[데일리팜=손형민 기자] “최근 들어 많은 회사들이 담관암 분야에서 다양한 연구들을 진행하면서 팁소보 등 효과적인 약물들이 점차 출시되고 있습니다. 담관암도 폐암처럼 표적치료제 개발이 가능한 암이었으나 그동안 연구와 투자가 충분하지 않았는데, 최근 좋은 임상 결과들이 점점 나오고 있는 상황입니다.”

오도연 서울대병원 혈액종양내과 교수는 최근 데일리팜과 만난 자리에서 그간 치료옵션이 부족했던 담관암에 효과 좋은 표적치료제가 속속 등장하고 있다는 기대감을 내비쳤다.

담관암은 간에서 만들어진 담즙이 십이지장까지 가는 경로인 담도에서 암세포들이 형성하는 종괴다. 지난해 발표된 중앙암등록본부 자료에 의하면 담관암 환자의 수는 2011년 5444명에서 2021년 7617명으로 10년 새 40% 가까이 증가했다.

담관암은 환자 수가 비교적 적은 편이지만 조기 진단이 어렵고 주변 장기로의 빠른 전이와 재발로 인해 5년 상대생존율(2017~2021년)은 28.9%에 불과하다. 환자 10명 중 7명이 담관암으로 사망하고 있다.

담관암 환자의 생존율이 낮은 또 다른 이유는 치료옵션이 제한적이기 때문이다. 수술이 불가능한 국소 진행형 또는 전이성 담관암에서 1차 치료에 실패한 경우 2차 치료제로 국내에서 허가된 표적치료제가 없었다.

이런 상황에서 세르비에의 팁소보(성분명 이보시데닙)라는 새로운 표적치료옵션이 지난 5월 국내 허가됐다. 이번 허가로 팁소보는 이소시트르산 탈수소효소-1(IDH1) 변이 양성인 이전 치료 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 담관암 성인 환자에서 사용이 가능해졌다.

오 교수는 새로운 약물이 환자들에게 새로운 기회를 제공하고 삶의 질을 바꿀 수 있다며 표적치료제 옵션에 대한 접근성이 높아져야 한다고 강조했다.

표적치료제 팁소보 등장…IDH1 변이 담관암서 허가된 유일한 표적치료제

담관암 분야에서 최초로 글로벌 임상3상 연구에 성공한 표적치료제는 IDH1을 타깃한 팁소보다. IDH1 유전자 변이는 전체 고형암 중 주로 신경교종(glioma)과 담관암에서 발현된다. 담관암 중에서는 간내 담관암에서 주로 IDH1 변이가 보고되는 것으로 알려진다.

오 교수는 “일반적인 특성이 없으면 담관암 2차 치료옵션은 세포 독성 항암화학요법과 FOLFOX(플루오로우라실·류코보린·옥살리플라틴) 크게 두 가지로 제한된다. 3차부터는 표준 약이 없다”며 “다만 IDH1 변이와 같은 특성이 있는 환자들에게는 표적치료제 사용도 가능하다. 환자가 좋은 컨디션을 유지한다면 담관암에서도 다양한 치료옵션을 시도해 볼 수 있다”고 전했다.

이어 “간내 담관암, 간외 담관암, 담낭암 등 담도암 전체를 포함해 분석할 경우 차세대염기서열분석(NGS) 결과에서 IDH1 변이가 빈번하게 나타나지 않는다. 다만 간내 담관암만 보면 IDH1 변이의 빈도가 약 10% 전후로 높아진다”고 덧붙였다.

팁소보는 이전에 치료를 받은 IDH1 변이 담관암 환자를 대상으로 실시된 무작위 임상3상 ClarIDHy 연구에서 유효성을 확인했다. 팁소보는 1차 평가변수인 독립적 검토위원회의 무진행 생존기간(PFS)을 통계적으로 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.

오 교수는 “현재도 2차 치료에서 표준요법이라고 할 만한 것은 없지만 팁소보 연구가 진행됐을 때는 FOLFOX 요법의 연구 결과도 나오기 전이었다. 이에 대조군을 위약군으로 설정할 수밖에 없었다”고 전했다.

이어 “연구의 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS)으로 진행됐다. 위약군에서 질병이 진행(PD)됐을 때, 환자들이 팁소보군으로 교차 투여할 수 있도록 설계됐기 때문이다. 만약 전체생존기간(OS)를 주요 평가변수로 설정했더라면, 교차 치료로 인해 OS 데이터가 혼합돼 연구 결과가 희석(dilution) 될 수 있기 때문”이라고 덧붙였다.

임상 결과, 팁소보 치료군의 PFS 중앙값은 2.7개월, 위약군은 1.4개월로 분석됐다. 팁소보 치료군에서 6개월 차와 12개월 차에 질병이 진행되지 않거나 사망하지 않은 환자의 비율은 각각 32%, 22%이었으며 위약군에서는 이러한 환자가 없었다.

팁소보는 임상시험의 주요 2차 평가변수인 OS에 대해서도 긍정적인 결과를 보였다. 팁소보 치료군의 OS 중앙값은 10.3개월이었으며, 위약군은 7.5개월로 나타났다.

오 교수는 “위약군의 OS는 7.5개월 정도였지만 이 수치는 환자가 팁소보 교체투여를 실시해서 증가된 것이다. 이를 보정하기 위해 RPFST(rank-preserving structural failure time) 방법을 사용해 측정된 위약군의 OS는 5.1개월이다. 10.3개월과 5.1개월의 OS 차이를 비교했을 때 위험비는 유의미하게 나타났다(HR 0.49).”고 전했다.

이어 “처방 결과를 돌이켜보면 팁소보를 사용했을 때 독성 관련 이상반응은 크게 발견되지 않았다. 예를 들어 FGFR2 억제제들은 손가락이 갈라지거나 피가 나고 피부가 벗겨지거나 손톱이 빠지는 등 특징적인 부작용들이 있다. 팁소보의 경우 특별히 주의해야 하는 부작용은 없었다. 그렇기 때문에 환자가 편하게 약을 사용할 수 있다”고 강조했다.

효과 좋은 표적치료제 연구 계속…"신약 접근성 높여야"

최근들어 많은 회사들에서 담관암에 대한 투자를 늘리고 여러 연구들을 진행하게 되면서 효과적인 약물들이 점차 출시되고 있는 상황이다. 최근 1차 치료제에 면역항암제 아스트라제네카의 임핀지, MSD의 키트루다가 추가됐으며 2차 치료제에는 팁소보가 생존기간을 늘렸다.

오 교수는 “흔히 사람들이 담관암을 비소세포폐암에 비유하곤 한다. 폐암은 유전적 아형(genetic subset)이 많은데, 담관암 역시 이러한 특성을 가지고 있다는 점에서 유사하다. 폐암처럼 담관암도 다양한 표적치료제 개발이 가능한 암이었으나 환자 수가 부족해 그간 연구와 투자가 충분하지 않았다. 다만 최근 제약업계의 관심이 높아져 좋은 연구 결과들이 점점 나오고 있는 상황”이라고 전했다.

하지만 약의 효과를 입증하고 허가되더라도 환자들이 해당 약을 실질적으로 사용하기 위해서는 오랜 시간이 걸린다. 환자들에게 약에 대한 데이터를 잘 이해시켜야 하고 약을 편하게 사용할 수 있게끔 환경이 뒷받침돼야 한다는 게 오 교수의 의견이다.

오 교수는 “담관암의 경우 치료 옵션이 부족하기 때문에 기존 약제 대비 효과의 차이가 가지는 의미와 가치는 다른 암종들에 비해 크다. 데이터를 해석할 때에는 각 암 종류의 고유한 환경과 생물학적 특성에 맞춰서 진행해야 한다. 정부에서도 암종의 특수성을 감안해 데이터를 분석하고 해석했으면 한다”며 “치료 옵션이 제한적인 암종에서 약이 가지는 의미는 치료 옵션이 많은 암과 차이가 있을 수 있다는 점을 이해하고 급여 기준을 잡아야 할 것으로 본다”고 전했다.

이어 “최근 5년 사이에 담관암 관련 약물 개발이 매우 빨라졌다. 새로운 약들이 개발되는 것과 함께 많은 회사들도 담관암 약제 개발을 위해 힘쓰고 있는 상황이다. 담관암 환자들이 좌절하기 보다는 의료진의 가이드에 따라 치료를 잘 받아 임상 참여 등 새로운 기회를 얻는 것이 중요하다”고 강조했다.