[데일리팜=천승현 기자] 국내제약사들이 당뇨치료제 자누비아 제네릭 발매를 앞두고 불순물 안전관리가 중요한 변수로 떠올랐다. 보건당국이 자누비아 회수 당시 제시했던 허용기준보다 엄격한 기준을 제시하면서 불순물 관리 재점검에 착수했다. 자누비아 제네릭 제품들이 공동개발 규제 이전에 무제한 위수탁으로 허가받은 제품이 많아 특정 제품의 문제가 수십개 위탁 제품으로 불똥이 튈 수 있다는 우려가 나온다.

8일 업계에 따르면 식품의약품안전처는 최근 제약사들에 ‘시타글립틴’ 함유 의약품의 니트로사민류 불순물 정보와 안전조치를 지시하는 내용의 공문을 발송했다.

식약처는 시타글립틴 NTTP의 1일 섭취 허용량을 37ng으로 제시하고 제약사들에 안전조치를 시행할 것을 지시했다. 제약사들은 불순물 NTTP 시험·검사를 실시해 1일 섭취허용량(37ng/일) 이내 제품만 출하하고, 시험결과 불순물이 검출되는 경우 검출 수준에 따른 단계별 조치를 진행해야 한다.


식약처는 제약사들에 시타글립틴 완제의약품의 사용기간 동안 NTTP가 허용기준의 30% 이하로 관리할 수 있도록 안정성 시험을 실시하도록 주문했다. 사용기한이 2년으로 설정됐을 경우 2년간 NTTP 검출량이 섭취허용량의 30% 이내로 관리될 수 있도록 관리기준을 설정하고 관련 자료를 제출하라는 의미다.

시타글립틴은 DPP-4 억제계열 당뇨치료제로 MSD의 자누비아가 오리지널 의약품이다. 오는 9월 자누비아의 특허만료 이후 국내 제약사들이 제네릭 발매를 앞두고 있다. 식약처가 자누비아 제네릭 출하 전에 불순물 관리기준을 제시하고 사전 점검에 나선 셈이다.

식약처에 따르면 국내제약사 100곳이 시타글립틴 함유 의약품 715개를 허가받고 발매 시기를 기다리고 있다. 시타글립틴 단일제 뿐만 아니라 메트포르민, 다파글리플로진 등 또 다른 당뇨치료제와 결합한 복합제 제네릭 제품들도 대거 허가받았다.

자누비아 제네릭 제품들은 무제한 위수탁을 활용해 국내제약사들이 전 제조 위탁 방식으로 허가받은 제품이 많다.

대원제약, 대화제약, 동구바이오제약, 지엘팜텍, 신일제약, 삼익제약 등이 많게는 수십개의 위탁 제품을 생산하는 구조다.


대원제약에 시타글립틴100mg 단일제의 위탁 생산을 맡긴 업체는 24곳에 달한다. 바이넥스, 다나젠, 명문제약, 셀트리온제약, 이든파마, 건일바이오팜, 넥스팜코리아, 에이프로젠바이오로직스, 동국제약, 대한뉴팜, 구주제약, 위더스제약, 보령바이오파마, 안국약품, 영일제약, 엔비케이제약, 진양제약, 영풍제약, 대웅바이오, 광동제약, 한국파비스제약, 일양약품, 한림제약, 환인제약 등이 대원제약 화성 공장에서 생산하는 시타글립틴100mg을 위탁 방식으로 허가받았다.

대원제약에 시타글립틴·메트포르민50/850mg의 위탁 허가를 받은 업체는 25곳에 달한다. 대원제약은 총 17곳의 시타글립틴·다파글리플로진10/100mg 복합제를 수탁받았다.

대화제약은 시타글립틴 단일제와 시타글립틴·메트포르민 복합제를 수탁 생산한다. 대화제약이 생산하는 시타글립틴50mg의 경우 한국글로벌제약, 케이에스제약, 동광제약, 현대약품, 신풍제약, 티디에스팜, 시어스제약, 국제약품, 경보제약, 팜젠사이언스, 휴온스 등이 위탁 허가를 받았다. 대화제약은 시타글립틴·메트포르민50/500mg 복합제를 총 13개 제약사에 공급한다.

동구바이오제약은 시타글립틴·다파글리플로진10/100mg을 30개 제약사로부터 위탁받았다. 일동제약, 구주제약, 성이바이오, 일화, 알리코제약, 진양제약, 메디카코리아, 대우제약, 신풍제약, 파일약품, 아주약품, 에이프로젠바이오로직스, 이연제약, 명문제약, 삼천당제약, 동광제약, 영진약품, 녹십자, 하나제약, 동국제약, 엔비케이제약, 일양약품, 팜젠사이언스, 신일제약, 대화제약, 환인제약, 라이트팜텍, 국제약품, 바이넥스 등이 동구바이오제약 고객사다.


공동개발 규제 이전에 맺은 위수탁 계약이어서 제조소 1곳에서 수십개 위탁 제네릭의 허가가 가능했다.

2021년 7월부터 개정 약사법 적용에 따라 하나의 임상시험으로 허가받을 수 있는 개량신약과 제네릭 개수가 제한됐다. 생물학적동등성시험을 직접 시행한 제약사의 의약품과 동일한 제조소에서 동일 처방·제조법으로 모든 제조 공정을 동일하게 제조하는 경우 생동성자료 사용이 3회로 제한된다. 1건의 생동성시험으로 4개의 제네릭만 허가 받을 수 있다는 의미다. 공동개발 규제 시행 이전에 체결한 계약은 인정해주면서 자누비아 제네릭은 무제한 위수탁이 가능했다.

만약 위탁 제품 수십개를 허가받은 제품이 불순물 문제를 해결하지 못할 경우 수십개 제약사가 발매를 하지 못하는 상황이 펼쳐지는 구조다.

의약품 조사기관 유비스트에 따르면 시타글립틴 성분 함유 의약품은 지난해 총 1094억원의 외래 처방금액을 합작했다. 자누비아와 자누메트가 각각 405억원, 689억원을 올렸다. 자누비아가 대형 시장을 형성하고 있어 국내 제약사들이 제네릭 시장에 무차별적으로 뛰어들 채비를 하고 있다. 수탁사의 불순물 안전관리에 따라 제네릭 시장 초기 성패가 엇갈릴 수 있는 상황이다.


식약처가 자누비아 회수 때보다 엄격한 불순물 허용기준을 제시하면서 제약사들은 안전관리에 비상이 걸렸다.

국내에서는 지난 3월 한국MSD가 ‘자누비아50mg’ 2개 제조번호(U010253, U012914)에 대해 자진회수를 진행했다. 당시 한국MSD 측은 “자누비아에서 검출된 NTTP 수치는 한시적 출하허용기준(최대 246.7ng/일)을 근소하게 상회하는 수준”이라고 했다. 식약처가 자누비아의 한시적 출하 허용기준을 246.7ng/일로 제시했는데, 자누비아가 이 기준치를 상회하면서 자진회수를 진행했다는 설명이다.

이번에 식약처가 설정한 시타글립틴 불순물 기준치는 37ng/일로 자누비아 회수 당시 적용한 한시적 출하 허용기준의 7분의 1 수준이다. 한시적 출하 허용기준보다 7배 가량 엄격한 기준을 설정했다는 의미다. 만약 자누비아의 회수 제품이 한시적 출하 허용기준 수준의 NTTP가 검출됐다면 식약처가 설정한 기준보다 7배 가량 초과했다는 얘기가 된다.

상당수 제약사들은 한시적 출하 허용기준을 토대로 시타글립틴 NTTP 품질관리를 진행한 것으로 알려졌다. 하지만 식약처가 제시한 기준치가 한시적 허용기준보다 7배 강화되면서 제약사들은 더욱 엄격한 기준에 따라 NTTP 점검을 진행해야 하는 상황이다.

시타글립틴제제가 사용기간 내 허용 기준의 30% 이내로 불순물이 관리돼야 하기 때문에 제약사들은 품질관리 기준이 지나치게 까다로워졌다는 하소연을 내놓는다.

제약사 한 관계자는 “자누비아 제네릭 발매가 임박한 상황에서 식약처가 엄격한 기준을 제시하면서 기존에 수행한 불순물 점검을 다시 진행하고 있다”라면서 “수탁사의 품질관리 결과에 따라 발매도 못하는 상황이 발생할 수 있다는 우려가 크다”고 말했다.