◆방송: DP초대석
◆기획: 제약바이오산업2팀 손형민 기자
◆진행: 제약바이오산업2팀 차지현 기자
◆촬영·편집: 영상제작팀
◆출연: 조병철 연세암병원 종양내과 교수

차지현 기자: 안녕하세요. 헬스케어 산업 내 다양한 인물을 만나 이야기를 나눠보는 DP초대석 시간입니다. 최근 유럽종양학회 'ELCC 2025'가 프랑스 파리에서 열렸는데요. 이번 학회에서 전 세계인의 주목을 받은 MARIPOSA 임상 3상 최종 연구 결과가 공개됐습니다.

MARIPOSA는 유한양행의 렉라자와 얀센의 리브리반트 병용요법 그리고 아스트라제네카 타그리소 단독요법의 효능, 안전성을 비교한 연구입니다. 이번 최종 임상 결과에서 렉라자와 리브리반트 병용요법이 타그리소 단독 요법보다 전체생존기간이 우위에 있는 것으로 나타나면서 바이오 업계를 떠들썩하게 했습니다.

전문가들은 이번 임상 결과로 폐암 치료의 패러다임이 바뀔 수 있다고 전망하는데요. 오늘 DP초대석에서는 이번 임상을 주도하신 조병철 교수님을 만나 이번 임상의 의의와 향후 치료 패러다임의 변화를 짚어보겠습니다. 안녕하세요.

조병철 교수: 안녕하세요.

-이번 학회에서 공개된 MARIPOSA 임상 연구 결과에 대해 설명 부탁드립니다.

이번 ELCC 유럽폐암학회에서 굉장히 중요한 연구 결과가 발표됐죠. MARIPOSA 연구 디자인부터 말씀드리면, 렉라자와 리브리반트(아미반타맙)을 병용한 군과 타그리소로 치료받은 군을 head-to-head(직접비교)로 비교를 해서 EGFR 돌연변이 4기 폐암 환자에서 전체생존기간(OS)이 어떻게 차이가 나는지를 비교한 데이터가 발표됐습니다.

이번 데이터의 결과 아주 주요한 결과는 병용군이 타그리소 단독군에 비해서 전체 생존 기간이 1년 이상 길어진다는 거죠. 이게 어떤 의미를 가지냐 하면 통상적으로 지난 수년 동안에 EGFR 돌연변이 4기 폐암 환자에서 표준요법으로 자리 잡은 타그리소를 1차 약제로 썼을 때 평균 생존 기간이 3년 정도 된다고 알려져 있습니다.

이번 MARIPOSA 결과에서도 그렇고요. 3년 정도 사는 환자들의 평균 생존 기간이 1년 이상 길어진다는 거니까 약 30% 이상의 생존 연장 효과가 있다라는 것은 굉장히 큰 의미가 있는 거죠. 이런 환자군 4기 EGFR 돌연변이 폐암뿐만 아니라 전체 폐암에서 기존의 표준요법에 비해서 새로운 치료제가 OS를 1년 이상 증가시킨 약제는 키트루다가 유일했습니다.

그래서 이 렉라자+리브리반트 병용요법이 폐암 역사상 두 번째로, 기존의 치료제에 비해서 1년 이상의 OS 중앙값을 늘렸다는 면에서 굉장히 큰 의미가 있는 결과라고 받아들이고 있습니다.

-하지만 시장에서는 기존 3세대 타이로신키나제억제제(TKI)에 새로운 표적치료제를 더하다 보니 부작용에 대한 우려도 적지 않습니다. 안전성 측면에서 이번 결과는 어떻게 해석하시나요? 또 실제 임상 현장에서 병용 치료를 받은 환자군에서 관찰된 특징이나 반응이 있었는지도 궁금합니다.

어떤 치료제든지 간에 병용요법을 사용하게 되면 단독요법보다 부작용이 증가하지 않을 수는 없습니다.

다만 그 부작용의 빈도나 또 부작용의 중증도가 어떤지를 살펴봐야 될 필요성이 있습니다. 렉라자+리브리반트 병용요법에서 가장 흔하게 나타나는 부작용이 피부 발진, 손발톱 주위염으로, 리브리반트와 관련된 EGFR 억제에 의한 부작용입니다.

이런 부작용이 약 60~70% 정도 환자에서 나타나지만 대부분 경도 또는 1도 2도 정도의 중증도를 가지고 있기 때문에 절대로 환자에게 생명의 위협을 느끼는 그런 부작용이 생기지 않는다는 데 주목할 필요성이 있습니다.

또 하나는 이러한 피부 발진과 같은 EGFR 억제와 관련된 부작용은 임상의들이나 환자분들이 처음 겪는 부작용이 아닙니다. 대장암에서 얼비툭스 같은 잘 알려진 항암제에서도 흔하게 나타나는 부작용이고, 이전 세대 EGFR TKI인 이레사, 타쎄바, 지오트립 같이 그동안 20~30년 동안의 임상에서 많이 사용했던 표적치료제에서도 흔하게 보고되는 부작용이기 때문에 전혀 새로운 부작용이 아니라는 거죠.

두 번째는 이전에 일반 항암제와도 병용을 할 수 있지만, 그런 일반 항암제를 병용했을 때는 백혈구 감소증, 패혈증 같은 생명을 위협하는 부작용이 생길 수 있는 반면, 렉라자와 리브리반트 병용요법은 그러한 생명을 위협하는 중증의 부작용이 생기지 않는다는 것이 중요한 포인트라고 할 수 있겠습니다.

또 하나 렉라자+리브리반트 병용요법에서 보고되는 부작용이 정맥혈전과 관련된 부작용인데요. 이 정맥혈전과 관련된 부작용이 30% 정도에서 발견된다고 알려져 있습니다. 하지만 이런 정맥혈전과 관련된 부작용 또한 혈전억제제를 초기에 4개월 동안 투여했을 때 굉장히 낮은 빈도로 발생한다는 것이 최근의 연구 결과이기 때문에 그렇게 우려할 만한 부작용은 아니라고 말씀드릴 수 있겠습니다.

마지막으로 말씀드리고 싶은 것은 정맥 투여와 관련된(infusion related reaction) 리브리반트의 부작용이 있습니다. 이 부작용이 한 60% 정도의 환자에서 생기지만 이 또한 조만간 상용화될 피하(SC) 리브리반트를 통해 10% 미만대로 줄일 수 있기 때문에 이 병용요법이 부작용 면에서 크게 우려할 만한 사항은 없다고 말씀드릴 수 있겠습니다.

-이번 학회에서 렉라자+리브리반트 병용요법의 주요 이상 반응인 피부 발진이나 손발톱 주위염 등에 대한 해결책을 제시할 수 있는 코쿤(COCOON) 연구도 공개됐다고 하는데요. 어떤 연구인가요?

COCOON 연구는 렉라자+리브리반트 병용요법에서 흔하게 발생하는 피부발진, 손발톱 주위염 등의 부작용들을 환자들한테 적게 나타나기 위해 또는 잘 관리하기 위해 어떻게 치료해야 되는지에 대한 궁금증에 대한 해법을 제시하는 연구라고 생각하면 될 것 같습니다. 이 또한 글로벌 연구였고 전 세계에 많은 병원에서 다국가 연구로 진행됐습니다.

렉라자+리브리반트를 투여받는 군을 두 군으로 나눠 첫 번째 군은 COCOON regimen(코쿤 치료요법군)인 피부 발진, 손발톱 주위염, 두피 발진 같은 리브리반트와 관련된 부작용을 줄일 수 있는 몇 가지 요법들을 적극적으로 사용했으며, 다른 군은 통상적인 방법으로 피부 발진과 손발톱 주위염을 관리했습니다.

연구 결과는 COCOON regimen으로 이러한 피부 발진과 손발톱 주위염, 두피 발진을 조절했을 때 많게는 절반 이상의 환자에서 피부 발진의 빈도나 중증도가 낮아졌다는 결과가 나타났습니다.

그러면 COCOON regimen이 과연 무엇이냐 절대 어려운 치료법이 아니라는 걸 말씀드립니다.
아까도 말씀드렸듯이 피부 발진, 두피 발진, 손발톱 주위염은 EGFR 돌연변이 폐암 환자에서 타그리소가 나오기 전에 1세대나 2세대 EGFR 표적치료제에서도 흔하게 나타나는 부작용이었습니다.

부작용을 관리하기 위해 임상 현장에서 흔하게 쓰는 경구용 항생제 또는 피부 로션 같은 것들을 사용하는데, 이러한 경구용 항생제나 피부로션 등은 매우 저렴하며 쉽게 구할 수 있고 편하게 바를 수 있고, 편하게 사용할 수 있는 거죠.

이런 치료법을 사용했을 때 이런 피부 발진과 리브리반트와 관련된 기타 여러 가지 부작용들을 절반 이상으로 줄일 수 있었다는 결과를 제시할 수 있기 때문에 COCOON regimen은 MARIPOSA regimen이 좀 더 쉽게 환자들에게 다가갈 수 있게 만드는 이제 연구였다고 말씀드릴 수 있습니다.

-앞으로 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제 처방 트렌드가 어떻게 변할 거라고 보시나요?

전체 생존 기간에 대한 MARIPOSA 연구 결과가 나오면서 제 예상은 MARIPOSA regimen이 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인뿐만 아니라 각 나라의 폐암 EGFR 돌연변이 폐암 1차 치료제 가이드라인에서 선호되는 치료법(preferred regimen)으로 등극할 것이라 예상하고 있고요. 아까 말씀드린 대로 OS가 가진 임팩트는 굉장히 클 수밖에 없습니다.


그리고 OS가 단지 몇 개월이 아니라 1년 이상의 증가를 가져온 연구 결과였기 때문에 분명히 1차 치료제에 큰 임팩트를 가져올 것이며, 패러다임의 전환이 있을 거라 생각합니다.

점진적인 변화이긴 하겠지만, 궁극적으로 모든 환자들은 암으로 진단되면 오래 살고 싶은 욕망이 있으며, 의료진들은 그런 환자분들의 열망에 호응할 필요가 있습니다. 그런 면에서 OS가 가지는 연구 결과가 그러한 큰 임팩트가 있기 때문에 점차적으로 병용요법이 단독요법을 대체할 거라고 생각을 하고요.

또 병용요법이 모든 학회와 임상 현장에서 병용요법이냐, 단독요법이냐에 대한 어떤 논의보다는 어떻게 하면 병용요법을 좀 더 쉽게 환자들에게 치료 대안으로 가져갈 수 있을지, 앞서 언급했던 부작용을 경감시키는 방법이나, 비용을 줄이는 방법 등에 대한 많은 논의가 있을 것 같고요.

또 어떤 환자에서 단독요법에서 병용요법으로 가져가는 것보다는 전반적으로 병용요법으로 가져가되 일부 저위험 환자에서 단독요법을 가져갈 수 있는 환자군을 선택할 수 있는 방법에 한 연구도 점차적으로 되지 않을까라는 생각을 하고 있습니다.

국내 현장은 미국이나 서유럽과 좀 다를 수도 있겠죠. 우리나라는 전 국민의 국가보험이 되는 나라이기 때문에 비용이 굉장히 중요한 이슈가 될 수밖에 없습니다. 그러나 저는 일선에서 매일 환자를 치료하는 입장에서 반드시 이 병용요법이 환자들에게 최대한 빨리 접목이 돼야 된다고 생각합니다 왜냐하면 환자들이 1년 이상 더 살 수 있는 치료제이기 때문에 반드시 우리나라에서도 빠르게 보험급여에 등재돼야 한다고 생각합니다.

개인적인 생각으로 렉라자가 국산 약이기 때문에 고가의 병용요법을 국가의 보험급여로 하지 못하더라도, 렉라자를 현재처럼 보험 급여로 하고 리브리반트는 가격을 낮춰 환자가 부담하는 금액을 낮추는 방법으로 병용요법을 사용해 좀 더 많은 환자들이 더 오래 사는 기쁨과 질병으로부터 해방될 수 있는 기쁨을 누릴 수 있는 기회가 많이 만들어졌으면 좋겠다는 바람이 있습니다.

-4세대 EGFR 표적 치료제의 가능성은 어떻게 평가하시나요?

4세대 EGFR TKI는 3세대 EGFR 표적치료제가 굳건하게 1차 치료제로 잡았을 때 굉장히 중요한 치료 옵션으로 자리 잡았었습니다. 특히 MARIPOSA regimen인 렉라자+리브리반트를 1차 약제로 사용한 이후에는 4세대 EGFR 표적치료제의 타깃이 되는 예를 들면 C797S 같은 표적유전자 돌연변이가 많이 감소한다는 이런 연구 결과에 따라서 이전보다는 4세대 EGFR 표적치료제 개발 가능성 또는 중요성이 좀 낮아진 건 사실입니다.

다만 현재 4세대 EGFR 표적치료제의 정의는 이전과 다르게 EGFR의 기본적인 오리지널 돌연변이인 L858R 돌연변이, 엑손19 결손 돌연변이뿐만 아니라 T790M 내성 돌연변이와 C797S 같은 3세대 표적치료제에 대한 내성까지 커버할 수 있는 개념을 가지고 있습니다.

따라서 MARIPOSA regimen 또는 타그리소나 렉라자를 1차 약제로 단독요법으로 사용한 후 내성이 생긴 환자에서 단독요법 또는 병용요법으로 예를 들면 항체약물접합체(ADC) 같은 약제와 병용요법으로 개발할 가능성이 있다고 생각합니다.

-국산 신약이 놀라운 성과를 냈다는 연구 결과를 발표하면서 연구를 주도하신 교수님께서도 감회가 남다를 것 같습니다.

저는 사실 렉라자, 리브리반트, 렉라자+리브리반트 병용요법 개발에 대해서 소외를 인제 밝힐 때마다 이렇게 울컥할 때도 되게 많고 많은 자리에서 이 소회를 밝힌 적이 있었는데요. 이 얘기를 하다 하자고 하면 한 이 시간 가지고 안 될 것 같고, 하루 종일 해도 모자랄 것 같아요. 사실은 정말로 할 얘기가 많거든요. 돌이켜 보건데 왼쪽에는 렉라자를 만나고 오른쪽엔 리브리반트를 만난 게 2015년도였어요.

제가 만 45세, 아주 젊었을 때였죠. 이 두 가지를 저희 연구실에서 전임상 중계 연구를 했었고 각각 약제에 대해서 1상, 2상, 3상 리브리반트 1상, 2상, 3상 그다음에 이 병용요법의 1상과 3상 연구를 다 지난 10년 동안에 성공을 시켰습니다.

사실 전 세계 종양학 역사상 이렇게 2가지 약을 각각을 또 성공하고 그 2개를 이제 짝을 만들어 가지고 또 성공을 시킨 역사는 없다고 보시면 돼요. 어찌 보면 독보적인 그런 경험인데 저 개인적으로는. 10년 동안에 이 2가지 약재를 끌고 오면서 개인적인 인생에서도 굉장히 큰 어려움도 있었고 험난한 길도 많고 정말 힘들었지만 정말 기쁜 그런 여정이었다고 생각을 하고요.

정말 기쁜 것은 여러 가지 분란을 종�캭쳔같� 궁극적으로 제가 바라봐야 될 환자들의 OS를 1년 이상을 증가시켰다. 여기에 제가 정말 감개무량할 수밖에 없어요.

-현재 주도하고 있는 연구 프로젝트가 있다면 소개 부탁드립니다.

저는 정말 하고 싶은 게 많습니다. 죽어가는 생명을 살린다는 것만큼 의미 있는 일은 없다고 생각하거든요. 그런 면에서 바이오텍이 단순히 산업계가 아니라 정말로 저는 의미 있는 일이라고 생각하고 정말 살면서 의미 있는 일을 하는 사람들은 이 바이오에 종사를 해야 된다고 생각을 하죠. 왜냐하면 삶과 죽음의 경계선에서 사람들을 살리는 일이기 때문에.

저는 지금 하고 있는 일들 중에서 이 암 환자들한테 세포치료제, 항체치료제, 유전자치료제, T셀 인게이저, ADC 등 다양한 모달리티의 약제를 개발하고 성공시켜서 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받고 이런 약제들을 통해서 지금 제가 지금 경험하고 있는 이 기쁨 사실 저의 기쁨만은 아니겠죠.

이 세상에 폐암으로 또는 고형암으로 암으로 고통받는 많은 환자, 보호자분들이 겪는 그 고통을 이겨낼 수 있게끔 만드는 그런 약제를 평생 개발하고 싶고 그런 면에서 정말 즐겁게 일을 하고 있습니다.

차지현 기자: 네 이번 사례처럼 앞으로도 국내 바이오 기업이 글로벌 무대에서 의미 있는 연구 결과를 더 많이 만들어냈으면 좋겠습니다. 오늘 말씀 감사합니다. 지금까지 DP초대석이었습니다.