[데일리팜=손형민 기자] 비소세포폐암 치료제 유한양행의 렉라자와 얀센의 리브리반트 병용요법이 20일 미국 식품의약국(FDA) 허가를 획득했다. 이번 승인으로 렉라자는 국산 표적항암제가 FDA 허가 벽을 넘은 최초 사례로 등극했다.

이는 EGFR 양성 비소세포폐암에서도 큰 의미가 있는 결과다. 그간 EGFR 양성 비소세포폐암에 백금 기반 항암화학요법과 표적치료제 병용요법이 허가된 이력은 있지만 표적치료제+표적치료제 옵션이 승인된 건 이번이 처음이다. 유한양행과 얀센은 렉라자+리브리반트의 다양한 추가 임상에서 효능을 입증하고 있는 만큼 병용요법이 향후 1차 EGFR 양성 비소세포폐암 표준치료옵션으로 등극할 가능성이 높다는 분석이다.

유한, 2015년 렉라자 확보 후 약 9년 만에 FDA 신약 허가 성공…생존기간 개선 혜택 확인

렉라자는 2021년 1월 국산 31호 신약으로 허가받은 비소세포폐암 치료제다. 국내 바이오 기업 오스코텍의 자회사 제노스코가 개발한 렉라자는 지난 2015년 유한양행에 기술이전됐다. 이후 유한양행은 2018년 11월 글로벌제약사 얀센과 1조 4000억원 규모의 라이선스 아웃 계약을 체결했다.

유한양행과 파트너사 얀센은 렉라자와 리브리반트 병용요법의 가능성을 확인해 왔다. 렉라자는 EGFR 양성 비소세포폐암 중 엑손 19, 엑손 21(L858R)을 타깃하며 리브리반트는 엑손 20, MET 변이를 타깃하는 표적치료옵션이다.


양사는 MARIPOSA 임상3상 연구를 통해 렉라자+리브리반트의 FDA 허가 승인 획득에 성공했다. 허가 기반은 얀센이 지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 공개한 임상 결과였다.

임상은 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 1074명을 대상으로 진행됐다. 환자 연령(중앙값)은 63세였고 아시아인 환자가 절반 이상(59%)을 차지했다. 그중 뇌전이 비율은 41%였다.

환자들은 렉라자+리브리반트 병용요법, 타그리소 단독요법, 렉라자 단독요법에 2:2:1 비율로 무작위 배정됐다.

1차 평가변수는 질병이 악화되지 않은 기간인 무진행생존기간(PFS), 2차 평가변수에는 전체생존기간(OS), 첫 번째 후속 치료 후 무진행생존기간(PFS2), 종양 크기의 감소를 의미하는 객관적반응률(ORR) 등이 포함됐다.

임상 결과, 렉라자+리브리반트 병용요법군의 PFS(중앙값)는 23.7개월, 렉라자 단독요법군의 PFS는 18.5개월로 타그리소 단독요법군이 기록한 16.6개월보다 길었다.

렉라자+리브라반트 병용요법군은 타그리소군보다 질병 진행과 사망위험을 30% 낮춘 것으로 나타났다.

중간 OS 분석에서 렉라자+리브리반트 병용요법군은 타그리소 단독요법군보다 유리한 경향을 나타냈다. PFS2 결과에서는 렉라자+리브리반트 병용요법군이 타그리소 단독요법군 대비 질병 진행 또는 사망 위험을 25% 낮춘 것으로 나타났다.

MARIPOSA 임상에서 3등급 이상 이상반응은 렉라자+리브리반트 병용요법군과 타그리소 단독요법군이 각각 75%와 43%로 나타났고 심각한 이상반응은 49%와 33%로 보고됐다. 렉라자+리브리반트 병용요법군의 투약 관련 이상반응은 대부분 1~2등급으로 손발톱염증, 피부발진 등 경증 부작용이었다.


리브리반트 피하주사 제형 개발도…주사제 단점 극복나서

렉라자+리브리반트 병용요법의 단점으로 부각되는 것은 투여 편의성이 낮아질 수 있다는 점이다. 렉라자를 포함해 아스트라제네카의 타그리소(3세대) 베링거인겔하임 지오트립, 화이자 비짐프로(2세대) 로슈 타쎄바, 아스트라제네카 이레사(1세대) 등 EGFR 양성 표적치료제는 모두 경구제다 .

리브리반트의 경우 3주에 1번 병원에 방문해 투여받아야 하는 정맥주사(IV) 제형이다. 이에 비소세포폐암 환자들의 투여 편의성이 저해될 수 있다는 점이 지적됐다.

이에 얀센은 리브리반트 피하주사(SC) 제형을 개발해 렉라자 병용 임상에 적용 중이다. 피하주사는 10분 내외로 투여가 가능해 환자의 투약 시간을 대폭 줄일 수 있다는 강점이 있다.

최근 공개된 임상 결과에 따르면 리브리반트 피하주사 제형과 렉라자를 병용투여했을 때 리브리반트 정맥주사 제형+렉라자와 유사한 결과 값을 나타냈다.

PALOMA-3로 명명된 이번 임상3상 연구는 렉라자+리브리반트 피하주사 제형과 렉라자+리브리반트 정맥주사 제형을 비교했다. 임상에는 EGFR 엑손 19 혹은 엑손 21 변이 진행성, 전이성 비소세포폐암 환자 418명이 포함됐다.

주요 1차 평가변수는 약동학(PK) 측면에서 평가한 렉라자+리브리반트 피하주사 제형의 비열등성 확인 결과였다. 2차 평가변수는 ORR, PFS, 반응지속기간(DOR), 환자 만족도, 안전성 등이었다.

중앙값 7개월 동안 환자를 추적한 결과, 렉라자+리브리반트 피하주사 제형은 렉라자+리브리반트 정맥주사 제형 대비 비열등성을 보였다.

ORR은 렉라자+리브리반트 피하주사 제형이 30.1%, 렉라자+리브리반트 정맥주사 제형이 32.5%로 나타나며 비열등성 기준을 충족했다. PFS는 렉라자+리브리반트 피하주사 제형에서 유리한 경향성이 나타났다.

얀센은 피하주사 제형을 개발해 환자 투약 편의성뿐만 아니라 주입관련 부작용 우려도 해소하겠다는 계획이다. 이번 임상에서 주입관련반응(IRR) 부작용은 렉라자+리브리반트 피하주사 제형이 13%로, 정맥주사 제형 병용군 66% 대비 크게 낮았다.

이외에도 유한양행과 얀센은 CHRYSALIS 임상을 통해 렉라자와 리브리반트 병용요법의 다양한 가능성을 확인하고 있다. 이 연구를 통해 뇌전이, EGFR 양성 희귀변이(G719X, L861Q, S768I 등) 환자에서 렉라자와 리브리반트 병용요법의 유효성을 입증해 나가고 있다.

렉라자+리브리반트 병용요법이 허가되며 기존 타그리소의 아성을 넘을 수 있을지 주목된다. 렉라자와 마찬가지로 3세대 EGFR 타이로신키나제억제제(TKI)인 타그리소는 이 시장 매출 1위를 달리고 있는 품목이다. 시장조사기관 아이큐비아에 따르면 타그리소의 지난해 국내 시장 매출은 1110억원이었다.

또 이번 허가로 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료제 시장에서 병용요법 간 경쟁도 본격화됐다.

현재 아스트라제네카는 타그리소와 백금 기반 항암화학요법을 EGFR 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가받으며 시장 방어에 나선 상황이다. 다만 백금 기반 항암화학요법은 기존 표적치료제 내성 후 사용하는 옵션으로 분류된다. 백금 기반 항암화학요법을 앞 차수로 당겨쓰면 표적치료제 내성 후 치료제가 부족할 수 있다는 의견도 나오고 있다.