[데일리팜=천승현·김진구 기자] 발사르탄과 라니티딘의 불순물 파동은 전 세계 규제당국에 새로운 고민을 던졌다. 과학기술의 발전으로 새로운 영역의 유해물질을 발견했고, 보다 정교한 의약품 안전관리 기준이 숙제로 주어졌다.

'모든 의약품에서 불순물 관리를 강화한다'는 목표는 같다. 다만 아직까지 규제당국마다 온도 차가 있다.

EMA, 3단계 종합대책 발표 "6개월 내 위험평가 보고하라"

유럽의약품청(EMA)은 이번 라니티딘 사태 이후 불순물 관리 종합대책을 내놨다. 종합대책은 3단계로 구성됐다. 모든 의약품에서 NDMA를 비롯한 'N-니트로사민' 계열 불순물이 포함됐는지 확인하고, 적절히 조치하기 위한 목적이다.

1단계에선 각 제약사에 'N-니트로사민의 형성·오염 위험이 있는 제품을 식별하기 위해 위험평가를 수행하라'고 지시했다. 수행결과는 2020년 4월 26일까지 보고하라고 했다.

특히 위험평가 범위에 대해선 "제네릭과 일반약을 포함해 모든 승인된 의약품"으로 설명했다. 사실상 모든 제품이 대상인 셈이다.

다만, 제품이 많다는 점을 감안해 우선순위를 두라고 했다. 일일최대복용량, 치료기간, 적응증, 환자수 등을 고려해야 한다는 것이다. 한 마디로 '사람들이 많이 먹는 약'부터 조속히 위험평가에 착수하라는 것이다.

2단계에선 'N-니트로사민의 형성·오염이 식별된 제품에 추가테스트를 수행하고, 가능한 빨리 니트로사민의 존재를 확인하라'고 했다. 불순물의 양이 얼마나 되는지 정밀시험을 통해 재확인하라는 것이다.

마지막 3단계 조치로는 '확립된 규제절차를 사용해 검토 결과를 제조공정 변경에 적용하라'고 지시했다.

이런 일련의 조치는 3년 뒤인 '2022년 9월까지'로 마감시한을 못 박았다. 그 이후로는 "각 업체는 3년 내에 모든 단계를 완료한 뒤, 고위험 제품의 우선순위를 지정하라"라고 지시했다.

FDA "시판 후 감시·위험평가 프로그램 강력 적용"

미국은 어떨까. 구체적인 방법을 공개하진 않았지만, 향후 의약품 불순물 관리를 강화하겠다는 입장만큼은 확실하다.

미국 식품의약국(FDA)은 최근 라니티딘 NDMA의 인체 유해성 발표를 하면서, 향후 계획을 간략히 언급했다.

자넷 우드콕 약물평가연구센터 박사는 "다른 의약품의 불순물 조사에 대한 질문을 받았다"며 "제품 개발과정에서 나타나지 않은 부작용을 식별하기 위해 '시판 후 감시·위험 평가 프로그램'을 강력히 적용하겠다"고 설명했다.

시판 후 감시·위험평가 프로그램이란, 환자와 제약사가 주도적으로 의약품 위해사건을 보고하고 이를 토대로 FDA가 불순물 위험을 평가하는 일련의 과정을 의미한다.

현재 환자·보호자 등은 'MedWatch'라는 시스템을 통해 FDA FAERS(Adverse Event Reporting System)에 매년 200만건 이상의 의약품 유해사건을 보고하고 있다. 여기에 각 제약사도 유해사건 보고서를 제출하고 있다. 이 유해사건들을 종합·분석해 분순물 위협을 평가·관리하겠다는 것이 FDA의 의도다.

ICH, 내년 6월까지 '불순물 가이드라인' 전면 개정키로

FDA와 EMA의 발표에서 공통적으로 등장하는 기관이 있다. 국제의약품규제조화위원회(ICH)다.

ICH 역시 연이은 NDMA 검출 사태를 계기로 가이드라인 개정에 속도를 내고 있다. 현재 의약품 불순물 관련 가이드라인은 'M7' 항목에 정리돼 있다. 2017년 최종 업데이트가 된 가이드라인에서는 14종의 불순물과 하루 섭취허용량 등을 설명하고 있다.

그러나 현재의 불순물 14종은 그 종류가 너무 적다는 것이 전 세계 의약품 규제 전문가들의 공통된 의견이다. NDMA도 14종에 포함되지 않은 새로운 불순물이다.


특히 발사르탄 사태를 계기로 불순물의 종류를 확대해야 한다는 의견이 비등했다. M7 항목을 전면 개정하기로 뜻을 모았다. 가장 최근에는 네덜란드 암스테르담에서 2차 회의가 열렸다. 어떤 불순물을 추가할지, 해당 불순물의 적절한 기준치는 얼마나 될지를 논의하는 자리였다.

최종 개정판은 내년 6월까지 마련키로 계획했다. 새로 마련되는 가이드라인에선 NDMA를 비롯한 여러 불순물이 포함될 것으로 예상된다. 또, 현재 '잠정' 상태인 NDMA의 기준치도 명확해질 것이란 전망이다.

식약처 "예상못한 불순물, 업체가 스스로 검증하라"

그렇다면 식품의약품안전처는 어떤 입장일까. 역시나 '모든 의약품의 불순물을 검사·관리한다'는 방침은 FDA·EMA와 다르지 않다. 다만 업체의 '자체점검 원칙'을 강조하고 있다는 점은 FDA보다는 EMA 쪽에 가깝다는 평가다.

식약처는 지난 3월 의약품 안전관리 규제를 강화하는 내용의 ‘의약품의 품목허가·신고·심사 규정’ 일부개정고시를 공포했다.

내년 9월부터 제약사가 의약품의 허가를 신청할 때 유전 독성 또는 발암불순물, 금속불순물 등에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화하는 내용이 핵심이다.

기존에는 의약품 허가시 기준규격에 제시된 유해물질의 안전성 여부를 검증하는 자료를 제출했지만, 앞으로는 기준규격에 없어도 제약사가 자율적으로 생성 가능성이 있는 유해물질에 대한 안전관리 점검을 실시하고 안전성 검증이 완료된 의약품만 허가를 허용하겠다는 취지다.

제약사들은 내년 9월부터 제약사 자체적으로 발생 가능한 유해물질을 선제적으로 점검하고 안전성을 입증해야만 허가를 받을 수 있게 된다.

식약처는 의약품 순도시험은 안전성을 고려해 유연물질의 기준을 설정하도록 했다. 의약품의 핵심 물질 이외의 불순물을 최소화하도록 자체적으로 순도 검정을 면밀히 하라는 의미다.

식약처는 모든 의약품은 발암확률 10만분의 1이하로 관리해야 한다는 기준을 명확히 했다. 발암확률 10만분의 1이라는 뜻은 특정 의약품 최대 용량을 70년 간 매일 복용 시 10만명당 1명에서 암이 발생할 수 있다는 기준이다. 식약처는 ICH M7을 적용하는 국가에서 사용하는 계산식이며 이를 통해 도출했다고 밝혔다.

식약처는 최근 라니티딘 불순물 검출 이후 근본적인 대책을 준비 중이다.

김영옥 식약처 의약품안전국장은 "발사르탄과 라니티딘 NDMA 검출로 새로운 안전관리 기준의 필요성을 체감했다"라면서 "식약처도 불순물 안전관리 대책을 조만간 발표한 예정이다"라고 말했다.

제약업계 "불순물의 정의부터 먼저 내려달라"

제약업계의 진단은 식약처와 약간의 거리가 있다. 우선 불순물의 예측 가능성이다. 어떤 불순물이 언제 어떻게 나올지 아무도 모르는 상황에서, 무수히 많은 경우의 수를 고려해 미리 확인하기란 불가능하다는 주장이다.

한 제약사의 품질담당 실무자는 "매번 이렇게 혼란스럽게 일을 수습할 것이냐"라며 "적어도 정부가 나서서 기준만이라도 마련해줬으면 한다. 기준을 먼저 마련해야 업체는 거기에 따라갈 수 있다"고 목소리를 높였다.

식약처가 정한 '업체 자체검사' 원칙에도 의문이 제기되기도 한다. '발암확률 10만 분의 1 이하' 기준 역시 모호하다는 이유에서다.

설령 업체가 우려 품목을 추린다고 해도, 문제의 불순물을 분석하고 확인할 시험법·장비·인력이 없다는 반발이다.

실제 지금까지 확인된 검사결과는 식약처와 FDA, EMA가 서로 다르다. 이런 상황에서 제조업체가 자체 검사결과를 식약처에 제출한들, 식약처가 믿어줄지 의문이라는 비판도 제기된다.

이런 이유로 제약업계는 '불순물의 정의'부터 정확히 하자고 제안했다.

또 다른 제약사 품질부서 관계자는 "선제 대응이 현재로선 사실상 불가능하다. 무엇이 불순물인지 정의가 명확하지 않기 때문"이라며 "정의부터 새로 내려야 한다. 어떤 불순물이 해롭고 해롭지 않은지, 해롭다면 얼마나 포함돼 있어야 인체에 영향을 주는지 먼저 확인해야 한다"고 말했다.

그는 "규제당국에서 인체에 유해를 발생 시킬 수 있는 불순물의 목록화가 선행되고 각 불순물 별로 객관적인 유해성평가 결과에 근거한 관리 기준이 마련이 시급하다"며 "제약업체도 기준이 마련돼야 거기에 맞춰서 위험을 평가하고 관리방법을 보완·개선할 수 있을 것"이라고 말했다.

"불순물 검출 컨트롤타워 만들어야" 주장도


제3의 불순물 검출 사태를 막기 위해선 '컨트롤타워'를 세워야 한다는 주장도 제기된다. 이를 통해 불순물 관련 기준과 시험법을 재정립하고, 사태 발생 시 유기적으로 대처할 수 있도록 해야 한다는 주장이다.

전인구 의약품품질연구재단 회장(전 동덕약대 교수)은 "예를 들어 의약품안전평가원 내에 유해관리 부서가 있으니, 이 조직의 기능을 강화하는 등의 방식으로 불순물 발생을 실시간 감시하고 사태가 터졌을 때 발 빠르게 대처할 수 있을 것"이라고 말했다. 전 회장은 "논란이 되는 정부와 제약사간 책임분배도 이 컨트롤타워에서 적절히 조정할 수 있을 것"이라고 강조했다.

이미 허가·유통 중인 의약품에 대한 평가는 순차적으로 진행하면 된다는 주장이다. 그는 "의약품 유효기간 갱신이 3~4년마다 돌아온다"며 "유효기간 만료 시점에 맞춰 업체에 불순물 검사 보고서를 내도록 하는 방식으로 차근차근 모든 의약품의 불순물 검사가 가능할 것"이라고 제안했다.

김영옥 국장은 "과학기술의 발전으로 예상하지 못한 불순물을 대비해야 하는 시대가 왔다. 모든 유해물질을 사전에 예측하기 힘들지만 화학구조를 들여다보면 예상 가능한 불순물을 추릴 수 있을 것으로 보인다. 미국, 유럽 등 선진 규제당국과 머리를 맞대고 불순물 유해물질에 대한 근본적인 대책을 논의해야 할 때다"라고 말했다.