[2] 지방세포와 비만

현재 우리는 선진사회 풍족한 먹거리와 이동 수단의 자동화로 여유로움과 편리함의 달콤한 혜택을 누리게 된 동시에 이상적인 체내 영양학적 항상성 유지의 어려움과 그에 따른 각종 대사성 만성질환 및 암등 난치성 질환의 발병율 증가라는 고민속에 살고 있다. 따라서 이와 같은 상황의 원인이자 결과인 비만의 해결은 헬스케어영역에 있어서 가장 중요한 핵심과제 중 하나가 됐다.

그러나 하루빨리 비만에서 탈출하고자 하는 사람은 비만의 원흉으로 꼽혀온 지방과 당분에 대해 다양하게 주장되고 있는 정보 지식 홍수속에서도 실제로는 대부분 체중 감량 성공의 벽이 높음을 힘겹게 느끼고 있다. 비만으로 인해 질환을 얻게 된 경우는 더욱 심각하다. 체중 조절의 해법은 당연히 덜 먹고 많이 움직이는 것이다. 그러나 현실은 그러한 노력들에 대한 달콤한 보상이 모두에게 동일하게 돌아가지 않기에 그 원인을 찾아야 할 필요가 있다. 물론 이렇게 당연하면서도 간단한 이치의 현실화가 결코 쉽지 않은 아이러니는 인체의 특징때문이다. 단순 의지부족만을 탓할 것이 아니다. 그 인체의 특징이 무엇일까? 그리고 어떻게 해야 하는것일까?

지난4월 Queensland University of Technology내 Institute of Health and Biomedical Innovation Faculty of Science and Engineering의 연구원 Saba Farnaghi 박사의 학위논문용 연구내용인 ROLE OF HYPERCHOLESTEROLEMIA IN OSTEOARTHRITIS DEVELOPMENT는 매우 의미있는 결과를 제시했다. 실제로 모두 관절의 사용이 많지 않음에도 불구하고 체중에 상관없이 이상지질혈증을 비롯한 대사증후군 연관 질환을 앓고 있는 사람들이 쉽게 관절염에 걸리게 되는 이유를 설명하는 연구였다. 즉, 퇴행성 관절염(골관절염, OA)의 발병원인을 더이상 관절의 지나친 사용에 의한 연골부위의 마모로만 단정지을 수 없게 된 것이다. 저자는 apolipoprotein E-결핍 (ApoE−/−)쥐와 식이에 의해 고콜레스테롤혈증을 유발시킨 동물 모델에서 proteoglycans및 collagen 의 손실, aggrecan(연골을 구성하는 주요 성분인 chondroitin sulfate를 포함하는 proteoglycan)의 파괴, 활액막 염증, 골극(뼈돌기)의 형성, 연골하골의 구조적 변화 및 상흔의 형성, 그리고 결국에는 연골의 파괴와 관절 이상으로 귀결되는 골관절염 유사 소견들을 관찰했다. 관절의 내측반월을 제거한 후에도 정상 동물들보다 이들 실험군(이상지질혈증, 비만) 동물들에서 골관절염 증상은 더욱 빠르게 악화됐다. 즉, 높은 혈중 지질 상태가 미토콘드리아 기능장애, 활성산소 과잉생산 및 연골세포의 기질을 파괴하는 마커들의 발현을 증가시켜 관절염의 위험인자로서 역할을 했기 때문이다. 이는 atorvastatin과 미토콘드리아를 활성산소의 공격으로부터 보호하는 mitochondria targeted anti-oxidants (mito-TEMPO, MitoQ)를 투여했을 때 관절세포의 산화적 스트레스 감소 및 세포외 기질의 회복을 보여준 것으로 이상지질혈증을 동반하는 관절염의 증상이 완화됐음을 제시했다. 그래서 논문의 저자는 이상지질혈증(고콜레스테롤혈증)과 같은 대사성 위험인자들이 관절세포 내 미토콘드리아에 산화적 스트레스로 작용해 골관절염을 악화시켰다면서 골관절염 치료에 있어 과잉의 지방 또는 당분 섭취 조절과 같은 생활습관 교정 및 치료가 중요하다고 했다.

그렇다면 정확하게 어떤 대사증후군 관련 요소들이 어떠한 메커니즘으로 이러한 골관절염과 같은 2차성 질환의 발병을 유도 또는 증상을 악화시킨 것일까?

열량의 섭취와 소모의 불균형이 초래하는 비만은 체내 지방의 과잉축적이 가장 큰 특징이며 지방세포의 형성(adipogenesis) 또는 사이즈의 증가에 의해 이뤄진다. Adipogenesis를 위한 지방세포전구체(pre-adipocyte)의 지방세포(adipocyte)로의 분화(differentiation)는 몇 단계의 연속적인 과정을 거치는데, 이때 핵심적 역할을 하는 것이 peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ)이다. PPARγ는 리간드 활성 전사인자 군(리간드 결합에 의해 활성화되어 전사를 지시하는 인자, ligand activated trascription factor family)에 속하며 섭취되는 지방에 반응해 간이나 지방조직에서 발현된다. 이는 지방세포전구체(또는 섬유아세포)가 지방세포로 분화되는데 필요한 유전자 및 지방세포의 지질 합성 및 저장에 요구되는 단백질들로 발현되는 유전자들을 작동시키는 역할을 하게 된다.

지방세포로의 분화 첫번째 단계는 CCAAT enhancer–binding proteins C/EBP β & δ, glucocorticoid receptor(GR), signal transducer & activator of transcription 5A(STAT5A), cAMP-response element-binding protein(CREB)과 같은 전사인자군으로 진행되며 이들에 의해 활성화된 또 다른 전사인자들인 PPARγ2및 C/EBPα은 두번째 단계를 통해 지방세포 유전자 프로그래밍(adipocyte gene programing)을 본격적으로 시작하게 된다. 이런 과정은 염색체 chromatin에 대한 이들 인자들의 용이한 접근성(chromatin이 열리는 과정)이 요구되는데 지방세포형성 초기 단계에서는 일시적으로 일어날 수 있고 성숙된 지방세포에서는 영구적으로 가능하게 된다. 그런데 C/EBPβ의 경우는 첫번째 단계에서 닫힌 chromatin에서도 작용하는 것으로 알려져 있다.

그러나 결국 비만은 지방세포 내 지방의 행로에 의해 결정적으로 좌우된다고 봐야 한다. 그리고 결론적으로 이때도 역시 핵심적인 역할은 PPARγ가 하게 된다. 지방세포에서 지방의 행로에는 4단계 즉, uptake of metabolic substrate(대사기질의 수용), lipogenesis(지방축적 및 지방조직형성), lipolysis (지방분해), lipid export (지방의 세포외 배출) 이 있고 각 단계에 PPARγ가 관여하고 있다.

먼저 지방세포에 의해 이용되는 1차 metabolic substrates(대사기질)에는 glucose, triacylglycerol(TAG), long chain fatty acids(LCFAs)이 해당되며, 지방세포 내의 LCFA는 다시 TAG 작은 방울들로 전환된 후 perilipin에 의해 지방 방울들이 안정화를 거쳐 집합체를 형성하게 되면서 궁극적인 지방조직형성(lipogenesis)으로 귀결된다. 반면 지방분해(lipolysis)는 저장돼 있던 지방(TAG)을 감싸며 보호하고 있는 perilipin을 분리하여 세포기질내 lipase가 작용할 수 있게 하는 과정이 필요하며 이렇게 독립된 불안정해진TAG는 cytosolic lipase에 의해 diacylglycerol 또는 monoacylglycerol로 분해된다 이렇게 분해를 거쳐 형성된 LCFA들의 배출(lipid export)은 아직 명확하게 알려진 기전은 없지만 세포막에 결합된 flipper protein들의 관여가 있는 것으로 보인다고 한다. 이처럼 지방의 축적은 지방세포의substrate uptake및 lipogenesis의 증가, lipolysis및 lipid export의 감소에 의해 좌우되므로 이 과정이 중요하다.

그러나 같은 PPAR류이더라도, PPARα는 간, 신장, 심장, 골격근, 갈색지방조직에서 주로 발현되며 eicosanoid와free fatty acid에 의해 활성화되는데, 바로 fibrate류 약물들이 이에 리간드로 작용하여 HDL을 높히고 혈중 TG를 감소시켜 관상동맥질환 치료제로 사용된다. 간에서는 지방산의 유입 및 β산화에 필요한 유전자들을 전사시켜 지방의 이용율을 높힐수 있다. PPARδ, β는 식이 내용중 지방량 감소에 의한 반응으로 지방산화의 중주적 역할을 하는 인자로서의 기능을 수행한다. PPARδ는 간과 근육에서β산화에 관여하는 단백질들과 지난글에 언급한 미토콘드리아내 UCP(짝풀림 단백질)을 통한 열발생, 에너지 소모에 관여하는 유전자들의 전사를 촉진하는 이유로 이들의 작용을 상승시키는 제제가 향후 비만치료제의 타겟이 될 수 있다.

다시, PPAR γ은 앞서 언급한 것처럼 지방세포형성(adipogenesis)을 위한 분화 과정중 후반부에 나타나기 시작해 지방세포전구체단계에서는 볼 수 없지만 일단 활성화가 되면 지방과 당분 대사에 관련된 다양한 유전자들의 발현을 유도하기 시작한다. 지방세포는 lipoprotein lipase (LPL)을 분비해 혈중 TG(triglyceride)를 가수분해해 LCFA(long chain fatty acid)로 만들면 CD36과 FATP1(fatty acid transfer protein 1)와 같은 지방트랜스포터를 통해 이들 LCFA의 지방세포내 유입을 돕는다.

지방세포 내에서는 aP2라고도 알려진 FABP4유전자의 발현이 높게 나타나는데 이는 LCFA에 대한 친화도가 높아 실제로 지방세포내 대부분의 LCFA가 이에 결합되어 안정적으로 존재하고 있다. 한편 이러한 결합을 하지 못한 LCFA들은 TG로 전환된 후 perilipin에 의해 안정적인 집합체를 이루게 된다. Perilipin은 TG지방 방울 집합체를 덮고 있는 형태로 존재하면서 지방조직을 안정화시키는데 기여하지만 만약 PKA(protein kinase A)에 의해 인산화 되는 공격을 받으면 더 이상 지방조직을 보호하지 못하고 지방분해(lipolysis)가 일어나게 된다.

잘 알려져 있다시피 PPARγ는 glucose metabolism에 연관된 유전자들에도 관련돼 있다. 특히 Phosphoenolpyruvate carboxy kinase (PEPCK)는 지방세포 내 pyruvate에서 glycerol-3-phosphate (G3P)로의 전환을 촉진하기에 지방세포 내 TG(triglyceride) 저장에 있어 핵심적인 역할을 한다 한편Pyruvate dehydrogenase (PDH)는 반대로 pyruvate를 acetyl-co A로 분해하는데 주요 역할을 해 산화를 돕지만, 지방세포 내 다른 효소인 pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4)가 이러한 PDH의 활성을 저해하여 종국에서는 TG생성을 유도하게 된다. 이런 저해 과정은 PEPCK와 함께, 산화(acetyl-coA생성)에서 G3P합성으로 pyruvate의 운명을 바꿔 놓는다. 당신생과정(gluconeogenic pathway)을 통한 G3P의 합성은 지방세포가 glycerol 3 kinase 결핍돼 있고 glycerol을 G3P합성을 위해 사용될 수 없기에 중요하다. PPARγ은 또한 당분해(glycolysis)에 연관된glucokinase (GK) 와 6- phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3 (PFKFB3)와도 관련돼 있다.

정리하면 활성화된 PPARγ는 substrate uptake과정에서 LPL, CD36, FATP1을, lipogenesis과정에서 FABP4, PEPCK, GK, PFKFB3, Perilipin, 그리고 PDH를 저해하는 PDK4까지 이들의 발현을 유도해 지방세포형성을 위한 지방세포전구체의 분화뿐만 아니라 지방의 저장 및 보호 유지에 중요한 역할을 하는 것이다. 따라서 지방세포형성기 PPARγ의 발현 증가는 더욱더 지방합성을 쉽게 유도하게 되고 당분도 당분해(glycolysis)를 통한 에너지 생성보다 지방합성에 더욱 유리하게 된다. 즉, 지속적 지방식이에 대한 반응으로 언제든지 그리고 지방세포가 성숙될수록 더욱 지방세포의 형성이 쉬워지는 이유이다. 또한 티아졸리딘(thiazolidine) 유도체인Pioglitazone이 PPAR γ를 자극해서 인슐린 감수성을 높여 당뇨병을 개선하지만 체중증가의 부작용이 있는 이유도 설명된다.

그러나 이런 지방세포의 특징은 단지 PPARγ만의 문제는 아니다. 그렇다면 이와 같은 상황을 만드는 인자들에 또 무엇이 있으며 식욕을 조절하기 어려운 이유는 무엇일까?