약 8여년을 논의했던 SGLT-2 억제제 병용요법이 급여권에 들어섰다. 오리지널 특허만료와 맞물리며 올해 SGLT-2 억제제 시장은 격변을 맞을 것으로 점쳐진다. 이번 급여 확대로 당뇨병 치료에서 환자에 따라 최적의 치료전략을 세운다는 목표에 한 발짝 다가갈 수 있게 됐다. SGLT-2 억제제 병용급여라는 큰 산을 넘기까지 정부와 학계는 '재정'이라는 한정된 자원 아래 수없이 많은 논의와 고민을 거쳐야 했다. '주사제'라는 풀지 못한 숙제도 남았다. 진정한 맞춤형 치료를 실현하기 위해 이룬 성과와 남은 과제를 살펴본다. [편집자주]

① 전면에 선 SGLT-2 억제제, 처방 트렌드 변화하나

[데일리팜=정새임 기자] 신설된 제2형 당뇨병 치료제 병용 급여기준의 핵심은 SGLT-2 억제제를 설포닌우레아, DPP-4 억제제, 치아졸리딘디온(TZD) 등과 함께 여러 조합으로 쓸 수 있게 됐다는 점이다. 이전까지 SGLT-2 억제제는 메트포르민과의 2제 병용만 허용됐다. 설포닌우레아(SU)는 SGLT-2 억제제 4종 중 1종(포시가)과 2제 병용 또는 메트포르민과 함께 3제 병용만 급여가 가능했다. 인슐린과 병용해 쓸 수 있는 약제도 포시가 뿐이었다.

보건복지부가 4월 1일부터 실시한 '요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 일부개정안'에 따르면 이날부터 SGLT-2 억제제 4종 모두 메트포르민 또는 설포닌우레아와 2제요법으로 쓸 수 있다. 3제요법도 문이 열렸다. ▲메트포르민+SGLT-2+DPP-4 ▲메트포르민+SGLT-2+TZD 조합(스테글라트로 제외)에 급여가 적용된다. SGLT-2 억제제라면 관계없이 인슐린과 병용 처방도 가능해졌다.


◆병용요법 급여기준 확대…맞춤치료 성큼

SGLT-2 억제제의 병용 확대는 적극적인 병용요법으로 초기에 체중감량·당화혈색소 수치 감소 목표를 빠르게 이루자는 최근의 치료 전략 변화와 맞닿아 있다. 부동의 1차 치료제로 여겨졌던 메트포르민의 지위도 달라지고 있다. 비만·심부전·만성콩팥병 등 동반질환에 따라 적절한 약제를 먼저 쓰는 것이 좋다는 인식이 커졌다.

실제 미국당뇨병학회는 최근 진료지침 개정을 통해 SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체를 앞단에 전진 배치했다. SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체를 메트포르민 사용여부와 무관하게 동반질환으로 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)·심부전·만성신부전(CKD)이 있거나 고위험군이면 우선적으로 쓰도록 권고했다. 이 같은 동반질환이 없으면 메트포르민을 1차 약제로 우선 사용하되 저혈당을 피해야 하는 경우, 체중 감소가 필요한 경우 등에 따라 다른 약제를 우선 고려할 수 있도록 했다.

나아가 올해 지침에서는 당뇨병 환자의 혈압과 지질 관리를 더 강화해 통합관리의 중요성을 강조했다.


일본에서 실시한 Kumamoto 연구나 영국에서 진행된 UKPDS 연구 등에 따르면 초기 철저한 혈당조정이 미세혈관합병증을 줄이고 심혈관질환 발생 위험을 의미있게 줄일 수 있었다. 특히 UKPDS는 연구 종료 후 40년 이상이 지나도 미세혈관 합병증, 심근경색 등의 위험을 낮추는 효과가 이어졌다.

이 같은 연구를 근거로 아직 메트포르민이 1차 치료제라는 사실은 변함없지만, 환자의 상태에 따라 더 적합한 다른 약제를 쓰도록 권고한 것이다. SGLT-2 억제제와 GLP-1 유사체는 주요 심혈관질환 사건(MACE), 심부전 등에 안전할 뿐만 아니라 예방 효과까지 증명함으로써 적극적인 초기 사용을 가능케 했다.

권혁상 여의도성모병원 교수(대한당뇨병학회 언론홍보이사)는 데일리팜과 인터뷰에서 "최근 당뇨병 치료 패러다임은 처음 진단된 환자에서 가급적 저혈당 없이 빠르게 혈당을 회복시킨다는 목표로 바뀌었다. 하지만 대부분 하나의 계열 경구약제가 떨어뜨릴 수 있는 당화혈색소 수치는 약 1%로 한계가 있다"라며 "이를 계기로 당화혈색소 7.5% 이상으로 진단된 환자는 처음부터 병용요법을 써야 한다는 인식이 높아졌다"고 설명했다.

실제 국내에서 처음 진단된 2형 당뇨병 환자를 대상으로 경구약제 단일요법을 1년간 투여한 PEAM 연구 결과, SU와 메트포르민, TZD를 각각 단독요법으로 썼을 때 당화혈색소 감소 수치는 각각 0.89%p, 0.92%p, 0.82%p로 유의한 차이가 없었다.

이어 권 교수는 "최신 미국당뇨병학회 진료지침에서는 2형 당뇨병 환자가 심뇌혈관, 신장질환 등 동반질환이 있다면 SGLT-2 억제제나 GLP1유사체를 먼저 쓰라고 권고한다"며 "동반질환이 없다면 환자의 혈당을 얼마나 내려야 할 지 고려해 메트포르민을 기준으로 어떤 약제를 몇 개의 조합으로 쓸 건지 결정하도록 권고하고 있다"고 덧붙였다.

지침의 변화와 달리 현장에서는 한정된 급여요건으로 병용요법을 적극적으로 활용하지 못했다. SGLT-2 억제제가 심부전 예방 효과가 있고, 다른 계열 약제와도 상호보완적인 효과를 낼 수 있다는 사실이 널리 알려졌지만 급여 기준상 제한이 많아 상당수 환자의 전액 부담이라는 허들이 있었기 때문이다.

이 때문에 환자의 상태에 따라 적절한 약제를 선택하는 것이 아니라 급여가 되는 약제 위주로 쓰면서 당뇨병이 개선되지 않고 유병기간만 늘어나는 상황이 한계로 지적됐다. 대한당뇨병학회가 지난해 공개한 팩트시트에 따르면 2019~2020년 우리나라 당뇨병 환자 중 당화혈색소 목표치 6.5% 미만에 도달한 환자 비율은 24.5%로 4명 중 1명에 불과했다. 과거 2016~2018년 조절률 28.3%보다 떨어졌다.


김종화 부천세종병원 내분비내과 진료과장(대한당뇨병학회 보험·대관이사)은 "당뇨병은 사람마다 발병 요인이 다르고 생활환경·식습관에 따라 혈당을 변동시키는 요인이 다양해 어느 특정한 약제로 혈당을 조절한다는 건 불가능하다. 그럼에도 과거에는 급여가 제한돼 쓸 수 있는 병용요법이 한계가 있었다. 이렇게 되면 혈당 조절이 잘 안 돼 당뇨병 유병 기간이 길어질 가능성이 높고, 환자의 베타세포 기능이 떨어진다. 상황이 더 악화되는 셈"이라고 꼬집었다.

특히 SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제, TZD 등 다른 계열 약제와 좋은 궁합을 보여줘 치료 효과를 극대화할 것으로 전망된다. 김 진료과장은 "TZD가 뇌졸중에서 좋은 결과를 갖고 있지만 체중이 늘고 심부전을 다소 악화시킬 수 있는데, SGLT-2 억제제가 이를 조절해준다. DPP-4 억제제와도 상호보완적 관계로 혈당조절 효과를 높이는 좋은 짝꿍"이라고 말했다.

◆활용도 넓어질 SGLT-2…"다양한 조합 효과 기대"

SGLT-2 억제제 병용 급여 확대와 함께 제네릭이 대거 증가하며 병·의원에서 SGLT-2 억제제 활용도가 대폭 넓어질 것으로 관측된다.

그 중에서도 가장 활용도가 높은 성분은 특허 만료가 된 '포시가(성분명 다파글리플로진)'다. 지난달 특허가 만료되면서 국내 제약사들은 일제히 제네릭을 쏟아냈다. 포시가는 가장 먼저 등장한 SGLT-2 억제제로 광범위한 데이터를 갖추고 있다. 이번 급여 확대가 이뤄지기 전 유일하게 SU와 2·3제 병용급여도 적용받았다.


현재 SGLT-2 억제제 중 가장 널리 쓰이는 약제도 포시가다. 의약품 시장조사기관 유비스트에 따르면 지난해 복합제 '직듀오'를 포함한 포시가 연 처방액은 914억원에 달했다. 전체 시장의 56%를 포시가가 차지했다.

아직까지 일선 병·의원에서는 SGLT-2 억제제 사용이 활발한 편이 아니어서 절반가량은 SGLT-2 억제제를 쓰지 않는다고 알려져 있다. 제네릭사들이 이 시장에 대거 뛰어들면서 자연스럽게 개원가의 SGLT-2 억제제 사용률도 올라갈 것이란 전망이다.

SGLT-2 억제제가 4종이고 DPP-4 억제제는 9종에 달해 어떤 조합을 어떤 순서로 쓰는가에 따라서도 효과가 달라질 수 있다. 물론 어떤 조합이 대세가 될 지는 제약사들의 복합제 개발전략에 따라 결정될 여지가 크다.

이달부터 새롭게 급여가 적용되는 DPP-4+SGLT-2 복합제로는 ▲다파글리플로진+시타글립틴 ▲다파글리플로진+삭사글립틴 ▲엠파글리플로진+리나글립틴 ▲에르투글리플로진+시타글립틴 ▲다파글리플로진+제미글립틴이 있다. 현재 급여기준 상 SGLT-2+DPP-4 억제제 2제요법은 급여에서 제외돼 이들 복합제는 주로 3제요법으로 활용될 전망이다.


권 교수는 "SGLT-2와 DPP-4 복합제 중 어떤 성분끼리 조합을 쓸 것인지, 메트포르민+SGLT-2 억제제를 쓰다 DPP4를 붙일 것인지 메트포르민+DPP-4억제제를 쓰다 SGLT-2를 쓸 것인지 등 다양한 조합이 나올 수 있다"며 "전반적인 급여기준과 주로 출시되는 조합의 틀은 정해져 있는 상황에서 세부적인 차이가 있을 것"이라고 말했다.

김 진료과장은 "해외 연구 결과를 보면 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제를 어떤 순서로 쓰는가에 따라 혈당강하 효과가 조금씩 달라지는 경향을 보였다. 예를 들어 DPP-4 억제제를 쓰다가 SGLT-2 억제제를 더했을 때 그 반대보다 혈당강하 효과가 더 컸다"며 "우리나라에서도 비슷한 결과가 나올지 지켜볼 부분"이라고 전했다.

SGLT-2 억제제 사용 확대로 처방을 주의해야 할 환자군도 강조되고 있다. 기전 상 일부 환자들은 탈수 등 부작용을 겪을 수 있기 때문이다. 권 교수는 "2형 당뇨병에서도 드물게 당뇨병성 케톤산증이 발생할 수 있는데, 혈당도 많이 높아지지 않은 상태에서 구역, 구토 정도의 증상만 호소하는 경우가 대부분이라 SGLT-2 억제제 사용 시 주의할 필요가 있다. 이를 예방하기 위해 심한 고혈당상태, 탈수가 동반되었거나 예상되는 경우, 전신마취 수술을 앞두고 있는 환자 등 일시적으로 약제를 중산해야 하는 상황에 대해 학회 차원에서 강조를 하고 있다"고 했다.