[3]프로바이오틱스

인간은 출생후 오랜 세월동안 세팅돼 온 각자의 독특한 장내 균총에 대한 숙주로서, 결국 이런 미생물학적 지문(fingerprint)이 고유한 개별적 표지자로 제시될 수 있음을 알게 됐다. 쉽게 말하면 각 개인들의 장내 균총의 형태가 손가락 지문처럼 다르다는 것이다.

최근 몇년 전부터 Human Microbiome Project와 같은 대규모 연구 조사를 통해 신체 각 부위의 균총 분포의 특징 규명 및 비교 연구에서 다양한 질환들 또는 임신과 같은 특정 상황들에서의 균총 구성, 역할 변화를 알아내기 위한 다기관 연구 프로젝트가 진행 중이었다. 이는 균총과 질환의 상관관계 규명으로 발병 가능성의 예측, 예방과 치료의 해법 제시가 주목표였다.

그러나 인체에 공생하는 대부분의 미생물들은 장내에 분포해 있고 장내 환경은 식사내용 및 식습관, 질환, 약물, 다양한 물질들에 대한 노출에 의해 수시로 변화를 서슴지 않고 있다. 그래서 최근 관심은 장내 균총과 숙주의 상호 작용에 의한 각종 물질대사 변화에 초점이 맞춰지고 있으며 이런 연구들 역시 질환의 예방과 치료에 대한 중요한 단서를 제공할 수 있음을 확신하고 있다.

앞서 2회에 걸쳐 약물, 독성물질, 생리활성을 갖는 물질 또는 영양소등이 장내 세균총에 의한 영향으로 인체에 대한 작용에 있어 변화를 일으키는 대표적인 사례들과 그 근거들을 서술했다. 그동안 장내 균총에 대한 주요 관심사는 이들의 인체 전반 건강에 대한 일방적인 영향력이었으나, 결국 장내 균총의 그러한 영향력은 숙주인 인간과 매우 복잡한 상호작용을 하면서 장내 항상성 유지, 약물 및 독성 물질의 대사 및 이들 대사를 위한 enzyme들과 물질 이동에 관련되는 transporter들의 발현 조절, nuclear receptor들의 발현 및 활성 조절을 통해 초래되는 인체에 대한 유익성과 유해성으로 귀결되는 것이었음에 공감하며 최근 연구의 주요 흐름으로 이루어져 가고 있다.

이 또한 이 글의 초반에 언급한 각 개인의 미생물학적 지문이 더욱 타당성을 갖고 외부로부터 유입되는 각종 물질에 대한 반응이 개인마다 모두 동일하지 않은 확실한 근거로 자리잡게 된 것이다. 즉, 개인별 건강 관리 및 질환의 예방 및 치료에 대한 최신 헬스케어 트렌드를 지지하는 중요한 요인으로 제시된다.

약물에 있어서는 구체적으로 치료 약물의 약동학적 변화와 인체의 약물에 대한 반응을 결정하는 중요 요인들의 하나로 제시되므로 질환의 이상적인 치료 결과를 위해 반드시 고려돼야 할 상당히 중요한 사항일 수 밖에 없다. 그래서 이들 장내 세균총을 직접 타겟팅하는 작용 기전을 갖는 약물의 개발에도 관심이 집중되고 있다.

이러한 현상들을 일으키는 장내 균총과 숙주인 인체의 복합적인 상호작용 기전들을 이해하기 위해 필요한 장내 균총의 역할들과 외부 유입물질들의 장내 균총에 대한 영향을 지면상의 한계로 이번글과 다음글에 걸쳐 간략하게 서술해 보고자 한다.

장내 균총과 숙주인 인체는 쌍방향으로 대사를 통해 영향을 미친다. 즉, 장내 물질의 상호 대사를 통해 생성되는 대사 산물의 작용과 장내 균총의 존재 여부에 따른 대사 효소에 대한 장내 물질과의 기질적 경쟁의 여부가 대표적인 기전들이다. 섭취한 탄수화물은 장내 세균에 의해 단쇄지방산(SCFAs) 생산에 이용되며 잘 알려진 것처럼 특히 단쇄지방산인 butyrate는 생성량에 비례해 장 운동성을 높이고, 병원균의 정착을 방해하는 건강에 유익한 기능을 한다. 무엇보다 장 점막 상피세포의 에너지원으로서 작용하는 butyrate등은 결국 이들 세포의 물질 대사 활성 및 증식을 조절하게 된다.

그런데 이 단쇄지방산의 종류 및 생성량이 장 전체에 걸쳐 개인별로 매우 다양하게 관찰되며, butyrate등 단쇄지방산의 생성량도 장내 세균의 종류에 따라 크게 다르다는 것이다. 또한 장내 균총은 스스로의 성장에 필요한 1차 nitrogen 공급원으로 적당량의 단백질을 요구한다. 그런데 한편으로 세균에 의한 단백질 대사는 polyamines, hydrogen sulfide, N-nitrosocompounds등과 같은 유해 물질들도 생성하게 된다. 물론 polyamines의 경우 저농도에서는 세포의 구조적 견고성에 기여해 항상성 유지에 기여하는 유익한 면이 있으나, 고농도에서 그 대사체는 인체에 산화적 스트레스로 작용하며 세포 독성을 일으킬 수 있다.

장내 세균 중 특히 Desulfovibrio spp등에 의해 과잉생산된 Hydrogen sulfide 역시 장 점막 상피세포의 손상, 장벽의 견고성 와해, DNA 손상 등을 초래하며, Proteobacteria등에 의해 생성된 N-nitrosocompounds는 점막층의 변이 또는 손상에 기여한다. 지방의 경우 과잉 섭취된 포화지방은 Clostridium clusters XI/XIVa와 sulfate- or sulfite-reducing bacteria 증식을 촉진하여 결국 deoxycholate와 같은 염증성, 유전자 독성 물질의 생성 증가로 귀결된다.

장내 세균들은 점막의 바깥층에 군락을 형성하며 macrophages, neutrophils, innate lymphoid cells, B cells, T cells등 면역세포들을 활성화시켜 항균인자들의 생성을 촉진하게 되고 이에 따라 장내 균총의 균형이 유지된다. 또한 장내 후천면역 반응은 미생물의 존재에 의해 상당히 영향을 받는다. 미성숙CD4 Tcell의 분화는 T-helper (TH)1, TH2, TH17, Treg cells의 형성으로 귀결되는데, T-helper (TH)1은IFNγ ,TNFα가, TH2는IL4, IL5, IL13가, TH17은IL17,IL21,IL22가, Treg은 항염증성 cytokine인IL10이 주요 생성 cytokines으로 특징지워 진다. 잘 알려져 있듯이 Treg cells에 의한 염증조절 작용이 면역반응의 균형유지에 핵심적인 역할을 한다.

그런데 장내 특정 미생물들이 각각 이들 분화 경로를 결정해 장내 주로 분포하게 되는T-helper cell의 종류가 결정되고 결국 이에 따라 장내 면역반응이 염증성 또는 항염증성으로 성격을 띠게 된다. 예를 들어 Bacteroides fragilis와 같은 세균에 의해 생성되는 polysaccharide A는 toll-like receptor 2 (TLR2)를 활성화시키고 이는 Tregcells의 생성을 증가시켜 항염증성 cytokine의 분비를 촉진하게 된다.

반면 일부 segmented filamentous bacteria는 TH17cells의 생성을 증가시켜 압도적인 염증성 반응을 초래한다. 결국 과잉증식된 유해 세균들이 장점막 상피세포와 활성화된 dendritic cells 및macrophages에 의해 염증성 cytokine들의 분비를 증가시키는 반면, 유익균은 SCFAs등 대사체에 의한 Treg cells 생성 증가로 염증억제에 기여하게 된다. 또한 trypthophan의 Lactobacilli에 의한 대사 산물인 indole-3-aldehyde은 aryl hydrocarbon receptor (AHR)를 통하여 IL22의 생성을 증가시켜 장관내 염증을 차단하는 역할을 한다. 이는 innate lymphoid cells와 TH17 cells에 의해 분비되는 IL22가 장점막 상피세포의 증식을 촉진시키기 때문이다. 즉, 장내 세균에 의한 tryptophan 대사체도T cell분화에 영향을 주어 염증을 조절하는 것이다.

인체(숙주)와 장내 세균에 의한 tryptophan과indole 대사로부터 생성되는 endogenous AHR ligands의 기능이 주목받게 됐고, tryptophan 대사체들의 정도에 따라 AHR의 활성이 촉진 또는 억제될 수 있는데, 이들이 AHR에 대해 SahRMs 또는 selective AHR modulators처럼 조절 역할을 하기 때문인것으로 밝혀졌다. 특히, 그런 tryptophan 대사체로 tryptamine 과 indole-3 acetate이 집중 조명되고 있다. 또 이렇게 장내 세균에 의해 생성된 대사체와 관련해 장내 면역 기능과 항상성을 조절하는 AHR은 drug metabolizing enzymes와transporters의 발현을 조절하는데, cytochromes인 CYP1A1 , CYP1B1 (phase 1); GSTA1, GSTA2, UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 (phase 2); 다중약제 내성에 관련된 단백질인 MRP3/ABCC3 (phase 3)의 유전자 발현을 촉진하는 것으로 알려지고 있다.

장내세균은 담즙산 대사에서 매우 중요한 역할을 하며 이를 통해 지질과 지용성 비타민의 흡수와 장벽 기능유지에 영향을 미쳐 인체의 건강을 좌우하게 된다. 간은 1차 담즙산의 생산을 담당하는 반면, 장내 세균이 2차 담즙산의 생산에 주된 역할을 한다. 담즙산의 생리학적 기전은 FXR및 membrane G-protein–coupled receptor인 TGR5와 같은 nuclear receptor들의 활성화 또는 저해에 의한 것으로 알려지고 있다. FXR은 담즙산 대사의 feedback 저해 및 지질 및 당 대사의 조절에 관련되는 수용체이다 간에서 분비되는1차 담즙산 중 인체에 많은 chenodeoxycholic acid와 cholic acid는FXR를 활성화시키는 반면, 다른 포유류에 많은 tauro-conjugated β- 와 α-muricholic acids는FXR를 비활성화시키는 것으로 확인되고 있으며 활성화된 FXR는 CYP7A1 및 CYP8B1의 발현을 억제하고 CYP3A4, CYP3A11, SULT2A1, UGT2B4 그리고 transporters 인 ABCB11 와 ABCB4의 발현을 촉진하게 된다.

장내 세균에 의해 생성된2차 담즙산인 Lithocholic acid와 taurolithocholic acid에 의해 활성화된 TGR5는 당분의 체내 항상성 유지 및 에너지 소비를 조절하는데 이는 TGR5의 타겟 유전자가 당 의존성 인슐린 분비 촉진을 유도하며, 인슐린 분비세포의 증식과 분화를 자극하면서 당분의 흡수를 지연하는 역할을 하는 장내 호르몬인 GLP-1(glucagon-like peptide 1)이기 때문이다.

정리하면 장내세균은 직접적으로 FXR의singnaling을 조절해 담즙산 대사 및 체내 지질과 당의 항상성 유지 및 물질 대사에 관여하며, TGR5의 활성화로 GLP-1의 분비를 촉진시켜 당분의 체내 항상성 유지에 기여한다.