[데일리팜=황병우 기자] 류마티스관절염 치료를 관통했던 화두 중 하나는 JAK 억제제 계열 치료제의 안전성 이슈에 따른 허가 변경이다.

미국 식품의약국(FDA)이 최초의 경구용 JAK 억제제인 젤잔즈(토파시티닙)의 안전성 조사인 ORAL Surveillance 연구 결과를 근거로 2021년 9월 심장마비, 뇌졸중, 암, 혈전 등에 대한 경고를 추가하면서 지난 2022년 식품의약품안전처도 의약품 안전성 서한을 배포했다.

이 과정에서 젤잔즈뿐만 아니라 JAK 억제제 치료제 전체에 안전성 단서 조항이 추가 되며, 관련 이슈가 주홍글씨처럼 남게 됐다.

이와 관련해 김완욱 서울성모병원 류마티스내과 교수(대한류마티스학회 기획이사)는 "JAK 억제제의 위험성에 대한 논의는 이미 끝났다"고 강조했다.

류마티스관절염에서 젤잔즈와 같은 JAK 억제제의 등장이 가지는 의미는 주사제에 대한 거부감 혹은 기존 치료에 반응하지 않은 환자들의 치료 대안이다.

김 교수는 "TNF 억제제가 환자 치료에 큰 도움이 되었지만, 주사를 반복적으로 맞으면서 생기는 통증 등 복용이 편리한 경구약을 기다리는 상황이 됐다"며 "환자들이 장기투여로 기존 치료제에 반응하지 않거나 부작용 등 문제점이 발생했다"고 말했다.

TNF 억제제를 오래 사용하다 보면 피부 건선이 생기는 등 부작용이 있을 수 있다는 게 김 교수의 설명이다. 국내는 물론 서양에서도 부작용이 나타나거나 치료 불응성을 보이는 환자 비율은 10명 중 6명꼴로 알려졌다.

그는 "1호 경구치료제 젤잔즈 등장 이후 TNF 억제제에 불응성을 보인 환자들에게 효과를 입증하고 부작용 예방이라는 두 가지 요소를 만족시켰다. TNF억제제 대비 근본적인 병의 진행을 늦춘다는 것을 증명했다"고 밝혔다.

김 교수에 따르면 젤잔즈 이후에도 JAK억제제 계열 치료제들이 허가받으며 전체 류마티스관절염 중 30% 이상 처방이 이뤄지고 있다. 이후에 처방 확대 경향은 더 두드러질 것으로 전망되고 있다.

JAK 억제제 계열 위험성 지적…"치료제 아닌 질환 특성"

다만 JAK 억제제의 영향력이 확대되는 상황에서 젤잔즈의 ORAL Surveillance 연구가 가져온 치료제 계열 전체의 안전성 논의는 여전히 우려를 살 수밖에 없는 상황이다.

김 교수는 ORAL Surveillance 연구가 가진 한계를 근거로 심혈관 사건(MACE)과 암 발생에 대한 위험성 우려를 불식시켰다.

그는 "젤잔즈 투여 시 뇌졸중이나 암, 혈전 등이 증가할 수 있다는 연구는 한계가 이미 많이 언급됐다"며 "대조군이었던 TNF억제제 투여군은 약제만이 가진 혈전 억제 효과 같은 특징이 있고, JAK억제제가 위험성을 증가시키는 것은 아니다"고 설명했다.

실제 ORAL Surveillance 연구는 최소 한 가지 이상의 심혈관질환 위험 요인을 가진 50세 이상 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행돼 발표 이후에도 해석에 주의가 필요하다는 의견이 존재했다.

그는 이어 "류마티스관절염은 질환 자체로 이미 심혈관계 합병증 및 암 발생을 높인다. 현재는 대규모 후속 연구를 통해 JAK 억제제가 앞서 논란이 된 위험성과 관계가 없는 것으로 밝혀졌다"고 전했다.

다만 김 교수는 65세 이상 심혈관계 고위험군, 흡연자, 비만 환자의 경우 위험성이 올라가는 만큼 고령 환자에서 JAK 억제제를 투여하는 것은 약제 종류와 상관없이 조심해야 한다고 언급했다.

높은 약물 생존율 확인한 젤잔즈, TNF억제제 한판승

류마티스관절염 치료제가 늘어나면서 임상현장의 고민은 환자에게 어떤 치료제를 투여할 것인지에 대한 부분이다.

이는 서울성모병원에서 20여 년간 2000명 이상 환자의 장기데이터를 바탕으로 진행된 단기 및 장기 치료 유지율을 비교한 연구에서 실마리를 잡아 볼 수 있다.

분석 결과, 젤잔즈는 약물을 얼마나 오랫동안 사용할 수 있는가를 평가하는 약물 생존율(Drug Survival)이 3년 이상으로 연구 대상 약제 중 가장 높게 나타났다.

특히 젤잔즈 치료로 인해 주요 심혈관계 이상반응으로 치료를 중단한 사례는 관찰되지 않았으며, 3년 추적 관찰 환자군 중 악성 종양으로 인해 치료를 중단한 사례는 단 한 건으로 조사됐다.

김 교수는 "연구 결과는 같은 치료제를 계속 사용하더라도 효과가 떨어지지 않고 유지되며 눈에 띄는 부작용도 없다는 것을 의미한다"며 "해당 연구에서는 젤잔즈가 TNF억제제 대비 약물 생존율이 월등히 높았다"고 평가했다.

이후 허가받은 JAK 억제제인 유파다시티닙이나 바리시티닙이 제외되어 추가적인 분석이 필요하지만 기존 주사약 대비 경구 치료제인 JAK 억제제의 약물 생존율이 높다는 게 김 교수의 분석이다.

그는 "JAK억제제는 TNF억제제에 비해 표적이 여러 개 있어 이에 맞춰 적절한 약을 선택하는 게 중요하다"며 "젤잔즈와 같이 JAK1/2를 포함한 모든 JAK을 억제하는 기전의 억제제가, JAK1에만 선택성을 갖는 것보다는 더 우수하다"고 말했다.

끝으로 김 교수는 류마티스관절염 치료환경 개선을 위해 교차투여와 혈청 음성 환자에 대한 관심이 필요하다고 강조했다.

그는 "JAK 억제제의 교체투여 급여가 안되다 보니 의사들의 처방이 제한돼 현장에서 느끼는 어려움이 많다"며 "전체 류마티스관절염 중 40%는 혈청 음성이지만 산정특례 보험이 되지 않아 부담이 큰 만큼 급여 대상에 포함될 수 있도록 급여 기준이 마련되기를 바란다"고 덧붙였다.