[데일리팜=정새임 기자] 중증 아토피피부염에서 생물학적제제 '듀피젠트(성분명 두필루맙)'의 위치는 그야말로 '독보적'이다. 부작용 부담이 큰 면역억제제 위주의 치료에서 안전하면서도 효과가 높은 듀피젠트가 등장하며 환자들의 증상과 삶의 질이 크게 개선됐다.

비록 높은 비용으로 기준이 까다롭게 설정됐지만, 그럼에도 급여 적용과 동시에 듀피젠트 매출은 폭발적으로 늘고 있다. 아이큐비아 기준 2020년 연매출은 236억원으로 비급여였던 전년 동기(80억원) 대비 195% 상승했다. 산정특례가 적용된 올해는 상반기에만 303억원을 기록하며 전년도 매출을 이미 넘어섰다.

성인뿐 아니라 적응증이 확대된 소아·청소년 환자에 대한 급여 확대 요청도 빗발칠 만큼 듀피젠트의 효과는 강력하다. 광범위한 면역억제제와 달리 제2형 염증의 주요 원인 물질인 인터루킨-4, 13(IL-4, 13) 신호를 선택적으로 억제함으로써 부작용 우려 없이 안전하게 쓸 수 있는 약제로 꼽힌다.

새로운 기전인 JAK 억제제의 등장에도 듀피젠트의 독주가 깨지기 힘들 것이란 전망이 나오는 이유다. 이동훈 서울대병원 피부과 교수는 데일리팜과의 만남에서 "국내에서 3년 이상 듀피젠트로 치료받고 있는 환자들이 여전히 만족스럽게 치료를 이어가고 있다"며 "듀피젠트는 효과뿐 아니라 소아·청소년, 고령자, 동반질환으로 다른 약제를 사용하는 환자들에서도 믿고 쓸 수 있는 약제"라고 강조했다.

다음은 듀피젠트 효과 및 안전성에 대한 이 교수와의 일문일답.

-아토피피부염의 발병 원인과 제2형 염증 반응의 역할이 궁금하다.

=아토피피부염의 발병 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았고 현재도 관련 연구가 진행 중이다. 다만 일반적으로 피부 장벽, 제2형 염증, 가려움증 간의 상호작용으로 아토피피부염 증상이 발현하는 것으로 알려져 있다. 제2형 염증은 피부장벽을 손상시키고 가려움증을 악화시키며, 다양한 아토피 질환의 발생과도 밀접하게 관련되어 있어 아토피피부염 환자에서 천식, 알레르기 비염 등 아토피 질환이 연속적으로 나타나는 '알레르기 행진'이 나타나기도 한다. 이를 통해 아토피피부염 발병에는 제2형 염증이 중요한 것을 알 수 있다.

-듀피젠트 등장 이후 아토피피부염 치료 환경에 달라진 점이 있다면?

=듀피젠트 이전에는 심한 아토피피부염 치료에 사이클로스포린, 메토트렉세이트 등 면역억제제를 주로 처방했다. 아토피피부염은 만성질환이기 때문에 지속적인 치료와 관리가 중요한데, 면역억제제들은 치료 효과에 한계가 있거나, 효과가 있더라도 장기 사용 시 나타나는 부작용으로 인해 지속적으로 사용하는 데 어려움이 있다. 사이클로스포린은 주요 가이드라인에서 1~2년 이상 지속적으로 사용하지 않을 것을 권고하고 있다.

듀피젠트는 임상 연구를 통해 우수한 효과를 입증했고 최근에는 성인 중등도-중증 아토피피부염 환자를 대상으로 장기 안전성을 확인한 데이터를 공개하기도 했다. 실제 임상 현장에서도 사이클로스포린 등 면역 억제제로 증상이 조절되지 않던 환자에게 듀피젠트를 투여했을 때 대부분 좋은 효과를 보였다.

다른 면역억제제들은 투여시 1~3개월마다 주기적인 검사가 필요하지만 듀피젠트는 투여를 위한 별도의 혈액 검사 등이 필요하지 않다. 따라서 이러한 부분이 환자의 편의성 측면에서 장점이 될 수 있다.

-듀피젠트가 성인에서는 건강보험 급여와 산정특례를 적용 받고 있지만 기준이 까다롭다는 의견이 있다. 이에 대해서는 어떻게 생각하는가?

=많은 중증 아토피피부염 환자들이 급여와 산정특례를 통해서 혜택을 받게 되어 기쁘고 감사하게 생각한다. 현재 아토피피부염 중증도를 평가할 때 사용하는 EASI 점수는 증상과 함께 면적을 고려한다. 그러나 성인 아토피피부염 환자들은 얼굴, 목, 손과 같은 노출 부위에 주로 증상이 나타나 면적은 작아도 삶의 질이 많이 떨어지고 가려움증이 심해 적극적인 치료가 꼭 필요한 경우가 많다.

이에 2019년 대한아토피피부염학회에서 EASI 점수 뿐만 아니라 피부 관련 삶의 질 지수(DLQI), 가려움증 NRS 점수를 종합적으로 평가할 수 있도록 아토피피부염 중증도 가이드라인을 제시했다. 아직 해당 가이드라인이 보험이나 산정특례 기준에 반영되지는 않았지만, 향후 아토피피부염 환자들의 실제적 어려움이나 삶의 질까지 종합적으로 고려할 수 있는 기준이 마련되면 좋을 것 같다.

-최근 듀피젠트가 성인, 청소년에 이어 만 6~11세 소아 중등도-중증 아토피피부염 치료에도 허가됐다. 소아 중증도-중증 아토피피부염 환자들에서 기존 치료제의 한계는 어떠했나. 향후 소아 환자로의 듀피젠트 급여 확대 시 고려할 부분이 있다면?

=아토피피부염은 일반적으로 소아에서 약 10%, 성인에서 약 3%의 유병률을 보인다. 성인 환자와 마찬가지로 소아 아토피피부염 환자들에게도 증상이 심한 경우가 종종 있으며, 전신 면역억제제 또는 듀피젠트를 처방하고 있다. 그러나 전신 면역억제제는 장기 투여 시 부작용 발생 우려가 있기 때문에 주요 아토피피부염 가이드라인에서 장기간 사용은 권장하지 않고 있다.

소아 환자에서 듀피젠트 급여 기준은 미리 예측하기 힘들지만, 증상이 심한 소아 환자라면 현재 성인 기준을 적용해볼 수 있을 것 같다. 연령이 더 어리다고 해서 중증도가 낮은 것이 아니고,실제 장기간의 면역억제제 치료가 필요한 소아·청소년 환자들도 다수 있기 때문이다.

다만 소아·청소년 환자들은 학업, 친구 관계, 가족들의 돌봄 부담 등 질환 부담이 더 크고, 초기 치료의 중요성과 함께 보험 적용이 필요한 전체 환자 수도 상대적으로 적을 것으로 예상되므로 특수성을 고려하여 급여 기준이 완화되면 좋을 것 같다.

-최근 JAK 억제제인 '올루미언트'가 아토피피부염 치료제로 국내 허가를 받았고, 다른 JAK 억제제도 아토피피부염 적응증 승인이 예상된다. 일부 JAK 억제제는 듀피젠트와 직접 비교(head-to-head) 임상을 실시하는 등 적극적인 행보를 보이고 있다. 아토피피부염 치료에서 JAK 억제제의 사용을 어떻게 보고 있는지?

=JAK억제제는 JAK(Janus kinase) 신호전달 경로에 작용해 염증 반응과 관련한 여러가지 사이토카인을 함께 차단하는 효과가 있다. 기전상으로 듀피젠트보다는 광범위하고 기존의 사이클로스포린 등 타 면역억제제보다는 좁은 범위로 염증 반응을 차단한다고 볼 수 있다.

현재 아토피피부염에서 JAK억제제의 임상 연구 결과가 나와 있지만 아직 리얼월드데이터가 나오지는 않은 것으로 알고 있다. 따라서 실제 임상 현장에서의 결과를 좀 더 지켜볼 필요가 있고 아직까지 기존 치료제와 직접적으로 단기적, 장기적 효과를 비교하기는 어려울 것 같다.

치료 효과가 나타나는 속도는 듀피젠트도 JAK억제제와 마찬가지로 투여 후 1주일 내 효과가 좋아지는 경우가 많다. 환자 입장에서는 치료 효과가 나타나는 속도의 차이가 크게 느껴질 수도 있지만, 아토피피부염은 만성 질환이기 때문에 효과를 1~2일 앞당기는 것보다 장기적으로 효과를 유지하는 것이 더 중요하다고 생각한다.

-최근 JAK 억제제에서 불거진 안전성 이슈에 대한 견해가 궁금하다. 듀피젠트의 경우 미국 식품의약국(FDA) 블랙박스 경고(Black box warning)를 포함하지 않는다고 들었는데 듀피젠트의 안전성은 어떤지?

=최근 미국 FDA 안전성 서한에 따르면, 류마티스 관절염 환자에서 '토파시티닙'이라는 JAK억제제를 사용했을 때 TNF억제제 대비 심혈관 질환 위험이 높은 것으로 나타났다.

그러나 해당 JAK 억제제는 아토피피부염에 승인된 약제가 아니며, 같은 계열의 약제라도 치료제마다 효과와 안전성에 차이가 있으므로 JAK 억제제 자체를 무조건 기피할 필요는 없다고 생각한다. 다만 JAK 억제제 기전상의 공통점을 고려하여 추가 데이터가 나올 때까지 지속적인 모니터링이 필요하며 고위험군 환자들에 처방 시 주의는 필요할 것으로 생각한다.

듀피젠트의 경우 최근 성인 환자를 대상으로 한 3년 장기 안전성 연구 데이터가 국내 제품설명서에 추가된 바 있다. 실제 국내 승인 전부터 '치료목적사용승인(EAP)'을 통해 치료를 받아온 환자들 중에는 치료 기간이 3년 이상인 환자들이 있으며, 이들은 현재도 만족스럽게 치료를 이어가고 있다.

장기간 투여한 환자들에서 주목할 만한 이상 반응이 관찰되지 않았기 때문에 처방 시 혈액 검사나 별도의 모니터링도 요구되지 않는다. 실제로 환자들도 이러한 부수적인 검사를 선호하지 않는 경향이 있다.

-아토피피부염에 치료 옵션이 다양해지면서 환자에 따라 적절한 치료제를 선택하는 것도 중요한 고려사항이 될 것 같다. 치료제별로 고려할 수 있는 기준에는 어떤 것이 있을지?

=듀피젠트는 효과 뿐만 아니라 안전성 측면을 고려해서 소아·청소년 아토피피부염 환자나 고령인 환자, 또는 동반질환으로 인해 다른 약제를 사용하고 있는 환자들에서도 비교적 안전하게 처방할 수 있다.

반면 듀피젠트에 반응하지 않거나 결막염 등 증상이 있는 환자들에게는 다른 치료제를 고려할 수 있다. JAK 억제제는 실제 임상 현장에서 데이터가 아직 많지 않아 적절한 환자군에 대해 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다. 다른 약물과의 상호작용이 있을 수 있으므로 다른 약제를 사용하고 있거나 심혈관계 위험 요인이 있는 환자에서는 개인적으로는 듀피젠트를 선호하게 될 것 같다.

-듀피젠트 효과가 나타나지 않는 환자들이 갖는 특징이 있나?

=대부분의 환자들에게 효과가 있었지만 간혹 중증도를 반영하는 면역글로불린E(IgE), LDH 수치가 높거나 몸무게가 많이 나가는 환자에서 효과가 상대적으로 적은 경우가 있었다. 그러나 다른 약제들과 비교했을 때 특기할 만한 수준은 아니다.
듀피젠트를 처방한 환자들에서 주목할 만한 부작용은 거의 나타나지 않았다. 결막염이나 얼굴이 붉어지는 증상이 나타나기도 했지만 대부분 조절이 되는 수준이었다.

-듀피젠트가 국내 출시된 지 약 3년이 지났다. 한국인을 대상으로 한 리얼월드데이터가 있는지?

=장기 사용 결과로 20명 이상의 국내 EAP 참여 아토피피부염 환자들을 대상으로 최대 약 2년까지 듀피젠트를 투여한 연구와 투여기간이 1년 이상인 환자들을 대상으로 한 연구가 있다. 두 리얼월드 연구 모두에서 국내 환자들의 아토피피부염 중증도와 삶의 질이 유의하게, 지속적으로 개선되는 것으로 나타났다.

-향후 국내 아토피피부염 치료 환경 개선을 위한 제언이 있다면?

=현재 아토피피부염 보험 급여 및 산정특례 기준은 환자 신체의 피부 병변의 중증도와 크기를 평가하는 EASI 점수를 사용하고 있다. 그러나 이 기준은 병변의 크기가 작아도 중증도가 심하고, 특히 얼굴, 목, 손 병변으로 사회 생활이 어려운 환자들을 정확히 평가하지 못하며 따라서 여기에 가려움증 및 삶의 질까지 종합적으로 평가하는 대한아토피피부염학회 중증도 기준 적용이 필요하다고 생각한다.

예를 들어 EASI 점수가 16점에서 23점 사이인 중등도 아토피피부염 환자들 중에서도 중증 환자 못지않게 가려움증이 심하거나 삶의 질이 나쁜 환자들이 많으며, 이러한 환자들의 가려움증이나 삶의 질까지도 종합적으로 평가한다면 더 발전된 치료제가 필요한 사람들에게 더 많은 치료 혜택을 제공하게 될 수 있게 될 것이다.

또한 사회적으로도 아토피피부염 환자들이 겪는 고충을 이해하기 위한 노력이 필요하다. 아토피피부염에 대한 사회적 인식이 높아지면 직장이나 사회에서 아토피피부염 환자들이 겪는 불이익이 해소되고 적절한 치료를 받을 수 있도록 배려하는 분위기가 조성될 수 있을 것이다.