[데일리팜=손형민 기자] 상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암 치료제인 렉라자와 타그리소 간 맞대결이 병용요법으로 이어지고 있다. 이달 미국 식품의약국(FDA)은 렉라자+리브리반트를 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가했다. 이는 표적치료제+표적치료제 병용요법이 허가된 최초 사례다.

타그리소의 경우 백금 기반 항암화학요법과의 병용을 통해 유효성을 확인해 올해 한국과 미국 등에서 허가됐다. 이에 병용요법이 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제 시장에 자리할지 주목되는 가운데 1차 치료제 선택에선 부작용, 병원 방문 빈도, 삶의 질 등 환자의 종합적인 부분이 고려돼야 한다는 의견도 나오고 있다.

렉라자+리브리반트, 타그리소 단독요법 대비 생존기간 개선

유한양행과 파트너사 얀센은 렉라자와 리브리반트 병용요법의 유효성을 확인했다. 렉라자는 EGFR 양성 비소세포폐암 중 엑손 19, 엑손 21(L858R)을 타깃하는 3세대 타이로신키나제억제제(TKI)다. 리브리반트는 엑손 20, MET 변이를 타깃하는 표적치료옵션이다.

양사는 MARIPOSA 임상3상 연구를 통해 렉라자+리브리반트의 FDA 허가 승인 획득에 성공했다. 허가 기반은 얀센이 지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 공개한 임상 결과였다.

임상 결과, 렉라자+리브리반트 병용요법군의 PFS(중앙값)는 23.7개월, 렉라자 단독요법군의 PFS는 18.5개월로 타그리소 단독요법군이 기록한 16.6개월보다 길었다.

렉라자+리브라반트 병용요법군은 타그리소군보다 질병 진행과 사망위험을 30% 낮춘 것으로 나타났다.

중간 OS 분석에서 렉라자+리브리반트 병용요법군은 타그리소 단독요법군보다 유리한 경향을 나타냈다. PFS2 결과에서는 렉라자+리브리반트 병용요법군이 타그리소 단독요법군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 25% 낮춘 것으로 나타났다.

타그리소+백금 기반 항암화학요법, 국내·미국서 허가

타그리소는 FLAURA2 임상 연구 결과 바탕으로 국내 허가를 얻어냈다. 지난 5월 식품의약품안전처는 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료에 타그리소+백금 기반 항암화학요법을 허가했다. 타그리소는 아스트라제네카가 개발한 3세대 TKI다.

FLAURA2 임상 3상 연구에는 전신 치료 경험이 없고 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 557명이 포함됐다.

연구는 타그리소 병용요법과 타그리소 단독요법의 효능과 안전성을 비교 평가하는 방식으로 진행됐다.

임상 결과, 타그리소+백금 기반 항암화학요법은 타그리소 단독요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 38% 감소시켰다. 연구자 평가에 따른 PFS 중앙값은 25.5개월로, 타그리소 단독요법 16.7개월 대비 8.8개월 연장됐다. 독립적중앙맹검평가(BICR)에 따른 PFS 중앙값은 29.4개월로 타그리소 단독요법 19.9개월보다 길었다.

또 L858R 변이 환자에서도 타그리소+백금 기반 항암화학요법이 24.7개월로 타그리소 단독요법 13.9개월보다 10.8개월 긴 결과를 보였다.


병용요법, 효과는 올라가지만 부작용 관리는 관건

렉라자와 타그리소 모두 병용요법을 통해 규제당국의 추가 허가를 얻어내며 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료제 시장 경쟁이 가열됐다. 다만 치료제가 추가된 만큼 부작용 관리가 관건이 될 것으로 분석된다.

리브리반트의 경우 3주에 1번 투약해야 하는 정맥주사(IV) 제형이다. 기존 경구제인 렉라자에 IV 제형을 더하면 효과는 배가 되지만 투약 편의성이 떨어질 수 있다는 의견이 나오고 있다. 이에 얀센은 투여 시간을 대폭 단축하고 주입 관련 부작용 우려를 해소하기 위해 피하주사(SC) 제형도 개발 중에 있다.

최근 공개된 임상 결과에 따르면 리브리반트 피하주사 제형과 렉라자를 병용투여했을 때 리브리반트 정맥주사 제형+렉라자와 유사한 결과 값을 나타냈다.

중앙값 7개월 동안 환자를 추적한 결과, 렉라자+리브리반트 피하주사 제형은 렉라자+리브리반트 정맥주사 제형 대비 비열등성을 보였다.

한 대학병원 종양내과 교수는 "렉라자+리브리반트 병용요법은 뇌전이, L858R 변이 등에서 지속적으로 긍정적인 데이터를 확보했다. EGFR 변이 비소세포폐암에서 1차 치료제로 고려될 수 있다”면서도 "모든 환자에게 일률적으로 병용요법이 좋다고 말하기는 어려울 것 같다. 병용요법이 단독요법 대비 부작용이 높을 것은 자명하기 때문이다. 고령 환자에게 리브리반트 처방은 힘들 수 있다"고 말했다.

이어 “리브리반트 정맥주사 제형은 신경 쓸 부분이 많다. 물론 현재 피하주사 제형도 개발되고 있지만 정맥주사의 제형의 경우 발진, 손발톱염증, 주입관련 이상반응이 잦게 발생한다”며 “치료에 있어서는 효과뿐만 아니라 부작용, 병원 방문 빈도, 삶의 질 등 환자의 종합적인 부분을 고려해야 한다. 어떤 환자에게 조기 병용요법의 이득이 많을 것인지에 대해서 앞으로 활발한 논의가 전개될 것"이라고 평가했다.

타그리소+백금 기반 항암화학요법 사용 이후 치료제 부족 우려도

타그리소와 백금 기반 항암화학요법을 1차 치료제로 사용할 경우 내성 환자에게 치료옵션이 부족해질 수 있다는 의견도 나오고 있다.

그간 EGFR 변이 비소세포폐암 표적치료제는 1세대, 2세대 TKI 사용 후 재조직검사를 통해 T790M 양성인 환자에게 3세대 TKI를, 음성인 환자에게 백금 기반 항암화학요법(알림타+카보플라틴/시스플라틴)이 표준요법으로 사용됐다.

3세대 TKI 단독요법이 1차 치료제로 들어설 경우엔 2차 치료로 1세대와 2세대 치료제를 사용하지 못하고 백금 기반 항암화학요법이 주로 활용된다.

다만 타그리소와 백금 기반 항암화학요법처럼 이들을 모두 1차에 사용하면 치료옵션이 부족해질 수 있다는 분석이다. 병용요법 내성 이후에는 도세탁셀이나 파클리탁셀 등 탁산 계열 약물, 항 PD-L1을 타깃하는 면역항암제 등만이 치료옵션으로 남게된다.

한 대학병원 종양내과 교수는 “EGFR-TKI를 실패한 이후 어차피 백금 기반 항암화학요법인 알림타+시스플라틴/카보플라틴을 활용한다. 이 치료제들을 3세대 TKI와 결합하면 당연히 치료 효과는 좋다"라며 "다만 치료제가 부족한 상황에서 미리 다음 차수 치료요법을 당겨쓰면 TKI 내성 후 치료제가 부족하다는 것도 고려해야 한다"고 전했다.

이어 “현재 3세대 TKI가 1차 표준치료제로 자리한 만큼 향후 1~2세대 TKI의 역할은 지속 줄어들 것”이라며 “결국 3세대 TKI 단독요법과 병용요법의 경쟁체제로 흘러가게 될 것으로 보인다”고 전망했다.