미국식품의약국(FDA)이 마침내 바이오의약품 교차처방 가이드라인 최종본을 완성했다. 오리지널 의약품과 상호교환 가능한 바이오시밀러가 갖춰야 할 요건을 7가지로 명시한 점이 주요 골자다.

최종본은 2년 전 발표됐던 초안보다 단순 명료해졌다는 특징을 갖는다. 바이오시밀러 개발업체들의 의견을 적극 수용하면서 개발 비용과 불확실성을 최소화 했다는 분석이다. 미국 정부가 바이오시밀러 시장강화 의지를 표면화 하면서 유럽에 비해 부진하다는 평가를 받아온 미국 시장 침투속도가 가속화 하리란 전망이 나온다.

◆FDA "7가지 요건 갖추면 오리지널 교차처방 가능"

FDA는 지난 10일 홈페이지를 통해 '바이오시밀러 교차처방 가이드라인(Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry)' 최종본을 공개했다. 2017년 발표됐던 초안 이후 2년 여만의 업데이트다.

바이오시밀러 개발업체들은 그간 FDA의 가이드라인 발표를 손꼽아 기다려왔다. 교차처방 여부가 부진했던 미국 내 바이오시밀러의 시장점유율을 높일 수 있는 결정적 카드로 여겨지면서다.

'상호교환성(Interchangeability)'이란 오리지널 바이오의약품과 교차처방 가능하다고 인정하는 바이오시밀러의 자격요건이다. FDA가 제시한 '상호교환성' 기준을 충족할 경우, 처방의사의 동의 없이 약국에서 오리지널 의약품을 바이오시밀러로 바꿔 처방해도 법적 문제가 없다는 의미다.


FDA는 이번 가이드라인에서 '상호교환성'을 입증하기 위한 조건으로 7가지 데이터를 요구했다. ▲바이오시밀러의 품질 식별과 분석 ▲오리지널의약품과 바이오시밀러의 분석상 차이점과 그로 인한 임상 연향 ▲개별 적응증에 대한 작용기전 분석 ▲환자군별 약물동력학(PK)과 생체내분포(biodistribution) 차이 분석 ▲예상되는 면역원성 위험 분석 ▲예상되는 독성 위험 분석 ▲제품의 유효성 또는 안전성에 영향을 미칠 수 있는 요소 등에 관한 자료다.

가이드라인 전반에서는 ▲상호교환성 입증에 필요한 데이터와 정보 ▲스위칭 연구 또는 상호교환성 입증을 위한 연구 설계와 분석 시 고려사항 ▲스위칭 연구에서 참조제품(reference product)에 대한 고려사항 ▲상호교환 가능한 제품의 포장, 전달장치 등을 개발할 때 고려사항 등을 구체적으로 다뤘다.

◆2년 전 초안보다 '단순명료화'..."제약업계 피드백 적극 수용"

업계는 가이드라인 최종본이 2년 전에 발표된 초안보다 "친절해졌다"고 평가한다. 초안 발표 이후 바이오시밀러 개발업체들이 제기한 문제점들을 받아들이면서 바이오시밀러 개발과정의 효율성을 극대화 했다는 분석이다.

가장 큰 변화는 "미국 이외 지역에서 허가된 제품을 상대로 스위칭(switching) 임상을 시행해도 된다"고 인정한 점이다. 초안 당시 "반드시 미국에서 허가된 제품과 스위칭 임상을 시행해야 한다"는 강경한 입장이었지만, 몇몇 회사가 문제를 제기하면서 스위칭 임상 조건을 완화하고 관련 섹션명을 변경했다.

가이드라인은 "미국공중보건법(PHS Act 351)에 명시된 기준을 충족할 경우 스위칭 임상에서 파생된 데이터를 사용하거나 미국 이외 지역에서 허가받은 제품을 참조제품(reference product)으로 설정한 데이터를 제출해도 된다"고 명시한다. 미국에서 허가된 제품과 스위칭 임상을 다시 시행하지 않고, 가교 데이터를 제출하는 방식으로 대체할 수 있다는 입장이다. 애브비 등 오리지널의약품 개발사들이 각각의 적응증에 대해 스위칭 데이터가 필요하다고 주장해 온 것과 달리, 한가지 적응증에 대한 임상연구만 시행하면 외삽(extrapolation)을 인정한다는 기조를 유지했다.

스위칭임상 요건도 비교적 단순해졌다. 오리지널 의약품으로 시작해 바이오시밀러로 끝나는 스위칭 과정을 2차례 거치면 되는데, 유효성 마커가 아닌 PK/PD 지표로 평가대상이 바뀌었다. 개발업체 입장에선 임상 비용부담이 대폭 감소된 셈이다.

그 외 인적요인 연구 등에 관한 부록이 빠지면서 초안보다 분량이 7페이지가량 줄었다. 참조제품과 상호교환 가능 제품의 유사성을 기술한 용어 중 모호하다는 지적을 받았던 표현도 최소화했다. 가령 초안에 등장한 표현 중 'fingerprint-like'란 용어는 최종안에서 삭제됐고, 20여 차례나 반복됐던 'residual uncertainty'는 단 한차례만 등장하는 식이다.

네드 샤플리스(Ned Sharpless) FDA 국장은 "가이드라인 초안에 대한 수많은 지적사항들을 고려해 최종본을 완성했다. 바이오시밀러 개발업체들의 불확실성을 최소화 하고 명확한 메시지를 전달하기 위해 변화를 기했다"고 설명했다.

◆업계 "바이오시밀러 개발사 수혜" 전망...경쟁심화 우려도

업계는 FDA의 이번 가이드라인이 미국 내 바이오시밀러 시장침투율을 높이는 신호탄으로 작용하리란 전망을 내놓는다. 미국은 유럽보다 바이오시밀러 진입 장벽이 높은 시장으로 분류돼왔다. 시장규모는 크지만 의약품 유통구조가 복잡하고 리베이트, 특허분쟁 등으로 바이오시밀러 침투 자체가 쉽지 않다는 관측이 지배적이었다.

자가면역질환 치료제 '레미케이드(인플릭시맙)' 시장은 미국 내 바이오시밀러 진입의 어려움을 대변하는 대표 사례다. 2016년 12월 셀트리온·화이자의 '인플렉트라', 2017년 7월 삼성바이오에피스·MSD의 '렌플렉시스'가 출시됐지만, 여전히 오리지널 품목 점유율이 90%가 넘는다. 존슨앤드존슨(J&J)이 손해를 무릅쓰고 보험사와 레미케이드 독점공급을 맺거나 리베이트 제공을 늘리는 방해전술을 펼친 결과다.

이에 셀트리온의 미국 파트너사인 화이자는 지난해 오리지널 바이오의약품 업체들에 강력한 제재를 요청하는 청원서를 FDA에 제출하기도 했다. 인플렉트라가 레미케이드 교차처방 자격을 획득할 경우 매출 정체기에서 벗어날 수 있다는 기대감이 제기된다.


수혜가 예상되는 시장은 비단 인플랙시맙 성분 뿐만은 아니다.

번스타인의 론니 갤(Ronny Gal) 애널리스트는 최근 보고서에서 '인슐린', '아일리아' 등을 바이오시밀러 교차처방 가이드라인의 수혜가 예상되는 시장으로 꼽았다. 스콧 고틀립(Scott Gottlieb) FDA 전 국장 재임 당시 인슐린을 바이오의약품으로 재분류하면서 "상호교환 가능한 인슐린 제품이 2년 이내 미국에 출시될 가능성이 있다"고 언급했다는 점에서다. 황반변성 치료제 아일리아(애플리버셉터)에 대해서는 "쉽게 복제할 수 있는 대표적인 항체의약품"이라고 언급했다.

다만 경쟁심화로 인해 가격하락이 불가피하다는 예상이다. 갤 애널리스트는 "FDA 가이드라인에 비춰볼 때 분자량이 적고 단일 표적에 작용하며 PD 바이오마커가 명확하고 면역원성이 낮은 바이오시밀러가 교차처방 자격에 획득하기 유리하다고 판단된다. 대표적인 성분이 인슐린이다"라며 "시장침투가 증가하면서 가격이 하락할 수 있다"고 평가했다.

FDA 시판허가를 받은 바이오시밀러 19개 제품 중 아직까지 상호교환성 자격을 획득한 품목은 없다. 공식적으로 상호교환성 연구를 시작한 품목은 베링거인겔하임의 휴미라 바이오시밀러 '실테조'가 유일하다.