탐색적 2상 임상을 조건부로 허가 받으려는 세포치료제 개발 가이드라인을 식약당국이 처음으로 마련한다.

조건부 허가를 받으려는 업체는 확증적 3상 디자인처럼 가설검정을 반영한 대조군, 무작위배정, 이중맹검 비교임상을 기본적으로 수행해야 한다는 내용이다.

3일 식품의약품안전처에 따르면 안전평가원은 이같은 내용을 담은 '세포치료제 조건부허가를 위한 임상시험 설계 및 분석 시 고려사항(민원인 안내서)'을 제정하고 오는 17일까지 의견조회에 들어갔다.

새로운 안내서는 치료적 탐색(2상) 임상시험 설계 시 설계 기본원칙과 대리평가변수 설정 등 고려사항을 담고 있다. 식약처는 권고 또는 고려사항으로 밝혔지만 심사 과정에서 중요하게 검토될 것으로 보여 참고 필요성이 제기된다.

식약처는 "치료적 탐색 임상시험 형태와 목적이 '치료적 확증 임상'과 유사한 경우 제출을 조건으로 갈음할 수 있다"며 대상 질환을 명확히 제시하고, 확증 임상과 유사한 형태, 목적을 위해 기본적으로 가설검증, 무작위배정, 이중맹검, 대조군 비교 임상을 할 것을 요구했다.

◆가설검정과 임상 대상자 수 결정 = 먼저 조건부 허가를 목표로 하는 탐색적 2상은 치료적 확증 임상(3상) 디자인과 유사하게 설계해 유효성을 입증해야 한다.

따라서 임상 참여자 수(표본크기)는 유효성 입증에 매우 중요한 요소다. 표본크기는 1차 유효성 평가변수에 대한 가설검정을 통해 결정된다. 외에는 약효 크기, 제1종 오류 확률 등 방식이 있다.

다만 모집단 특성이 파악되지 않은 경우 생길 수 있는데 효과크기는 조건부 허가 임상의 표본크기 산정에 많은 영향을 미치지만 설계 또는 분석에서 주관적 개입 발생 가능성이 제기된다.

이에 대해 식약처는 "전문가 회의를 통해 결정하는 것이 바람직하다"며 중앙약사심의위원회 등을 통해야 함을 내비쳤다. 그동안 특정 줄기세포 업체가 2상 조건부 허가 과정에서 임상 참여자가 부족함에도 허가를 요구했던 것에 따른 조치로 보인다.

아울러 퇴행성질환처럼 비가역적이더라도 중증도에 따라 조건부 허가 대상을 결정할 수 있도록 그 기준을 구체적이고 명확하게 해야 한다고 명시했다.

◆동시대조군 설정과 무작위배정 이중맹검 설계 = 임상에서는 유효성을 보기 위해 과학적이면서 객관적 평가를 위한 대조군을 가져야 한다.

대조군으로는 위약군·활성대조군이 가능하며 이와 관련해 타당성을 제시하도록 했다. 특히 "맹검과 무작위 배정은 대조군과 시험군간 편향(bias)을 억제하고 확증적 유효성을 제시하기 위해 가능한 유지해야 한다"고 조건을 제시했다.

만약 대조군을 설정하거나 이중맹검이 불가한 상황에서 단일맹검·공개임상(Open-label)을 한 경우는 "임상에 미참여한 독립평가자가 1차 유효성 평가변수를 봐야 한다"고 밝혔다.

◆1차 유효성 평가변수 = 조건부 허가를 위한 치료적 탐색 임상에서도 기존 임상처럼 '1차 유효성 평가변수'를 사용해야 한다. 1차 평가변수는 임상 성공과 실패를 판단하는 것으로 환자에서 질병 발생과 완치, 생존 등 결정적 변수를 말한다.

앞선 임상 또는 기타 문헌에서 일반적으로 사용된 변수 경험과 신뢰성을 갖춘 것을 택해야 하는데 "조건부 허가를 위한 치료적 탐색 임상에서도 유효성 관련 1차 평가변수 선택에도 동일하게 적용해야 한다"는 식약처 설명이다.

이는 사전에 제출한 통계분석계획서에 따른 방식으로 평가해 확증적 유효성을 제시하기 위한 것이다.

다만 식약처는 "평가변수가 최종 데이터를 얻는데 오래 걸리는 경우 대리평가변수를 사용할 수 있다"며 이 때는 실제 유효성 변수를 대신할 수 있는지 전문가의 사전 검토와 동의가 필요하다고 밝혔다.

특히 전문가 집단의 역할과 관련해 새로운 대리평가변수 타당성을 검증하기 위해 조건부 허가용 2상 계획서 제출 전 "전문가 집단에 의한 충분하고 광범위한 검토와 입증이 필요하다"는 입장을 나타냈다. 학계에서 통설로 널리 인정받거나 저명 학술지 등 기존 문헌에서 흔히 사용하는 대리 변수를 사용해 타당성을 제시하는 게 바람직하다는 입장이다.

◆통계분석 기본원칙과 고려사항 = 치료적 탐색 임상에서도 확증적 임상에서처럼 시험 결과물에 대한 객관성과 신뢰성이 요구된다.

식약처는 임상계획서에 환자군과 시험디자인, 평가변수와 측정법, 측정시기, 분석법을 적고 임상 전 심사기관과 임상시험심사위원회로부터 승인을 받아야 한다고 밝혔다. 종료 후에는 계획서 가설을 사전에 정한 통계분석법으로 검정해 객관성 등을 확보하도록 했다.

즉 "확증적 유효성을 보기 위해 1차 평가변수 기록 이후 변경하지 않아야 한다"고 주의를 요했다.

임상 유효성에 대한 검정력을 유지하기 위해선 "제 1종 오류 확률 α는 0.05로 고정 값을 사용하고 검정력은 대상 질환 특성에 따라 80~90% 범위 내 조정을 권고한다"고 제시했다.

한편 허가후 조건부 3상 임상에서는 "시판 승인이 난 상황이므로 무작위 배정과 맹검을 엄정히 준수한 설계와 충분한 수의 임상 대상자를 갖춰야 한다"고 주의를 줬다. 승인 과정에서 질환 특징을 고려한 기간 내에 적절한 자료를 제출하지 못할 경우 허가 취소가 될 수 있다는 사안도 밝혔다.

식약처는 세포치료제에 대한 2상 조건부 허가를 통해 "빠른 시일 내에 투자 비용 환수와 시판 시간을 단축해 비용 절감을 기대할 수 있다"며 "환자는 유효성이 어느 정도 확보된 세포치료제를 통해 좀 더 빠른 치료 기회를 얻을 수 있다"며 기대감을 나타냈다.