넥스(오제녹사신)’가 최근 서울성모병원의 약사위원회를 통과, 주요 상급종합병원 처방권에 안착했다고 11일 밝혔다. 부광약품이 국내 최초로 도입한 국소항생제 (Topical antibiotics) 오자넥스는 서울성모병원을 비롯하여 삼성서울병원, 서울대병원, 신촌세브란스병원, 서울아산병원, 한양대병원, 고려대병원, 전남대병원, 경북대병원등과 같은 전국의 주요 종합병원에서 처방되고 있다. 2017년 12월 미국 FDA 승인을 받고, 작년 12월 국내에 새롭게 발매된 오자넥스는 전문의약품으로 피부감염질환의 주요 원인균인 황색포도상구균, 화농성연쇄상구균에 유효하며 적응증은 농가진의 단기 국소치료로 생후 2개월 이상의 유소아부터 사용이 가능하다. 피부감염질환에서 국소항생제는 특히 전문가의 정확한 진단과 처방에 따라 적정기간, 적정용량을 사용해야 내성발현을 낮출 수 있고, 효과적인 치료가 가능하다. 한양대학교구리병원 피부과 김정수 교수에 따르면, “농가진을 치료할수 있는 국소항생제로는 오제녹사신(Ozenoxacin), 무피로신 (Mupirocin) 등이 있다. 오제녹사신의 경우 새로운 성분의 비불소계열(Non-fluoro) 퀴놀론계항생제로 내성과 안전성이 개선된 제제이다. 황색포도상구균과 화농성연쇄상구균은 농가진을 포함한 다양한 피부감염질환의 가장 흔한 원인균인데, 오제녹사신은 이 두 균에 살균효과를 나타낸다. 특히, 농가진환자를 대상으로 한 대규모 임상결과에 따르면 오제녹사신투여 3일차에 세균배양검사에서 균음전비율이 87%로 나타났다. 이 같은 결과는 농가진의 초기 전염성을 효과적으로 낮출 수 있을 것으로 기대된다. 부광약품 관계자는 “오자넥스는 농가진을 포함한 피부감염질환에 새로운 옵션으로 자리매김할 것이며, 그밖에 부광약품의 다양한 피부질환치료제는 앞으로도 의료진들의 진료에 보탬이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 전했다.

[데일리팜=노병철 기자] 이탈리아 연구진이 프로바이오틱스 혼합물(포뮬러) ‘Slab51(슬랩51)’이 이른둥이의 저산소증 개선에 도움을 준다는 연구 결과를 발표했다. 이른둥이는 출산 예정일보다 3주 이상 일찍(임신 37주 미만) 태어난 미숙아를 달리 이르는 말이다. 우리나라 이른둥이 출생 비율은 매년 가파르게 상승해 2021년에는 신생아 10명 중 약 1명이 이른둥이로 태어났다. 이번 연구 성과는 '프로바이오틱스 복합 균주 슬랩 51이 산소 치료를 받는 이른둥이의 혈중 산소를 증가시킨다 (SLAB51 Multi-Strain Probiotic Formula Increases Oxygenation in Oxygen-Treated Preterm Infants)'는 제목으로 과학기술논문인용색인(SCI)급 국제학술지 ‘뉴트리언츠(Nutrients)’에 지난 8월 실렸다. 바리대(University of Bari) 신생아학과, 로마 라 사피엔차대(Sapienza University of Rome) 공중보건 및 전염병학과 등으로 구성된 연구팀은 ‘슬랩51’이 장이 산소를 덜 쓰도록 도와 다른 장기에서 쓸 수 있는 산소량을 늘려준다는 점에 착안해 연구를 시작했다. 연구팀은 이른둥이 30명을 대상으로 이중 맹검 임상(실험자와 피실험자 모두 위약 투여 여부를 모르는 연구방식)을 실시해 산소포화도(SaO2), 흡입산소농도 대비 동맥혈 산소포화도(SaO2/FiO2) 등을 투여 2시간 전부터 매 2시간마다 측정했다. 측정 결과 슬랩51을 섭취한 집단은 혈중 산소 농도와 관련한 유의미한 변화가 투여 2시간 이후부터 분명하게 나타나 최대 6시간동안 지속됐다. 이른둥이는 신체 장기가 완전히 발달하지 않아 건강에 문제가 생길 위험이 높으며 폐 기능이 완성되지 못해 산소 부족을 겪는 경우가 많다. 약물, 산소 호흡기 등을 이용해 이를 치료할 경우 부작용, 과도한 산소 공급이 생길 위험이 있다. 반면, 슬랩51은 아이가 흡입한 산소 범위 내에서 산소 포화도를 높여주기 때문에 이른둥이가 인큐베이터 생활을 잘 하도록 도움을 줄 수 있다. 슬랩 51은 소화기내과, 알레르기학, 임상면역학 등 전문의 자격을 세 개나 가진 의사이자 세계적인 유산균 연구자인 클라우디오 드시모네 교수가 개발한 프로바이오틱스 포뮬러다. 슬랩51은 장내 산화질소(NO) 생성을 감소시켜 장에 공급되는 산소량을 조절함과 동시에 저산소 상황에 적응하도록 돕는 체내 인자인 ‘HIF-1α’의 발현에 관여하여 산소 절감 효과(Oxygen Sparing Effect)를 유도하는 것으로 알려져 있다. 연구진은 논문을 통해 “장에서 다른 중요한 기관으로 산소를 재분배하는 것은 집안에서 물을 최대한 잘 사용하기 위해 정원의 물 공급을 줄이는 것과 같다”며 “슬랩51은 혈류에 공급되는 추가 산소의 양이 미세하게 조절돼 신체의 자연적인 요구량을 초과하지 않으므로 산소 호흡기 이용으로 인한 과산소증(Hyperoxia)의 위험을 크게 줄일 수 있다”고 설명했다.