비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 'PD-L1 발현율(TPS)'을 면역항암제의 반응 예측인자(predictive marker)로 인정하자는 분위기가 무르익어 간다.

'키트루다(펨브롤리주맙)'와 '옵디보(니볼루맙)'로 대표되는 PD-1 억제제는 비소세포폐암을 포함해 흑색종, 방광암, 유방암, 난소암, 췌장암 등 다양한 암종에서 가능성을 쌓아가는 중이다. 종양이 면역체계의 작용을 억제한다는 근거들이 다수의 진행암들에서 포착됨에 따라, 종양이 면역체계의 작용을 회피하지 못하도록 면역반응 경로를 조절하는 방법에 관한 연구가 활발하게 이뤄지고 있다.

하지만 PD-1 억제제는 치명적인 한계를 갖는다. 치료반응률이 20%에 불과하다는 것.

1회 주에 1000만원을 호가하는 고비용을 감수하더라도 효과를 볼 수 있는 환자는 10명 중 2명뿐이다. PD-L1 발현율이 높으면 면역항암제에 반
응할 확률이 올라간다고는 하지만, 면역조직화학염색(IHC) 방법이나 종양조직의 이질성(heterogeneity) 등 논란의 소지는 여전히 많다.

폐암 분야에서 2가지 면역항암제가 급여권에 등재될 때까지 이 같은 논란은 지속될 전망이다.

그렇다면 실제 우리나라 폐암 환자들 가운데 PD-L1 양성을 나타내는 비율은 어느 정도나 될까?

25일 대한폐암학회 추계학술대회에서는 수술로 절제한 폐암 선암(adenocarcinoma)에서 아형별로 PD-L1 발현율을 조사한 동아대병원의 연구 결과가 발표됐다.

발표를 맡은 동아대병원 손춘희 교수(호흡기내과)는 "면역조직화학염색법이 PD-1 억제제의 예측인자로서 유용하다는 게 학계의 중론이지만 여러 제한점들도 함께 논의되고 있다"며, "종양조직을 채취한 부위에 따라 양성과 음성 여부가 달라질 수 있다는 이질성이 가장 문제인 듯 하다. 폐선암의 아형에 따라 PD-L1 발현율이 어떻게 다른지 확인하고자 했다"고 배경을 밝혔다.

연구에는 2005년 1월부터 2016년 3월까지 동아대병원에서 폐암 수술을 받은 환자의 종양조직 195례가 포함됐다.

외주업체에 의뢰한 뒤 다코(DAKO)사의 22C3 PharmDx 22C3 키트를 활용해 PD-L1 발현율을 검사하는 방식이었다. 22C3 PharmDx 22C3 키트는 미국식품의약국(FDA)으로 PD-L1의 동반진단검사법으로 정식 허가됐으며, 한국보건의료연구원(NECA)에서도 지난 8월 키트루다의 투여 여부를 결정하는 신의료기술로 인정을 받았다.

병리학자들은 이를 통해 세포막을 포함한 PD-L1의 종양비율점수(tumor proportion sucre)가 50% 이상일 때 'PD-L1 양성'이라고 간주했다.

전체 폐암조직을 두드러지는 성장패턴에 따라 아형별로 분석한 결과, PD-L1 양성으로 확인된 환자는 10.3%였다. 세부적으로는 반지세포(signet ring) 유형이 50%를 차지해 PD-L1 양성률이 가장 높았고, 폐조직을 간질로 삼아 주변부로 퍼져나가는 lepidic 유형(16.7%)과 선형(acinar, 15%) 타입이 뒤를 이었다.

손춘희 교수는 "통상 폐선암의 PD-L1 양성률이 20~30% 전후로 보고되는 것과 달리, 이번 조사에서는 PD-L1 양성인 환자가 10% 정도로 낮은 비율을 보였다"며, "차이를 보인 이유에 대해서는 추가 분석이 필요해 보인다"고 말했다. EGFR 양성인 폐암 환자들이 포함된 것이 PD-L1 발현율에 영향을 미쳤다고도 생각해봤지만, 어디까지나 추정 단계일 뿐 정확한 근거는 없는 상태다. 일례로 중국에서는 EGFR이나 ALK 같은 유전자 돌연변이가 있을 때 PD-L1 양성률이 높다는 정반대의 연구 보고도 있었다.

손 교수는 "조직이 너무 오래 된 탓에 PD-L1 발현율을 정확하게 반영되지 못했을 가능성이 있다고 판단해 종양조직을 채취한 연도별로도 분석해봤지만 유의한 차이는 없었다"며, "이번 연구에서 유독 PD-L1 양성률이 낮게 나온 원인을 규명해볼 필요가 있다"고 덧붙였다.

또한 "일반적으로 예후가 좋지 않으면서 유전자 변이 가능성이 높다고 알려진 선암 유형에서 PD-L1 양성률이 높은 경향을 보였다"며, "이러한 유형의 환자들에게는 추가 조직검사(rebiopsy)를 해서라도 면역관문억제제 등 유용한 치료제를 사용할 기회를 제공해야 할 것으로 생각한다"고 주장했다.

이날 좌장을 맡은 폐암학회 이재철 보험이사(서울아산병원 호흡기내과)는 "단일기관 연구인 데다 외주업체를 통해 면역조직화학검사를 의뢰하는 과정에서 오류가 발생했을 가능성도 배제할 순 없다"면서 "이 연구만으로 우리나라의 PD-L1 양성률이 낮다고 단정 짓기는 무리다. 대부분의 글로벌 연구에서 PD-L1 양성률이 20% 전후라고 보고되는 만큼 한국인 대상으로 추가연구를 진행해볼 만한 가치가 있다"는 견해를 밝혔다.

아울러 "PD-L1의 이질성을 둘러싸고 논란이 많지만 지금으로선 면역항암제의 반응을 예측하는 데 이 만한 지표가 없다. PD-L1 양성률이 올라갈수록 PD-1 억제제에 반응할 확률이 높아진다는 것은 분명하다"고 강조했다.